Дулаглутид (Dulaglutide)

Механизм действия

Дулаглутид является агонистом рецепторов ГПП-1 длительного действия. Молекула дулаглутида состоит из двух идентичных цепей, связанных дисульфидными связями, каждая из которых содержит аналог модифицированного человеческого ГПП-1, ковалентно связанный с фрагментом тяжёлой цепи (Fc) модифицированного человеческого иммуноглобулина G4 (IgG4) с помощью небольшой полипептидной цепи. Часть дулаглутида, которая является аналогом ГПП-1, приблизительно на 90% гомологична нативному человеческому ГПП-1. Период полувыведения нативного человеческого ГПП-1 вследствие расщепления ДПП-4 и почечного клиренса составляет 1,5–2 мин. В отличие от нативного ГПП-1, дулаглутид резистентен к расщеплению ДПП-4 и имеет большой размер, что замедляет абсорбцию и снижает почечный клиренс. Такие особенности строения обеспечивают растворимую форму и период полувыведения продолжительностью 4,7 дней, благодаря чему препарат подходит для подкожного введения 1 раз в неделю. Молекула дулаглутида также создана с целью предотвращения иммунного ответа, опосредованного Fcγ-рецептором, и снижения иммуногенного потенциала.

Фармакодинамические эффекты

Гипогликемический эффект дулаглутида обусловлен несколькими механизмами действия ГПП-1. При повышенной концентрации глюкозы дулаглутид увеличивает содержание внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в бета-клетках поджелудочной железы, что приводит к увеличению секреции инсулина (глюкозозависимый механизм). Дулаглутид подавляет избыточную секрецию глюкагона у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2), что приводит к снижению выброса глюкозы печенью. Кроме того, дулаглутид замедляет скорость опорожнения желудка. У пациентов с СД2, начиная уже с первого введения, дулаглутид улучшает контроль гликемии за счёт устойчивого снижения концентрации глюкозы крови натощак, перед едой и после приёма пищи, которое поддерживается в течение недели до введения следующей дозы. Фармакодинамическое исследование дулаглутида показало, что у пациентов с СД2 наблюдалось восстановление первой фазы секреции инсулина до значений, превышающих таковые у здоровых добровольцев, получавших плацебо, и улучшение второй фазы секреции инсулина в ответ на внутривенное болюсное введение раствора декстрозы (глюкозы).

Масса тела

При применении дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю отмечалось устойчивое снижение массы тела на протяжении исследований (изменение от исходного значения составляло от −0,35 кг до −2,90 кг). Снижение массы тела наблюдалось у пациентов, получавших дулаглутид, независимо от появления тошноты.

Артериальное давление

Терапия дулаглутидом сопровождалась снижением систолического АД (разница −2,8 мм рт.ст. по сравнению с плацебо) через 16 недель. Разницы в диастолическом АД не наблюдалось.

Сердечно-сосудистые исходы

В долгосрочном исследовании сердечно-сосудистых исходов препарат значительно снижал риск развития серьёзных сердечно-сосудистых осложнений (смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода) по сравнению с плацебо как у пациентов с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями, так и у пациентов с наличием факторов риска без диагностированного сердечно-сосудистого заболевания.

Частота сердечных сокращений

При применении дулаглутида в дозах 0,75 мг и 1,5 мг 1 раз в неделю наблюдалось небольшое среднее увеличение ЧСС на 2–4 удара в минуту (уд/мин); частота синусовой тахикардии с увеличением ЧСС на ≥15 уд/мин составила 1,3% и 1,4%, соответственно.

Всасывание. После подкожного введения пациентам с СД2 типа максимальная концентрация (Cmax) дулаглутида в плазме наблюдается через 48 ч. После многократного подкожного введения дулаглутида в дозе 1,5 мг пациентам с СД2 средняя Cmax и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) составляли приблизительно 114 нг/мл и 14 000 нг·ч/мл, соответственно. Равновесная концентрация в плазме наблюдалась после 2–4 недель введения дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю. Концентрации после подкожного введения однократной дозы дулаглутида (1,5 мг) в область живота, бедра или плеча были сопоставимы. Средняя абсолютная биодоступность дулаглутида после однократного подкожного введения в дозе 1,5 мг или 0,75 мг составляла 47% и 65%, соответственно.

Распределение. После подкожного введения дулаглутида в дозах 0,75 мг или 1,5 мг пациентам с СД2 в равновесном состоянии средний объём распределения составлял приблизительно 19,2 л и 17,4 л, соответственно.

