Дулаглутид (Dulaglutide)

Механизм действия

Дулаглутид является агонистом рецепторов ГПП-1 длительного действия. Молекула дулаглутида состоит из двух идентичных цепей, связанных дисульфидными связями, каждая из которых содержит аналог модифицированного человеческого ГПП-1, ковалентно связанный с фрагментом тяжёлой цепи (Fc) модифицированного человеческого иммуноглобулина G4 (IgG4) с помощью небольшой полипептидной цепи. Часть дулаглутида, которая является аналогом ГПП-1, приблизительно на 90% гомологична нативному человеческому ГПП-1. Период полувыведения нативного человеческого ГПП-1 вследствие расщепления ДПП-4 и почечного клиренса составляет 1,5–2 мин. В отличие от нативного ГПП-1, дулаглутид резистентен к расщеплению ДПП-4 и имеет большой размер, что замедляет абсорбцию и снижает почечный клиренс. Такие особенности строения обеспечивают растворимую форму и период полувыведения продолжительностью 4,7 дней, благодаря чему препарат подходит для подкожного введения 1 раз в неделю. Молекула дулаглутида также создана с целью предотвращения иммунного ответа, опосредованного Fcγ-рецептором, и снижения иммуногенного потенциала. Фармакодинамические эффекты Гипогликемический эффект дулаглутида обусловлен несколькими механизмами действия ГПП-1. При повышенной концентрации глюкозы дулаглутид увеличивает содержание внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в бета-клетках поджелудочной железы, что приводит к увеличению секреции инсулина (глюкозозависимый механизм). Дулаглутид подавляет избыточную секрецию глюкагона у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2), что приводит к снижению выброса глюкозы печенью. Кроме того, дулаглутид замедляет скорость опорожнения желудка. У пациентов с СД2, начиная уже с первого введения, дулаглутид улучшает контроль гликемии за счёт устойчивого снижения концентрации глюкозы крови натощак, перед едой и после приёма пищи, которое поддерживается в течение недели до введения следующей дозы. Фармакодинамическое исследование дулаглутида показало, что у пациентов с СД2 наблюдалось восстановление первой фазы секреции инсулина до значений, превышающих таковые у здоровых добровольцев, получавших плацебо, и улучшение второй фазы секреции инсулина в ответ на внутривенное болюсное введение раствора декстрозы (глюкозы). Масса тела При применении дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю отмечалось устойчивое снижение массы тела на протяжении исследований (изменение от исходного значения составляло от −0,35 кг до −2,90 кг). Снижение массы тела наблюдалось у пациентов, получавших дулаглутид, независимо от появления тошноты. Артериальное давление Терапия дулаглутидом сопровождалась снижением систолического АД (разница −2,8 мм рт.ст. по сравнению с плацебо) через 16 недель. Разницы в диастолическом АД не наблюдалось. Сердечно-сосудистые исходы В долгосрочном исследовании сердечно-сосудистых исходов препарат значительно снижал риск развития серьёзных сердечно-сосудистых осложнений (смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода) по сравнению с плацебо как у пациентов с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями, так и у пациентов с наличием факторов риска без диагностированного сердечно-сосудистого заболевания. Частота сердечных сокращений При применении дулаглутида в дозах 0,75 мг и 1,5 мг 1 раз в неделю наблюдалось небольшое среднее увеличение ЧСС на 2–4 удара в минуту (уд/мин); частота синусовой тахикардии с увеличением ЧСС на ≥15 уд/мин составила 1,3% и 1,4%, соответственно.

Всасывание. После подкожного введения пациентам с СД2 типа максимальная концентрация (Cmax) дулаглутида в плазме наблюдается через 48 ч. После многократного подкожного введения дулаглутида в дозе 1,5 мг пациентам с СД2 средняя Cmax и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) составляли приблизительно 114 нг/мл и 14 000 нг·ч/мл, соответственно. Равновесная концентрация в плазме наблюдалась после 2–4 недель введения дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю. Концентрации после подкожного введения однократной дозы дулаглутида (1,5 мг) в область живота, бедра или плеча были сопоставимы. Средняя абсолютная биодоступность дулаглутида после однократного подкожного введения в дозе 1,5 мг или 0,75 мг составляла 47% и 65%, соответственно.

Распределение. После подкожного введения дулаглутида в дозах 0,75 мг или 1,5 мг пациентам с СД2 в равновесном состоянии средний объём распределения составлял приблизительно 19,2 л и 17,4 л, соответственно.

