Доксиламин (Doxylamine)

Механизм действия. Доксиламин — блокатор H1-гистаминовых рецепторов из группы этаноламинов [1,2,3]. Оказывает снотворное, седативное, антигистаминное и м-холиноблокирующее действие [1]; для таблетированных лекарственных форм производитель указывает снотворное, седативное и м-холиноблокирующее действие [2,3].

Сокращает время засыпания, повышает длительность и качество сна, не изменяя фазы сна [1,2,3]. Действие начинается в течение 30 мин после приема доксиламина; продолжительность действия для капель для приема внутрь составляет 3–6 ч [1], для таблетированных лекарственных форм длительность действия указана как 6–8 ч [2,3]. Как антигистаминный препарат первого поколения, доксиламин, помимо м-холиноблокирующего эффекта, может оказывать анти-α-адренергическое и антисеротониновое действие, что клинически проявляется сухостью во рту, запором, задержкой мочи, нарушениями аккомодации и зрения [2,3].

Всасывание. Доксиламин быстро и практически полностью всасывается после перорального применения [1]; абсорбция высокая [2,3]. Максимальная концентрация в сыворотке крови для капель для приема внутрь (доза 25 мг) достигается через 2–2,4 ч и составляет 99 нг/мл [1]; для таблетированных форм (доза 15 мг) максимальная концентрация в плазме в среднем достигается через 2 ч после приема внутрь [2,3].

Распределение. Хорошо проникает через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический барьер [1,2,3].

Биотрансформация. Доксиламин метаболизируется преимущественно в печени [1,2,3]. Основными метаболитами являются N-десметилдоксиламин, N,N-дидесметилдоксиламин и их N-ацетилконъюгаты [1].

Элиминация. Период полувыведения (Т1/2) составляет 10,1–12 ч для капель для приема внутрь [1] и около 10 ч для таблетированных форм [2,3]. Основная часть дозы (около 60 %) выводится в неизменном виде с мочой, частично — через кишечник (желудочно-кишечный тракт) [1,2,3].

Особые группы. У пациентов старше 65 лет, а также при печеночной и почечной недостаточности период полувыведения может увеличиваться, концентрация в плазме повышаться, а плазменный клиренс — снижаться, что требует уменьшения дозы [1,2,3]. При повторных курсах лечения стабильная концентрация препарата и его метаболитов в плазме крови достигается позже и на более высоком уровне [2,3].

• Гиперчувствительность к доксиламину или другим антигистаминным лекарственным средствам [1,2,3].
• Возраст до 15 лет — для таблетированных лекарственных форм [2,3]; возраст до 18 лет — для капель для приема внутрь [1].
• Острый астматический приступ [1].
• Закрытоугольная глаукома [1,2,3], в том числе семейный анамнез закрытоугольной глаукомы [2,3].
• Врождённый синдром удлинённого интервала QT [1].
• Феохромоцитома [1].
• Заболевания уретры и предстательной железы, сопровождающиеся нарушением оттока мочи (гиперплазия предстательной железы) [1,2,3].
• Острые отравления алкоголем и снотворными препаратами, наркотическими анальгетиками, нейролептиками, транквилизаторами, антидепрессантами, препаратами лития [1].
• Эпилепсия [1].
• Одновременный прием ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) [1].
• Период грудного вскармливания [1].

• Беременность [1].
• Печеночная недостаточность [1,2,3].
• Почечная недостаточность [2,3].
• Алкоголизм [1].
• Сердечная недостаточность [1].
• Артериальная гипертензия [1].
• Бронхоспазм в анамнезе, хроническая одышка [1].
• Апноэ сна в анамнезе [2,3].
• Желудочно-пищеводный рефлюкс [1].
• Пилоростеноз, ахалазия кардии [1].
• Возраст старше 65 лет [1,2,3].
• Локальное повреждение коры головного мозга и судорожные припадки в анамнезе [1].