Биотрансформация. Считается, что дулаглутид расщепляется на составляющие аминокислоты через основные пути катаболизма белков. Взаимодействие с изоферментами цитохрома P450 не установлено.

Элиминация. Средний клиренс дулаглутида у человека в равновесном состоянии после введения в дозах 0,75 мг или 1,5 мг составлял 0,111 л/ч и 0,107 л/ч, соответственно, с периодом полувыведения 4,5 и 4,7 дней, соответственно.

Особые группы пациентов. Возраст, пол, расовая принадлежность не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетические и фармакодинамические свойства дулаглутида. Фармакокинетический анализ показал статистически значимую обратную связь между массой тела или ИМТ и экспозицией дулаглутида; однако клинически значимого влияния на контроль гликемии не отмечено. Фармакокинетика дулаглутида была в целом сходной у здоровых участников и у пациентов с почечной недостаточностью от лёгкой до тяжёлой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин), включая терминальную стадию почечной недостаточности (при проведении гемодиализа). У пациентов с печёночной недостаточностью наблюдалось статистически значимое снижение средних значений Cmax и AUC на 30% и 33%, соответственно; экспозиция не зависела от степени печёночной недостаточности. Данные изменения не считались клинически значимыми. Исследования фармакокинетики у детей и подростков до 18 лет не проводились.

• Сахарный диабет 2 типа с недостаточным гликемическим контролем на фоне диеты и физических упражнений — монотерапия у пациентов, которым не показано применение метформина по причине непереносимости или наличия противопоказаний (Раствор для подкожного введения 0,75 мг/0,5 мл [1])
• Сахарный диабет 2 типа с недостаточным гликемическим контролем на фоне диеты и физических упражнений — комбинированная терапия в сочетании с другими лекарственными препаратами для терапии сахарного диабета (Раствор для подкожного введения 0,75 мг/0,5 мл [1]; раствор для подкожного введения 1,5 мг/0,5 мл [1])
• Снижение риска развития серьёзных сердечно-сосудистых осложнений (смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода) у взрослых пациентов с СД2 и множественными факторами риска ССЗ без диагностированного сердечно-сосудистого заболевания (Раствор для подкожного введения 1,5 мг/0,5 мл [1])
• Снижение риска развития серьёзных сердечно-сосудистых осложнений у взрослых пациентов с СД2 и диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием в качестве дополнения к стандартной терапии ССЗ (Раствор для подкожного введения 1,5 мг/0,5 мл [1])

• Гиперчувствительность к дулаглутиду или любому из вспомогательных веществ.
• Сахарный диабет 1 типа.
• Диабетический кетоацидоз.
• Терминальная стадия почечной недостаточности (СКФ < 15 мл/мин/1,73 м²).
• Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) III или IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA).
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Тяжёлые заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в т.ч. тяжёлый парез желудка.
• Острый панкреатит.
• Личный или семейный анамнез медуллярного рака щитовидной железы.
• Синдром множественной эндокринной неоплазии типа 2 (МЭН 2).
• Возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

• У пациентов, принимающих пероральные препараты, которые требуют быстрого всасывания в ЖКТ.
• У пациентов с ХСН I и II функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA).
• У пациентов с почечной недостаточностью, особенно при развитии тяжёлых нежелательных реакций со стороны ЖКТ.
• У пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Беременность. Данные о применении дулаглутида у беременных женщин отсутствуют или их объём ограничен. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности: в ходе исследований репродуктивной токсичности у крыс и кроликов наблюдалось влияние на формирование скелета и снижение роста плода при экспозиции дулаглутида, которая в 11–44 раза превышала предлагаемую клиническую; врождённых пороков не наблюдалось. Введение дулаглутида крысам в течение периода беременности и лактации вызывало дефицит памяти у детёнышей самок крыс при экспозиции, которая в 16 раз превышала предлагаемую клиническую. Применение дулаглутида во время беременности противопоказано.

Лактация. Сведения о проникновении дулаглутида в грудное молоко отсутствуют. Нельзя исключить риск для новорождённых/грудных детей. Применение дулаглутида в период грудного вскармливания противопоказано.

Данные о влиянии дулаглутида на фертильность у человека отсутствуют.

В исследованиях фертильности на крысах при дозах, сопровождавшихся снижением потребления пищи и набором массы тела у беременной самки, наблюдалось снижение числа жёлтых тел и увеличение продолжительности эстрального цикла; однако влияния на показатели фертильности и зачатия или на эмбриональное развитие не наблюдалось.