Биотрансформация. Считается, что дулаглутид расщепляется на составляющие аминокислоты через основные пути катаболизма белков. Взаимодействие с изоферментами цитохрома P450 не установлено.

Элиминация. Средний клиренс дулаглутида у человека в равновесном состоянии после введения в дозах 0,75 мг или 1,5 мг составлял 0,111 л/ч и 0,107 л/ч, соответственно, с периодом полувыведения 4,5 и 4,7 дней, соответственно.

Особые группы пациентов. Возраст, пол, расовая принадлежность не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетические и фармакодинамические свойства дулаглутида. Фармакокинетический анализ показал статистически значимую обратную связь между массой тела или ИМТ и экспозицией дулаглутида; однако клинически значимого влияния на контроль гликемии не отмечено. Фармакокинетика дулаглутида была в целом сходной у здоровых участников и у пациентов с почечной недостаточностью от лёгкой до тяжёлой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин), включая терминальную стадию почечной недостаточности (при проведении гемодиализа). У пациентов с печёночной недостаточностью наблюдалось статистически значимое снижение средних значений Cmax и AUC на 30% и 33%, соответственно; экспозиция не зависела от степени печёночной недостаточности. Данные изменения не считались клинически значимыми. Исследования фармакокинетики у детей и подростков до 18 лет не проводились.

• Сахарный диабет 2 типа с недостаточным гликемическим контролем на фоне диеты и физических упражнений — монотерапия у пациентов, которым не показано применение метформина по причине непереносимости или наличия противопоказаний (E11.9) (Раствор для подкожного введения 0,75 мг/0,5 мл [1])
• Сахарный диабет 2 типа с недостаточным гликемическим контролем на фоне диеты и физических упражнений — комбинированная терапия в сочетании с другими лекарственными препаратами для терапии сахарного диабета (E11.9) (Раствор для подкожного введения 0,75 мг/0,5 мл [1]; раствор для подкожного введения 1,5 мг/0,5 мл [1])
• Снижение риска развития серьёзных сердечно-сосудистых осложнений (смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода) у взрослых пациентов с СД2 и множественными факторами риска ССЗ без диагностированного сердечно-сосудистого заболевания (E11.7, I25) (Раствор для подкожного введения 1,5 мг/0,5 мл [1])
• Снижение риска развития серьёзных сердечно-сосудистых осложнений у взрослых пациентов с СД2 и диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием в качестве дополнения к стандартной терапии ССЗ (E11.7, I25) (Раствор для подкожного введения 1,5 мг/0,5 мл [1])

• Гиперчувствительность к дулаглутиду или любому из вспомогательных веществ.
• Сахарный диабет 1 типа.
• Диабетический кетоацидоз.
• Терминальная стадия почечной недостаточности (СКФ < 15 мл/мин/1,73 м²).
• Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) III или IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA).
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Тяжёлые заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в т.ч. тяжёлый парез желудка.
• Острый панкреатит.
• Личный или семейный анамнез медуллярного рака щитовидной железы.
• Синдром множественной эндокринной неоплазии типа 2 (МЭН 2).
• Возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

• У пациентов, принимающих пероральные препараты, которые требуют быстрого всасывания в ЖКТ.
• У пациентов с ХСН I и II функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA).
• У пациентов с почечной недостаточностью, особенно при развитии тяжёлых нежелательных реакций со стороны ЖКТ.
• У пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Беременность. Данные о применении дулаглутида у беременных женщин отсутствуют или их объём ограничен. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности: в ходе исследований репродуктивной токсичности у крыс и кроликов наблюдалось влияние на формирование скелета и снижение роста плода при экспозиции дулаглутида, которая в 11–44 раза превышала предлагаемую клиническую; врождённых пороков не наблюдалось. Введение дулаглутида крысам в течение периода беременности и лактации вызывало дефицит памяти у детёнышей самок крыс при экспозиции, которая в 16 раз превышала предлагаемую клиническую. Применение дулаглутида во время беременности противопоказано.

Лактация. Сведения о проникновении дулаглутида в грудное молоко отсутствуют. Нельзя исключить риск для новорождённых/грудных детей. Применение дулаглутида в период грудного вскармливания противопоказано.

Данные о влиянии дулаглутида на фертильность у человека отсутствуют. В исследованиях фертильности на крысах при дозах, сопровождавшихся снижением потребления пищи и набором массы тела у беременной самки, наблюдалось снижение числа жёлтых тел и увеличение продолжительности эстрального цикла; однако влияния на показатели фертильности и зачатия или на эмбриональное развитие не наблюдалось.

