Дроспиренон + Эстрадиол (Drospirenonum+ Oestradiolum)

Комбинированный препарат для непрерывной заместительной гормональной терапии, позволяющий избежать регулярных кровотечений отмены, которые наблюдаются при циклической или фазовой заместительной гормональной терапии.

Содержит 17β-эстрадиол, который по химической структуре и биологическим свойствам идентичен эндогенному эстрадиолу человека, и производное спиронолактона - дроспиренон, обладающий гестагенным, антигонадотропным и антиандрогенным, а также антиминералокортикоидным действием.

Эстрадиол восполняет дефицит эстрогенов в женском организме после наступления менопаузы и обеспечивает эффективное лечение психоэмоциональных и вегетативных климактерических симптомов ("приливы", повышенное потоотделение, нарушение сна, повышенная нервная возбудимость, раздражительность, сердцебиение, кардиалгия, головокружение, головная боль, снижение либидо, мышечные и суставные боли), инволюции кожи и слизистых оболочек, особенно слизистых мочеполовой системы (недержание мочи, сухость и раздражение слизистой влагалища, болезненность при половом сношении).

Эстрадиол предупреждает потерю костной массы, вызванную дефицитом эстрогенов. Главным образом это связано с подавлением функции остеокластов и сдвигом процесса костного ремоделирования в сторону образования кости. Было доказано, что длительное применение заместительной гормональной терапии позволяет снизить риск переломов периферических костей у женщин после наступления менопаузы. При отмене заместительной гормональной терапии темпы снижения костной массы сравнимы с показателями, характерными для периода непосредственно после менопаузы.

Заместительная гормональная терапия также оказывает благотворное действие на содержание коллагена в коже, равно как и на ее плотность, и также может замедлить процесс образования морщин.

Кроме того, благодаря антиандрогенным свойствам дроспиренона, оказывает терапевтическое воздействие на такие андрогензависимые заболевания, как акне, себорея, андрогенетическая алопеция.

Дроспиренон обладает антиминералокортикоидной активностью, увеличивает выведение натрия и воды, что может предупреждать повышение артериального давления, массы тела, отеки, болезненность молочных желез и другие симптомы, связанные с задержкой жидкости. После 12 недель применения препарата отмечается небольшое снижение артериального давления (систолического - в среднем на 2-4 мм рт. ст., диастолического - на 1-3 мм рт. ст.). Оказываемое влияние на артериальное давление более выражено у женщин с пограничной артериальной гипертензией. Через 12 месяцев применения препарата средний показатель массы тела остается неизменным или снижается на 1,1-1,2 кг.

Дроспиренон не обладает андрогенной, эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью, не влияет на толерантность к глюкозе и инсулинрезистентность. Это, в сочетании с антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием, обеспечивает дроспиренону биохимический и фармакологический профиль, сходный с естественным прогестероном.

Прием препарата ведет к снижению уровня общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности. Дроспиренон ослабляет рост концентрации триглицеридов, вызываемый эстрадиолом.

Добавление дроспиренона предупреждает развитие гиперплазии и рака эндометрия.

Наблюдательные исследования дают основания полагать, что среди женщин в постменопаузе при использовании заместительной гормональной терапии снижается показатель заболеваемости раком толстой кишки.

Эстрадиол

Всасывание. После приема препарата внутрь эстрадиол быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Подвергается эффекту "первого прохождения" с образованием эстрона, эстриола и эстрона сульфата. Биодоступность при приеме внутрь составляет около 5 % и не зависит от приема пищи. C_max эстрадиола в сыворотке составляет приблизительно 22 пг/мл и достигается через 6-8 ч. Прием пищи не влияет на биодоступность эстрадиола.

Распределение. Связывается с альбумином и глобулином, связывающим половые стероиды. Свободная фракция эстрадиола в сыворотке составляет примерно 1-12 %, а связанная с глобулином, связывающим половые стероиды - 40-45 %. Кажущийся V_d после однократного внутривенного введения составляет около 1 л/кг.

После многократного применения концентрация эстрадиола примерно в 2 раза выше, чем после однократного приема, при этом C_ss варьирует от 20 пг/мл до 43 пг/мл. После прекращения применения уровни эстрадиола и эстрона возвращаются к исходным значениям в течение приблизительно 5 суток.