Монотерапия (раствор для подкожного введения 0,75 мг/0,5 мл): Рекомендуемая доза составляет 0,75 мг 1 раз в неделю.

Комбинированная терапия (раствор для подкожного введения 0,75 мг/0,5 мл и 1,5 мг/0,5 мл): Рекомендуемая доза составляет 1,5 мг 1 раз в неделю.

При добавлении дулаглутида к текущей терапии метформином и/или пиоглитазоном приём метформина и/или пиоглитазона можно продолжать в той же дозе. При добавлении дулаглутида к текущей терапии метформином и/или ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2) приём метформина и ингибитора SGLT2 можно продолжать в той же дозе. При добавлении дулаглутида к текущей терапии производным сульфонилмочевины или инсулином может потребоваться снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина для уменьшения риска развития гипогликемии.

Дополнительного самоконтроля гликемии при монотерапии дулаглутидом не требуется. В случае комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином, особенно в начале терапии, требуется проведение самоконтроля; рекомендуется пошаговое снижение дозы инсулина.

Пропуск дозы. Если доза была пропущена, её следует ввести как можно скорее, если до введения следующей запланированной дозы осталось не менее 3 суток (72 ч). Если до следующей дозы остаётся менее 3 суток, необходимо пропустить введение и ввести следующую дозу в соответствии с графиком. В каждом случае пациенты могут возобновить обычный режим введения 1 раз в неделю. День введения препарата при необходимости можно изменить при условии, что последняя доза была введена не менее 3 суток назад.

Способ введения. Препарат вводится подкожно в область живота, бедра или плеча. Нельзя вводить внутривенно или внутримышечно. Препарат можно вводить в любое время суток вне зависимости от времени приёма пищи.

Особые группы пациентов. Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью лёгкой, средней или тяжёлой степени (15 мл/мин/1,73 м² ≤ СКФ < 90 мл/мин/1,73 м²) коррекции дозы не требуется. Применение дулаглутида при терминальной стадии почечной недостаточности (< 15 мл/мин/1,73 м²) противопоказано. У пациентов с печёночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Безопасность и эффективность применения у детей и подростков до 18 лет не установлена.

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Часто

Анафилактическая реакция — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Гипогликемия (при применении в сочетании с инсулином, глимепиридом, метформином† или метформином и глимепиридом) — Очень часто

Гипогликемия (при применении в качестве монотерапии или в сочетании с метформином и пиоглитазоном) — Часто

Обезвоживание — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Очень часто

Диарея — Очень часто

Рвота† — Очень часто

Боль в животе† — Очень часто

Снижение аппетита — Часто

Диспепсия — Часто

Запор — Часто

Метеоризм — Часто

Вздутие живота — Часто

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — Часто

Отрыжка — Часто

Острый панкреатит — Нечасто

Задержка опорожнения желудка — Нечасто

Немеханическая кишечная непроходимость — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Холелитиаз — Часто

Холецистит — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Ангионевротический отёк — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Синусовая тахикардия — Нечасто

Атриовентрикулярная блокада первой степени — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Слабость — Часто

Реакции в месте введения — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Симптомы передозировки дулаглутида в клинических исследованиях включали нарушения со стороны ЖКТ и гипогликемию.

Лечение. В случае передозировки дулаглутида следует проводить симптоматическую терапию в соответствии с клиническими признаками и симптомами.

Парацетамол

После первого введения дулаглутида в дозах 1 и 3 мг Cmax парацетамола снижалась на 36% и 50%, соответственно, а медиана tmax достигалась позднее (через 3 и 4 ч, соответственно). После одновременного применения с дулаглутидом в дозе до 3 мг в равновесном состоянии не наблюдалось статистически значимой разницы значений AUC(0-12), Cmax или tmax парацетамола. При применении с дулаглутидом коррекции дозы парацетамола не требуется.

Аторвастатин

Одновременное применение дулаглутида с аторвастатином вызывало снижение Cmax и AUC(0-∞) аторвастатина и его основного метаболита о-гидроксиаторвастатина до 70% и 21%, соответственно. Средний t1/2 аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина после введения дулаглутида увеличивался на 17% и 41%, соответственно. Такие изменения не считаются клинически значимыми. Коррекции дозы аторвастатина не требуется.

Дигоксин

После одновременного применения дигоксина в равновесном состоянии с двумя последовательными дозами дулаглутида общая экспозиция (AUCτ) и tmax дигоксина не изменялись; Cmax снижалась максимум на 22%. Считается, что такое изменение не имеет клинических последствий. Коррекции дозы дигоксина не требуется.