Монотерапия (раствор для подкожного введения 0,75 мг/0,5 мл): Рекомендуемая доза составляет 0,75 мг 1 раз в неделю.

Комбинированная терапия (раствор для подкожного введения 0,75 мг/0,5 мл и 1,5 мг/0,5 мл): Рекомендуемая доза составляет 1,5 мг 1 раз в неделю.

При добавлении дулаглутида к текущей терапии метформином и/или пиоглитазоном приём метформина и/или пиоглитазона можно продолжать в той же дозе. При добавлении дулаглутида к текущей терапии метформином и/или ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2) приём метформина и ингибитора SGLT2 можно продолжать в той же дозе. При добавлении дулаглутида к текущей терапии производным сульфонилмочевины или инсулином может потребоваться снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина для уменьшения риска развития гипогликемии.

Дополнительного самоконтроля гликемии при монотерапии дулаглутидом не требуется. В случае комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином, особенно в начале терапии, требуется проведение самоконтроля; рекомендуется пошаговое снижение дозы инсулина.

Пропуск дозы. Если доза была пропущена, её следует ввести как можно скорее, если до введения следующей запланированной дозы осталось не менее 3 суток (72 ч). Если до следующей дозы остаётся менее 3 суток, необходимо пропустить введение и ввести следующую дозу в соответствии с графиком. В каждом случае пациенты могут возобновить обычный режим введения 1 раз в неделю. День введения препарата при необходимости можно изменить при условии, что последняя доза была введена не менее 3 суток назад.

Способ введения. Препарат вводится подкожно в область живота, бедра или плеча. Нельзя вводить внутривенно или внутримышечно. Препарат можно вводить в любое время суток вне зависимости от времени приёма пищи.

Особые группы пациентов. Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью лёгкой, средней или тяжёлой степени (15 мл/мин/1,73 м² ≤ СКФ < 90 мл/мин/1,73 м²) коррекции дозы не требуется. Применение дулаглутида при терминальной стадии почечной недостаточности (< 15 мл/мин/1,73 м²) противопоказано. У пациентов с печёночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Безопасность и эффективность применения у детей и подростков до 18 лет не установлена.

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Часто

Анафилактическая реакция — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Гипогликемия (при применении в сочетании с инсулином, глимепиридом, метформином† или метформином и глимепиридом) — Очень часто

Гипогликемия (при применении в качестве монотерапии или в сочетании с метформином и пиоглитазоном) — Часто

Обезвоживание — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Очень часто

Диарея — Очень часто

Рвота† — Очень часто

Боль в животе† — Очень часто

Снижение аппетита — Часто

Диспепсия — Часто

Запор — Часто

Метеоризм — Часто

Вздутие живота — Часто

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — Часто

Отрыжка — Часто

Острый панкреатит — Нечасто

Задержка опорожнения желудка — Нечасто

Немеханическая кишечная непроходимость — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Холелитиаз — Часто

Холецистит — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Ангионевротический отёк — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Синусовая тахикардия — Нечасто

Атриовентрикулярная блокада первой степени — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Слабость — Часто

Реакции в месте введения — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Симптомы передозировки дулаглутида в клинических исследованиях включали нарушения со стороны ЖКТ и гипогликемию.

Лечение. В случае передозировки дулаглутида следует проводить симптоматическую терапию в соответствии с клиническими признаками и симптомами.

Парацетамол

После первого введения дулаглутида в дозах 1 и 3 мг Cmax парацетамола снижалась на 36% и 50%, соответственно, а медиана tmax достигалась позднее (через 3 и 4 ч, соответственно). После одновременного применения с дулаглутидом в дозе до 3 мг в равновесном состоянии не наблюдалось статистически значимой разницы значений AUC(0-12), Cmax или tmax парацетамола. При применении с дулаглутидом коррекции дозы парацетамола не требуется.

Аторвастатин

Одновременное применение дулаглутида с аторвастатином вызывало снижение Cmax и AUC(0-∞) аторвастатина и его основного метаболита о-гидроксиаторвастатина до 70% и 21%, соответственно. Средний t1/2 аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина после введения дулаглутида увеличивался на 17% и 41%, соответственно. Такие изменения не считаются клинически значимыми. Коррекции дозы аторвастатина не требуется.