Метаболизм. Эстрадиол метаболизируется преимущественно в печени, частично - в кишечнике, почках, скелетных мышцах и в органах-мишенях с образованием эстрона, эстриола, катехолэстрогенов, а также сульфатных и глюкуронидных конъюгатов этих соединений, которые обладают существенно меньшей эстрогенной активностью по сравнению с эстрадиолом или вообще неактивны.

Выведение. Клиренс эстрадиола из сыворотки - около 30 мл/мин/кг. Метаболиты эстрадиола выводятся с мочой и желчью. Период полувыведения составляет приблизительно 24 ч.

Дроспиренон

Всасывание. После приема внутрь дроспиренон быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность составляет 76-85 % и не зависит от приема пищи. Прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение. После однократного или многократного приема в дозе 2 мг С_max в сыворотке достигается через 1 ч и составляет около 22 нг/мл. После этого наблюдается двухфазное снижение концентрации дроспиренона в сыворотке с конечным периодом полувыведения около 35-39 ч. Дроспиренон связывается с альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые стероиды и кортикоид-связывающим глобулином; около 3-5 % - свободная фракция.

Вследствие длительного периода полувыведения C_ss достигается через 10 дней ежедневного приема препарата и превышает концентрацию после однократного приема в 2-3 раза.

Метаболизм. Основными метаболитами являются кислая форма дроспиренона и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, которые образуются без участия изоферментов системы цитохрома P450.

Выведение. Клиренс дроспиренона из сыворотки составляет 1,2-1,5 мл/мин/кг. Некоторая часть полученной дозы выводится в неизменном виде. Большая часть дозы выводится почками и через кишечник в виде метаболитов в соотношении 1,2:1,4; период полувыведения - около 40 ч.

Заместительная гормональная терапия при климактерических расстройствах в постменопаузе; профилактика постменопаузного остеопороза.

Гиперчувствительность, влагалищное кровотечение неясного генеза, установленный или предполагаемый рак молочной железы, установленные или предполагаемые гормонозависимые предраковые заболевания или гормонозависимые злокачественные опухоли, доброкачественные или злокачественные опухоли печени (в том числе в анамнезе), тяжелые заболевания печени, тяжелые заболевания почек, в том числе в анамнезе (до нормализации показателей почечной функции), острый артериальный тромбоз или тромбоэмболия (в том числе инфаркт миокарда, инсульт), тромбоз глубоких вен в стадии обострения, венозная тромбоэмболия (в том числе в анамнезе), выраженная гипертриглицеридемия, беременность, период лактации.

Артериальная гипертензия, врожденные гипербилирубинемии (синдром Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора), холестатическая желтуха или холестатический зуд во время беременности, эндометриоз, миома матки, сахарный диабет.

При назначении заместительной гормональной терапии женщинам, имеющим несколько факторов риска развития тромбоза или высокую степень выраженности одного из факторов риска, следует учитывать возможность взаимного усиления действия факторов риска и назначенного лечения на развитие тромбоза. В подобных случаях суммарное значение имеющихся факторов риска повышается. При наличии высокого риска препарат противопоказан.

Рекомендации FDA категории Х. Нарушения не зарегистрированы. При отсутствии двух следующих подряд циклов необходимо отменить прием и исключить беременность, при нарушении схемы приема - исключить беременность после первого отсутствующего цикла. С целью попытки забеременеть следует подождать 1-2 месяца после отмены препарата или дождаться регулярных менструаций.

Внутрь по 1 таблетке ежедневно; проглатывают целиком, запивая небольшим количеством жидкости. При отсутствии приема эстрогенов или переходе с другого комбинированного гормонального препарата для непрерывного приема лечение начинают в любое время. Пациентки, переходящие с комбинированного препарата для циклической гормонозаместительной терапии, должны начинать прием препарата после окончания кровотечения отмены.

После окончания приема 28 таблеток из текущей упаковки необходимо начать новую упаковку, принимая первую таблетку в тот же день недели, что и из предыдущей упаковки.

При пропуске нескольких таблеток возможно развитие вагинального кровотечения.

Наиболее часто при применении препарата наблюдались такие нежелательные лекарственные реакции, как болезненность молочных желез, кровотечения из половых путей, желудочно-кишечные боли и боли в животе. Нерегулярные кровотечения обычно исчезают при длительной терапии. Частота кровотечений снижается с увеличением длительности лечения.

Серьезные нежелательные реакции включают артериальные и венозные тромбоэмболические осложнения и рак молочной железы.

Психические расстройства: часто - эмоциональная лабильность.