Гипотензивные препараты

Одновременное применение многократных доз дулаглутида с лизиноприлом в равновесном состоянии не вызывало клинически значимых изменений AUC или Cmax лизиноприла. Статистически значимая задержка tmax лизиноприла приблизительно на 1 ч наблюдалась на 3-й и 24-й дни исследования. При одновременном применении однократной дозы дулаглутида с метопрололом AUC или Cmax метопролола увеличивались на 19% и 32%, соответственно; tmax метопролола достигалось на 1 ч позже, однако данное изменение не было статистически значимым. Данные изменения не считались клинически значимыми; коррекции дозы лизиноприла или метопролола при применении с дулаглутидом не требуется.

Варфарин

После одновременного применения с дулаглутидом концентрация S- и R-варфарина, а также Cmax R-варфарина не изменялись; Cmax S-варфарина снижалась на 22%. Площадь под кривой «концентрация-время» для МНО (AUCМНО) увеличивалась на 2%, что не имеет клинического значения; влияния на максимальное значение МНО (МНОmax) не наблюдалось. Время ответа по МНО (tМНОmax) удлинялось на 6 ч, что согласуется с задержкой tmax приблизительно на 4 и 6 ч для S- и R-варфарина, соответственно. Такие изменения не считаются клинически значимыми. Коррекции дозы варфарина не требуется.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение дулаглутида с пероральными контрацептивами (норгестимат 0,18 мг/этинилэстрадиол 0,025 мг) не оказывало влияния на общую экспозицию норэлгестромина и этинилэстрадиола. Для норэлгестромина и этинилэстрадиола наблюдалось статистически значимое снижение Cmax на 26% и 13% и задержка tmax на 2 и 0,30 ч, соответственно. Такие наблюдения не считаются клинически значимыми. Коррекции дозы пероральных контрацептивов не требуется.

Метформин

После одновременного применения многократных доз дулаглутида и метформина с обычным высвобождением в равновесном состоянии AUCτ увеличивалась до 15%, а Cmax снижалась до 12%, tmax не изменялось. Такие изменения соответствуют задержке опорожнения желудка, которую вызывает дулаглутид, и находятся в пределах вариабельности фармакокинетики метформина; не считаются клинически значимыми. Коррекции дозы метформина обычного высвобождения не требуется.

Ситаглиптин

При одновременном применении с однократной дозой дулаглутида концентрация ситаглиптина не изменялась. После одновременного применения с двумя последовательными дозами дулаглутида AUC(0-τ) и Cmax ситаглиптина снижались приблизительно на 7,4% и 23,1%, соответственно; tmax ситаглиптина увеличивалось приблизительно на 0,5 ч. Ситаглиптин может вызывать ингибирование активности дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) до 80% в течение 24 ч. При одновременном применении дулаглутида и ситаглиптина экспозиция и Cmax дулаглутида увеличивались приблизительно на 38% и 27%, соответственно, а медианное tmax увеличивалось примерно до 24 ч. Дулаглутид обладает высокой степенью защиты от инактивации ДПП-4. Увеличенная экспозиция может усиливать действие дулаглутида на концентрацию глюкозы в крови.

Рекомендация: Совместное применение допустимо; необходим мониторинг гликемии с возможной коррекцией дозы для снижения риска гипогликемии.

Производные сульфонилмочевины

У пациентов, получающих дулаглутид одновременно с производным сульфонилмочевины, может быть повышен риск гипогликемии.
Рекомендация: При добавлении дулаглутида к производному сульфонилмочевины может потребоваться снижение дозы последнего. В начале комбинированной терапии необходим самоконтроль гликемии.

Инсулин

У пациентов, получающих дулаглутид одновременно с инсулином, может быть повышен риск гипогликемии.
Рекомендация: При добавлении дулаглутида к инсулину рекомендуется пошаговое снижение дозы инсулина. В начале комбинированной терапии необходим тщательный самоконтроль гликемии.

Пероральные лекарственные препараты, требующие быстрого всасывания

Дулаглутид вызывает задержку опорожнения желудка, что обладает способностью воздействовать на всасывание пероральных препаратов. Дулаглутид следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих пероральные препараты, которые требуют быстрого всасывания в ЖКТ. Задержка опорожнения желудка может незначительно увеличить экспозицию препаратов с замедлённым высвобождением.