Дигоксин

После одновременного применения дигоксина в равновесном состоянии с двумя последовательными дозами дулаглутида общая экспозиция (AUCτ) и tmax дигоксина не изменялись; Cmax снижалась максимум на 22%. Считается, что такое изменение не имеет клинических последствий. Коррекции дозы дигоксина не требуется.

Гипотензивные препараты

Одновременное применение многократных доз дулаглутида с лизиноприлом в равновесном состоянии не вызывало клинически значимых изменений AUC или Cmax лизиноприла. Статистически значимая задержка tmax лизиноприла приблизительно на 1 ч наблюдалась на 3-й и 24-й дни исследования. При одновременном применении однократной дозы дулаглутида с метопрололом AUC или Cmax метопролола увеличивались на 19% и 32%, соответственно; tmax метопролола достигалось на 1 ч позже, однако данное изменение не было статистически значимым. Данные изменения не считались клинически значимыми; коррекции дозы лизиноприла или метопролола при применении с дулаглутидом не требуется.

Варфарин

После одновременного применения с дулаглутидом концентрация S- и R-варфарина, а также Cmax R-варфарина не изменялись; Cmax S-варфарина снижалась на 22%. Площадь под кривой «концентрация-время» для МНО (AUCМНО) увеличивалась на 2%, что не имеет клинического значения; влияния на максимальное значение МНО (МНОmax) не наблюдалось. Время ответа по МНО (tМНОmax) удлинялось на 6 ч, что согласуется с задержкой tmax приблизительно на 4 и 6 ч для S- и R-варфарина, соответственно. Такие изменения не считаются клинически значимыми. Коррекции дозы варфарина не требуется.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение дулаглутида с пероральными контрацептивами (норгестимат 0,18 мг/этинилэстрадиол 0,025 мг) не оказывало влияния на общую экспозицию норэлгестромина и этинилэстрадиола. Для норэлгестромина и этинилэстрадиола наблюдалось статистически значимое снижение Cmax на 26% и 13% и задержка tmax на 2 и 0,30 ч, соответственно. Такие наблюдения не считаются клинически значимыми. Коррекции дозы пероральных контрацептивов не требуется.

Метформин

После одновременного применения многократных доз дулаглутида и метформина с обычным высвобождением в равновесном состоянии AUCτ увеличивалась до 15%, а Cmax снижалась до 12%, tmax не изменялось. Такие изменения соответствуют задержке опорожнения желудка, которую вызывает дулаглутид, и находятся в пределах вариабельности фармакокинетики метформина; не считаются клинически значимыми. Коррекции дозы метформина обычного высвобождения не требуется.

Ситаглиптин

При одновременном применении с однократной дозой дулаглутида концентрация ситаглиптина не изменялась. После одновременного применения с двумя последовательными дозами дулаглутида AUC(0-τ) и Cmax ситаглиптина снижались приблизительно на 7,4% и 23,1%, соответственно; tmax ситаглиптина увеличивалось приблизительно на 0,5 ч. Ситаглиптин может вызывать ингибирование активности дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) до 80% в течение 24 ч. При одновременном применении дулаглутида и ситаглиптина экспозиция и Cmax дулаглутида увеличивались приблизительно на 38% и 27%, соответственно, а медианное tmax увеличивалось примерно до 24 ч. Дулаглутид обладает высокой степенью защиты от инактивации ДПП-4. Увеличенная экспозиция может усиливать действие дулаглутида на концентрацию глюкозы в крови.

Производные сульфонилмочевины

У пациентов, получающих дулаглутид одновременно с производным сульфонилмочевины, может быть повышен риск гипогликемии. Риск гипогликемии можно снизить за счёт уменьшения дозы производного сульфонилмочевины.

Инсулин

У пациентов, получающих дулаглутид одновременно с инсулином, может быть повышен риск гипогликемии. Риск гипогликемии можно снизить за счёт уменьшения дозы инсулина (рекомендуется пошаговое снижение дозы инсулина).

Пероральные лекарственные препараты, требующие быстрого всасывания

Дулаглутид вызывает задержку опорожнения желудка, что обладает способностью воздействовать на всасывание пероральных препаратов. Дулаглутид следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих пероральные препараты, которые требуют быстрого всасывания в ЖКТ. Задержка опорожнения желудка может незначительно увеличить экспозицию препаратов с замедлённым высвобождением.