Беременность. Согласно источнику [1] (капли для приема внутрь), доксиламин может применяться во время беременности только когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода; при назначении на поздних сроках беременности следует принимать во внимание атропиноподобные и седативные свойства доксиламина при наблюдении за состоянием новорожденного. Согласно источникам [2,3] (таблетированные формы), на основании адекватных и хорошо контролируемых исследований доксиламин может применяться у беременных женщин на протяжении всего периода беременности; при назначении на поздних сроках беременности также следует учитывать атропиноподобные и седативные свойства доксиламина при наблюдении за состоянием новорожденного.

Лактация. Согласно источнику [1], кормление грудью во время лечения должно быть прекращено, поскольку действующее вещество проникает в грудное молоко. Согласно источникам [2,3], неизвестно, проникает ли доксиламин в грудное молоко; в связи с возможностью развития седативного или возбуждающего эффекта у ребенка кормление грудью на фоне применения препарата не рекомендуется.

Эксперименты на животных не выявили данных о наличии тератогенных свойств у доксиламина, а также о снижении фертильности на его фоне [1]. Эпидемиологические исследования лекарственных препаратов, содержащих доксиламина сукцинат, не выявили развития тератогенных эффектов у людей [1]. Данные о влиянии на фертильность отсутствуют [2].

Капли для приема внутрь 25 мг/мл (взрослые с 18 лет): разовая доза составляет 22 капли (соответствует 25 мг доксиламина сукцината).

• При недостаточной эффективности терапии доза может быть увеличена до максимальной — 44 капли (50 мг доксиламина сукцината).
• Нельзя превышать максимальную суточную дозу.
• Капли принимать внутрь со 100–150 мл жидкости (воды) за 0,5–1 ч до желаемого времени наступления сна.
• Продолжительность лечения обычно составляет 2–5 дней, максимальная длительность — 14 дней.
• При острых нарушениях сна по возможности следует ограничиться однократным применением.
• Для пожилых пациентов и при печеночной/почечной недостаточности требуется уменьшение дозы по решению врача [1].

Таблетки диспергируемые 15 мг (взрослые и подростки в возрасте от 15 лет): по 1/2–1 таблетке в день, за 15–30 мин до сна.

• При недостаточной эффективности по рекомендации врача доза может быть увеличена до двух таблеток.
• Продолжительность лечения от 2 до 5 дней.
• Таблетку растворить в небольшом количестве воды (10–50 мл, или 1/4 стакана), перед употреблением суспензию перемешать; таблетку можно разделить на равные дозы.
• Для лиц пожилого возраста и пациентов с почечной и печеночной недостаточностью рекомендуется коррекция дозы в сторону уменьшения.
• Режим дозирования для подростков от 15 до 18 лет не отличается от режима дозирования для взрослых [2].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг (взрослые и подростки в возрасте от 15 до 18 лет): по 1/2–1 таблетке в день.

• При недостаточной эффективности по рекомендации врача доза может быть увеличена до двух таблеток.
• Продолжительность лечения от 2 до 5 дней.
• Принимать внутрь, запивая небольшим количеством жидкости, за 15–30 мин до сна; таблетку можно разделить на равные дозы.
• Для лиц пожилого возраста и пациентов с почечной и печеночной недостаточностью рекомендуется коррекция дозы в сторону уменьшения [3].

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Для ряда НЛР источник [1] не относит явление к формальной градации частот — в таблице это отражено как «частота не указана».

Симптомы. Дневная сонливость, возбуждение [2,3], расширение зрачка (мидриаз), парез/нарушения аккомодации, сухость во рту, покраснение кожи лица и шеи (гиперемия), повышение температуры тела (гипертермия), синусовая тахикардия, расстройство сознания, галлюцинации, снижение настроения, повышенная тревожность, нарушение координации движений, тремор (дрожь), непроизвольные движения (атетоз), судорожный синдром (эпилептический синдром), кома [1,2,3]. Непроизвольные движения иногда являются предвестником судорог и могут свидетельствовать о тяжелой степени отравления. Даже при отсутствии судорог отравления доксиламином могут вызвать развитие рабдомиолиза, который часто сопровождается тяжелой почечной недостаточностью; в таких случаях показана стандартная терапия с постоянным контролем активности креатинфосфокиназы [1,2,3]. Имеется сообщение о случае, когда в результате приема пациентом 500 мг доксиламина по поводу стойкой бессонницы развились острый панкреатит и острая почечная недостаточность [1]. При появлении симптомов отравления следует немедленно обратиться к врачу [1,2,3].