Сахарный диабет 1 типа и диабетический кетоацидоз. Дулаглутид противопоказан к применению у пациентов с сахарным диабетом 1 типа и для лечения диабетического кетоацидоза. Дулаглутид не является заменой инсулина. Сообщалось о случаях развития диабетического кетоацидоза у инсулинозависимых пациентов после быстрой отмены или снижения дозы инсулина.

Тяжёлые заболевания желудочно-кишечного тракта. Применение дулаглутида у пациентов с тяжёлыми заболеваниями ЖКТ, включая тяжёлый парез желудка, не изучалось, поэтому препарат противопоказан у данной когорты пациентов. Сообщалось о случаях, связанных с нарушением опорожнения желудка, включая тяжёлый гастропарез. Необходимо контролировать и рассматривать возможность изменения дозы или прерывания лечения у пациентов, у которых развивались серьёзные желудочно-кишечные симптомы во время лечения.

Аспирация в сочетании с общей анестезией или глубокой седацией. Сообщалось о случаях лёгочной аспирации у пациентов, получающих препараты агонисты рецепторов ГПП-1 во время общей анестезии или глубокой седации. Перед проведением процедур под общим наркозом или глубокой седацией следует учитывать повышенный риск образования остаточного желудочного содержимого из-за задержки опорожнения желудка.

Обезвоживание. У пациентов, получавших терапию дулаглутидом, особенно в её начале, сообщалось о случаях обезвоживания, иногда приводящего к острой почечной недостаточности или ухудшению функции почек. Множество нежелательных явлений со стороны почек наблюдалось у пациентов, у которых ранее отмечались тошнота, рвота, диарея или обезвоживание. Следует информировать пациентов о возможном риске обезвоживания, особенно в связи с нежелательными реакциями со стороны ЖКТ, и принять меры предосторожности во избежание гиповолемии.

Острый панкреатит. Применение агонистов рецепторов ГПП-1 связано с риском развития острого панкреатита. В клинических исследованиях отмечались случаи острого панкреатита, связанные с терапией дулаглутидом. Пациентов следует информировать о характерных симптомах острого панкреатита, включая постоянные сильные боли в области живота. При подозрении на панкреатит терапию дулаглутидом следует прекратить; при подтверждении диагноза — отменить без возобновления. Повышение активности ферментов поджелудочной железы само по себе не является прогностическим фактором для острого панкреатита в отсутствие других признаков и симптомов. При наличии панкреатита в анамнезе пациента следует рассмотреть терапию другими гипогликемическими препаратами.

Гипогликемия. У пациентов, получающих дулаглутид одновременно с производным сульфонилмочевины или инсулином, может быть повышен риск гипогликемии.

Хроническая сердечная недостаточность. Опыт применения дулаглутида у пациентов с ХСН ограничен. Дулаглутид у пациентов с ХСН I или II функционального класса (NYHA) следует применять с осторожностью.

Острая почечная недостаточность. В ходе пострегистрационного опыта применения агонистов рецепторов ГПП-1, включая дулаглутид, сообщалось о случаях развития острой почечной недостаточности и усугубления хронической почечной недостаточности, некоторые из которых требовали проведения гемодиализа. Следует с осторожностью назначать терапию и повышать дозу препарата у пациентов с почечной недостаточностью. Необходимо контролировать функцию почек у пациентов с почечной недостаточностью, сообщающих о тяжёлых нежелательных реакциях со стороны ЖКТ.

Риск медуллярного рака щитовидной железы. Пациенты должны быть проинформированы в отношении потенциального риска медуллярного рака щитовидной железы при применении дулаглутида и клинических симптомов опухоли щитовидной железы (увеличение объёма тканей или появление узлов в области шеи, одышка, постоянная хрипота). В ходе 2-летнего исследования канцерогенности на крысах дулаглутид вызывал статистически значимое дозозависимое увеличение частоты С-клеточных опухолей щитовидной железы; значимость таких результатов для человека на данный момент неизвестна.

Иммуногенность. В ходе клинических исследований применение дулаглутида сопровождалось выявлением антител к дулаглутиду с частотой 1,6%. Пациенты, у которых вырабатывались антитела к дулаглутиду, обычно имели низкий титр антител. Ни у одного пациента с системной гиперчувствительностью не вырабатывались антитела к дулаглутиду.

Дулаглутид оказывает минимальное влияние или не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами. При применении дулаглутида в сочетании с производным сульфонилмочевины или инсулином рекомендуется соблюдать осторожность во избежание развития гипогликемии при управлении транспортными средствами и механизмами.