Со стороны ЦНС: часто - мигрень.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - венозные и артериальные тромбоэмболические осложнения (окклюзия периферических глубоких вен, тромбоз и эмболия/окклюзия легочных сосудов, тромбоз, эмболия и инфаркт/инфаркт миокарда/инфаркт головного мозга и инсульт, за исключением геморрагического).

Со стороны пищеварительной системы: часто - желудочно-кишечные боли, боль в животе.

Со стороны половой системы: очень часто - боль в молочных железах (включая дискомфорт в молочных железах), кровотечение из половых путей; часто - полип шейки матки; нечасто - рак молочной железы.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут способствовать обострению симптомов.

Также отмечались реакции гиперчувствительности (включая такие симптомы, как сыпь и крапивница).

Исследования острой токсичности не выявили риска острых побочных эффектов при случайном приеме препарата в количестве, многократно превышающем суточную терапевтическую дозу. В клинических исследованиях применение дроспиренона до 100 мг или комбинированных эстроген/гестагенных препаратов с содержанием 4 мг эстрадиола хорошо переносилось.

Симптомы, которые могут отмечаться при передозировке: тошнота, рвота, кровотечение из влагалища.

Лечение: специфического антидота нет, при необходимости проводят симптоматическую терапию.

Антикоагулянты, производные кумарина и индандиона - возможно разнонаправленное изменение активности антикоагулянтов.

Аскорбиновая кислота, парацетамол - повышение концентрации эстрогенов, возможно, связанное с ингибированием конъюгации.

Аторвастатин - увеличение концентрации эстрогенов.

Бензодиазепины, кофеин - ингибирование их метаболизма.

Гепатотоксичные средства - усиление токсичности вследствие активации печеночного кровотока эстрогенами.

Глюкокортикоиды - снижение их метаболизма, усиление синтеза транскортина.

Клофибрат - снижение его эффективности.

Курение табака - возможное снижение концентрации эстрогенов вследствие индукции микросомальных ферментов печени, увеличение риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний.

Ритонавир - снижение концентрации эстрогенов.

Сахароснижающие средства, принимаемые внутрь, и инсулин - при совместном применении возможно снижение эффективности инсулина и сахароснижающих средств вследствие увеличения толерантности к глюкозе, особенно у лиц с сахарным диабетом.

Средства, индуцирующие микросомальные ферменты печени (особенно барбитураты, гризеофульвин, карбамазепин, примидон, рифабутин, рифампицин, фенитоин) - снижение активности оральных контрацептивов.

Тамоксифен - снижение его антиэстрогенной активности.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики - увеличение риска развития двигательных нарушений, повышения концентрации антидепрессантов, хорея.

Циклоспорин - увеличение его плазменной концентрации.

Не применяется с целью контрацепции. При необходимости контрацепции следует применять негормональные методы (за исключением календарного и температурного методов). При подозрении на беременность следует приостановить прием таблеток до тех пор, пока беременность не будет исключена.

При длительной монотерапии эстрогенами повышается риск развития гиперплазии или карциномы эндометрия. Исследования подтвердили, что добавление гестагенов снижает риск гиперплазии и рака эндометрия.

По данным клинических испытаний и результатам наблюдательных исследований, было обнаружено увеличение относительного риска развития рака молочной железы у женщин, использующих заместительную гормональную терапию в течение нескольких лет. Это может быть связано с более ранней диагностикой, ускорением роста уже имеющейся опухоли на фоне заместительной гормональной терапии или сочетанием обоих факторов.

Относительный риск возрастает с увеличением продолжительности терапии, но может отсутствовать или быть сниженным при лечении только эстрогенами. Это возрастание сопоставимо с увеличением риска возникновения рака молочных желез у женщин при более позднем наступлении естественной менопаузы, а также при ожирении и злоупотреблении алкоголем. Повышенный риск постепенно снижается до обычного уровня в течение нескольких (но большей части пяти) лет после прекращения заместительной гормональной терапии.

Предположения в отношении увеличения риска развития рака молочной железы сделаны на основании результатов более чем 50 эпидемиологических исследований (риск варьирует от 1 до 2).

Заместительная гормональная терапия увеличивает маммографическую плотность молочных желез, что в некоторых случаях может оказывать негативное влияние на рентгенологическое выявление рака молочной железы.

На фоне применения половых стероидов, к которым относятся и средства для заместительной гормональной терапии, в редких случаях наблюдались доброкачественные, и еще реже - злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к представляющему угрозу для жизни внутрибрюшному кровотечению. При болях в верхней части живота, увеличенной печени или признаках внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учесть вероятность наличия опухоли печени.