Лечение.

• Симптоматическая терапия (м-холиномиметики, противосудорожные лекарственные средства и другие) и поддерживающая терапия, в том числе искусственная вентиляция легких [1,2,3].
• В качестве средства первой помощи показан прием активированного угля (взрослым — 50 г, детям при случайной передозировке — 1 г/кг) [1,2,3].
• При приеме внутрь большого количества препарата проводят промывание желудка или искусственно вызывают рвоту [1].
• Аналептики противопоказаны из-за возможного снижения судорожного порога и повышения риска судорожного синдрома [1].
• При артериальной гипотензии не назначают альфа- и бета-адреностимуляторы (эпинефрин) из-за возможности «парадоксального» усиления выраженности гипотензии; целесообразно назначение норэпинефрина; следует избегать использования препаратов с бета-адреностимулирующим действием, поскольку они могут усилить вазодилатацию [1].
• При тяжелом отравлении (потеря сознания, сердечная аритмия) или возникновении антихолинергического синдрома (при мониторировании ЭКГ) может применяться антидот — физостигмина салицилат [1].
• При повторяющихся эпилептических приступах назначают противосудорожные препараты; из-за повышенного риска угнетения дыхания их назначение возможно только при наличии возможности проведения искусственной вентиляции легких [1].
• Эффективность гемодиализа, гемофильтрации и перитонеального диализа при передозировке доксиламином не изучена, но эти методы вряд ли эффективны в связи с большим объемом распределения препарата; эффективность форсированного диуреза не установлена [1].

Средства, угнетающие центральную нервную систему. При одновременном применении доксиламина с седативными антидепрессантами (амитриптилин, доксепин, миансерин, миртазапин, тримипрамин), барбитуратами, бензодиазепинами, анксиолитиками, седативными препаратами, наркотическими анальгетиками, кодеинсодержащими анальгетиками и противокашлевыми препаратами, нейролептиками, другими блокаторами Н1-гистаминовых рецепторов, центральными антигипертензивными препаратами (например, клонидин и альфа-метилдопа), талидомидом, баклофеном, пизотифеном усиливается угнетающее действие на центральную нервную систему [1,2,3]. Рекомендация: при необходимости совместного назначения соблюдать осторожность, снижать дозы, контролировать степень седации и риск падений, избегать одновременного назначения с алкоголем.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся при участии CYP2B6, CYP3A4, CYP2A6. Применение доксиламина приводит к значительному увеличению активности CYP2B6, а также к умеренной индукции CYP3A и CYP2A. Нельзя исключить возможность взаимодействия с лекарственными препаратами, метаболизирующимися с участием этих CYP-ферментов, например, антиаритмическими средствами, ингибиторами протеазы, нейролептиками, бета-адреноблокаторами, иммунодепрессантами и противоэпилептическими препаратами [1]. Рекомендация: при совместном применении контролировать клиническую эффективность и, при необходимости, концентрацию совместно назначаемого препарата в крови.

Этанол и лекарственные препараты, содержащие этанол. Поскольку этанол усиливает седативное действие большинства блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов, необходимо избегать одновременного применения доксиламина и лекарственных препаратов, содержащих этанол, а также употребления алкогольных напитков [1,2,3].

М-холиноблокирующие лекарственные средства. При одновременном применении с препаратами, обладающими м-холиноблокирующей активностью (атропин и атропинсодержащие спазмолитики, трициклические/имипраминовые антидепрессанты, ингибиторы МАО, противопаркинсонические препараты, дизопирамид, фенотиазиновые нейролептики), может быть непредсказуемо увеличен и пролонгирован антихолинергический эффект доксиламина сукцината, при этом повышается риск возникновения таких нежелательных реакций, как задержка мочи, запоры, паралитическая кишечная непроходимость, сухость во рту, повышение внутриглазного давления [1,2,3]. Рекомендация: контролировать суммарную антихолинергическую нагрузку, оценивать риск задержки мочи и кишечной непроходимости, при необходимости корректировать терапию.