Сахарный диабет 1 типа и диабетический кетоацидоз. Дулаглутид противопоказан к применению у пациентов с сахарным диабетом 1 типа и для лечения диабетического кетоацидоза. Дулаглутид не является заменой инсулина. Сообщалось о случаях развития диабетического кетоацидоза у инсулинозависимых пациентов после быстрой отмены или снижения дозы инсулина.

Тяжёлые заболевания желудочно-кишечного тракта. Применение дулаглутида у пациентов с тяжёлыми заболеваниями ЖКТ, включая тяжёлый парез желудка, не изучалось, поэтому препарат противопоказан у данной когорты пациентов. Сообщалось о случаях, связанных с нарушением опорожнения желудка, включая тяжёлый гастропарез. Необходимо контролировать и рассматривать возможность изменения дозы или прерывания лечения у пациентов, у которых развивались серьёзные желудочно-кишечные симптомы во время лечения.

Аспирация в сочетании с общей анестезией или глубокой седацией. Сообщалось о случаях лёгочной аспирации у пациентов, получающих препараты агонисты рецепторов ГПП-1 во время общей анестезии или глубокой седации. Перед проведением процедур под общим наркозом или глубокой седацией следует учитывать повышенный риск образования остаточного желудочного содержимого из-за задержки опорожнения желудка.

Обезвоживание. У пациентов, получавших терапию дулаглутидом, особенно в её начале, сообщалось о случаях обезвоживания, иногда приводящего к острой почечной недостаточности или ухудшению функции почек. Множество нежелательных явлений со стороны почек наблюдалось у пациентов, у которых ранее отмечались тошнота, рвота, диарея или обезвоживание. Следует информировать пациентов о возможном риске обезвоживания, особенно в связи с нежелательными реакциями со стороны ЖКТ, и принять меры предосторожности во избежание гиповолемии.

Острый панкреатит. Применение агонистов рецепторов ГПП-1 связано с риском развития острого панкреатита. В клинических исследованиях отмечались случаи острого панкреатита, связанные с терапией дулаглутидом. Пациентов следует информировать о характерных симптомах острого панкреатита, включая постоянные сильные боли в области живота. При подозрении на панкреатит терапию дулаглутидом следует прекратить; при подтверждении диагноза — отменить без возобновления. Повышение активности ферментов поджелудочной железы само по себе не является прогностическим фактором для острого панкреатита в отсутствие других признаков и симптомов. При наличии панкреатита в анамнезе пациента следует рассмотреть терапию другими гипогликемическими препаратами.

Гипогликемия. У пациентов, получающих дулаглутид одновременно с производным сульфонилмочевины или инсулином, может быть повышен риск гипогликемии.

Хроническая сердечная недостаточность. Опыт применения дулаглутида у пациентов с ХСН ограничен. Дулаглутид у пациентов с ХСН I или II функционального класса (NYHA) следует применять с осторожностью.

Острая почечная недостаточность. В ходе пострегистрационного опыта применения агонистов рецепторов ГПП-1, включая дулаглутид, сообщалось о случаях развития острой почечной недостаточности и усугубления хронической почечной недостаточности, некоторые из которых требовали проведения гемодиализа. Следует с осторожностью назначать терапию и повышать дозу препарата у пациентов с почечной недостаточностью. Необходимо контролировать функцию почек у пациентов с почечной недостаточностью, сообщающих о тяжёлых нежелательных реакциях со стороны ЖКТ.

Риск медуллярного рака щитовидной железы. Пациенты должны быть проинформированы в отношении потенциального риска медуллярного рака щитовидной железы при применении дулаглутида и клинических симптомов опухоли щитовидной железы (увеличение объёма тканей или появление узлов в области шеи, одышка, постоянная хрипота). В ходе 2-летнего исследования канцерогенности на крысах дулаглутид вызывал статистически значимое дозозависимое увеличение частоты С-клеточных опухолей щитовидной железы; значимость таких результатов для человека на данный момент неизвестна.

Иммуногенность. В ходе клинических исследований применение дулаглутида сопровождалось выявлением антител к дулаглутиду с частотой 1,6%. Пациенты, у которых вырабатывались антитела к дулаглутиду, обычно имели низкий титр антител. Ни у одного пациента с системной гиперчувствительностью не вырабатывались антитела к дулаглутиду.

Дулаглутид оказывает минимальное влияние или не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами. При применении дулаглутида в сочетании с производным сульфонилмочевины или инсулином рекомендуется соблюдать осторожность во избежание развития гипогликемии при управлении транспортными средствами и механизмами.