Известно, что эстрогены увеличивают литогенность желчи. Некоторые женщины предрасположены к развитию желчнокаменной болезни при лечении с использованием эстрогенов.

Имеются ограниченные данные клинических исследований о возможном повышении риска развития деменции у женщин, начинающих прием препаратов, содержащих конъюгированные лошадиные эстрогены, в возрасте 65 лет и старше. Как наблюдалось в исследованиях, риск может быть снижен, если прием препаратов для заместительной гормональной терапии, содержащих конъюгированные лошадиные эстрогены, начат в ранней менопаузе. Неизвестно, распространяется ли это на другие препараты для заместительной гормональной терапии.

Следует немедленно прекратить лечение при появлении впервые мигренеподобных или частых и необычайно сильных головных болей, а также при появлении других симптомов - возможных предвестников тромботического инсульта головного мозга.

Взаимосвязь между заместительной гормональной терапией и развитием клинически выраженной артериальной гипертензии не установлена. У женщин, принимающих заместительную гормональную терапию, описано небольшое повышение артериального давления, клинически значимое повышение отмечается редко. Однако в отдельных случаях, при развитии на фоне приема заместительной гормональной терапии стойкой клинически значимой артериальной гипертензии, может быть рассмотрена отмена заместительной гормональной терапии. У женщин с повышенным артериальным давлением возможно некоторое снижение артериального давления на фоне приема препарата. У женщин с нормальным артериальным давлением значимых изменений артериального давления не ожидается.

При почечной недостаточности может снижаться способность выведения калия. Прием дроспиренона не влияет на концентрацию калия в сыворотке у пациенток с легкой и умеренной формами почечной недостаточности. Риск развития гиперкалиемии теоретически нельзя исключить только в группе пациенток, у которых концентрация калия в сыворотке до лечения определялась на верхней границе нормы, и которые дополнительно принимают калийсберегающие препараты.

При нетяжелых нарушениях функции печени, в том числе различных формах гипербилирубинемии, таких как синдром Дубина-Джонсона или синдром Ротора, необходимы наблюдение врача, а также периодические исследования функции печени. При ухудшении показателей функции печени препарат следует отменить.

При рецидиве холестатической желтухи или холестатического зуда, наблюдавшихся в первый раз во время беременности или предшествующего лечения половыми стероидными гормонами, прием препарата необходимо немедленно прекратить.

Необходимо особое наблюдение за женщинами при повышении концентрации триглицеридов. В подобных случаях применение заместительной гормональной терапии может вызвать дальнейшее возрастание концентрации триглицеридов в крови, что повышает риск острого панкреатита.

Хотя заместительная гормональная терапия может влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, необходимости изменять схему лечения больных сахарным диабетом при проведении заместительной гормональной терапии, обычно не возникает. Тем не менее, женщины, страдающие сахарным диабетом, при проведении заместительной гормональной терапии должны находиться под наблюдением.

У некоторых пациенток под действием заместительной гормональной терапии могут развиться нежелательные проявления стимуляции эстрогенами, например, патологическое маточное кровотечение. Частые или персистирующие патологические маточные кровотечения на фоне лечения являются показанием для исследования эндометрия с целью исключения заболевания органического характера.

Под влиянием эстрогенов миомы матки могут увеличиться в размерах. В этом случае лечение должно быть прекращено.

Рекомендуется прекратить лечение при развитии рецидива эндометриоза на фоне заместительной гормональной терапии.

При подозрении на наличие пролактиномы перед началом лечения следует исключить это заболевание. В случае выявления пролактиномы, пациентка должна находиться под пристальным медицинским наблюдением (включая периодическую оценку концентрации препарата).

В некоторых случаях может наблюдаться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Во время терапии препаратом женщины со склонностью к возникновению хлоазмы должны избегать длительного пребывания на солнце или ультрафиолетового излучения.

Следующие состояния могут возникать или усугубляться на фоне заместительной гормональной терапии, и женщины с этими состояниями при проведении заместительной гормональной терапии должны находиться под наблюдением врача: эпилепсия, доброкачественная опухоль молочной железы, бронхиальная астма, мигрень, порфирия, отосклероз, системная красная волчанка, малая хорея.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

У женщин с легкой или умеренной печеночной недостаточностью дроспиренон переносится хорошо. У женщин с легкими и умеренными нарушениями функции почек наблюдалось незначительное замедление выведения дроспиренона, что не носило клинически значимого характера.