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО). Комбинированное применение доксиламина с ингибиторами МАО может вызвать развитие артериальной гипотензии, угнетения центральной нервной системы и функции дыхания [1]. Рекомендация: не назначать доксиламин одновременно с ингибиторами МАО.

Ототоксичные лекарственные средства. Прием антигистаминных препаратов может замаскировать начальные признаки поражения внутреннего уха (звон в ушах, головокружение, помрачение сознания), вызываемого одновременным приемом ототоксичных препаратов, таких как аминогликозиды, салицилаты, мочегонные средства [1]. Рекомендация: при совместном назначении учитывать риск маскировки ототоксических симптомов, контролировать функцию слухового и вестибулярного аппарата.

Альфа- и бета-адреностимуляторы (эпинефрин). Пациентам, которые принимают доксиламина сукцинат, нельзя устранять артериальную гипотензию эпинефрином (адреналином) — возможно «парадоксальное» усиление выраженности гипотензии; при шоковых состояниях следует применять норэпинефрин (норадреналин) [1].

Фотосенсибилизирующие лекарственные препараты. При одновременном применении с фотосенсибилизирующими лекарственными препаратами может отмечаться аддитивный фотосенсибилизирующий эффект [1].

В период лечения доксиламина сукцинатом результаты кожных аллергологических проб могут быть ложноотрицательными [1].

После приема препарата следует обеспечить достаточную длительность сна — это позволяет избежать нарушения психомоторных реакций после пробуждения [1].

Как все снотворные и седативные препараты, доксиламина сукцинат может усугублять течение синдрома ночного апноэ — увеличивать число и продолжительность приступов внезапной остановки дыхания во сне [1,2,3].

Во время лечения антигистаминными препаратами необходим регулярный контроль функции сердца, так как имеются сообщения об изменениях ЭКГ, в частности изменениях фазы реполяризации; это особенно важно для пациентов пожилого возраста и больных с сердечной недостаточностью [1].

Особую осторожность необходимо проявлять при лечении пациентов с артериальной гипертензией, поскольку антигистаминные препараты могут повышать артериальное давление [1].

С особой осторожностью доксиламин назначают пациентам с локальным повреждением коры головного мозга и судорожными припадками в анамнезе, поскольку даже небольшие дозы могут спровоцировать тяжелые приступы эпилепсии; рекомендуется проводить ЭЭГ; противосудорожная терапия не должна прерываться во время применения доксиламина [1].

Возможное злоупотребление блокаторами Н1-гистаминовых рецепторов первого поколения, включая доксиламин, может приводить к физической и психологической зависимости, о которой сообщалось на фоне преднамеренного приема более высоких доз препарата, чем рекомендованные [1,2,3].

Не все расстройства сна требуют медикаментозной терапии. Часто расстройства сна обусловлены ухудшением состояния здоровья или психическими расстройствами и могут быть устранены другими мерами или непосредственным лечением основного заболевания. Не следует проводить лечение хронических нарушений сна (затруднения засыпания и ночных пробуждений) доксиламином в течение длительного времени без консультации с лечащим врачом [1,2,3].

Препарат оказывает седативное действие, подавляет когнитивные способности и замедляет психомоторные реакции; первое поколение Н1-антигистаминных препаратов может оказывать м-холиноблокирующий, анти-α-адренергический и антисеротониновый эффекты, что может вызывать сухость во рту, запор, задержку мочи, нарушения аккомодации и зрения [2,3].

«Рикошетная» бессонница: даже после коротких курсов приема доксиламина его отмена может привести к рецидиву бессонницы, поэтому прекращать лечение следует, постепенно снижая дозу [1].

Данный лекарственный препарат, даже при надлежащем применении, может оказывать отрицательное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами; в связи с возможной сонливостью, в том числе в дневное время, замедлением психомоторных реакций и нарушением когнитивных функций следует избегать вождения автомобиля, обслуживания механизмов и любой деятельности, требующей быстрых психических и двигательных реакций [1,2,3].