Доксициклин (Doxycycline)

Полусинтетический тетрациклин, бактериостатический антибиотик широкого спектра действия, получаемый из метациклина. Проникает внутрь клетки, действует на внутриклеточно расположенных возбудителей. Ингибирует синтез белка в микробной клетке, нарушая связь транспортных аминоацил-РНК с 30S субъединицей рибосомальной мембраны. Не влияет на синтез клеточной стенки бактерий [1]–[3].

Антибактериальный спектр

Высокочувствительны:

• Грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus spp. (в т.ч. S. aureus, S. albus/epidermidis), Streptococcus spp. (в т.ч. S. pneumoniae), Clostridium spp. (кроме C. difficile [3]), Listeria monocytogenes, Actinomyces spp., Propionibacterium acnes, Bacillus anthracis.
• Грамотрицательные микроорганизмы: Neisseria gonorrhoeae, N. meningitidis, Haemophilus influenzae (91–96 %), Klebsiella spp., Escherichia coli, Shigella spp., Enterobacter spp., Salmonella spp., Yersinia spp. (включая Y. pestis; прежнее Pasteurella spp.), Pasteurella multocida, Bartonella bacilliformis, Brucella spp., Francisella tularensis, Vibrio cholerae, Campylobacter fetus, Bacteroides spp., Fusobacterium fusiforme, Calymmatobacterium granulomatosis, Borrelia recurrentis, Treponema spp.
• Атипичные и внутриклеточные патогены: Chlamydia spp. (C. pneumoniae, C. trachomatis, C. granulomatosis), Mycoplasma spp., Ureaplasma urealyticum, Rickettsia spp., Typhus exanthematicus.
• Простейшие: Entamoeba histolytica, Plasmodium falciparum [3].

Устойчивость

Не действует на большинство штаммов Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Serratia, Providencia, Enterococcus, грибы [2], [3]. Существует перекрёстная устойчивость внутри группы тетрациклинов, а также с пенициллинами [2].

По антибактериальной активности превосходит природные тетрациклины. В отличие от тетрациклина и окситетрациклина, обладает более высокой терапевтической эффективностью даже при введении в 10 раз меньших доз и более длительным действием. В меньшей степени угнетает кишечную флору, имеет более полное всасывание и большую длительность действия.

Всасывание

Пероральные формы [1], [3]: абсорбция быстрая и высокая (~100 %). Приём пищи незначительно влияет на абсорбцию [3]. После приёма 200 мг C_max достигается через 2–2,5 ч и составляет 2,5 мкг/мл [1] или 2,6–3 мкг/мл [3]; через 24 ч - 1,25 мкг/мл [1] / 1,5 мкг/мл [3]. При режиме 200 мг в 1-й день → 100 мг/сут концентрация в плазме 1,5–3 мкг/мл [3].

Внутривенная форма [2]: после 60-минутной инфузии 100 мг (0,4 мг/мл) C_max ≈ 2,5 мкг/мл; после 2-часовой инфузии 200 мг ≈ 3,6 мкг/мл.

Распределение

Связь с белками плазмы 80–90 % [1], [3] / 80–93 % [2]. Объём распределения - 0,7 л/кг [2] / 1,58 л/кг [3]. Через 30–45 мин после приёма терапевтические концентрации в печени, почках, лёгких, селезёнке, костях, зубах, предстательной железе, тканях глаза, плевральной и асцитической жидкостях, жёлчи, синовиальном экссудате, экссудате гайморовых и лобных пазух, а также в жидкости десневых борозд [3]. В слюне - 5–27 % от уровня в плазме [3]. В СМЖ проникает плохо (10-20 % от плазмы), при воспалении оболочек концентрация возрастает [3]. В жёлчи концентрация в 5–10 раз [3] / 10–20 раз [2] выше плазменной. Проникает через плацентарный барьер, секретируется в грудное молоко. Накапливается в ретикуло-эндотелиальной системе, костной ткани и дентине, образуя нерастворимые комплексы с Са²⁺. Отмечена кумуляция при повторных введениях.

Биотрансформация

Метаболизируется в печени 30–60 % [1]; по [3] метаболизируется незначительная часть.

Выведение

Период полувыведения: 16-24 ч [1] / 10–16 ч [2] / 16-18 ч однократно и 22-23 ч при повторных дозах [3]. Подвергается кишечно-печёночной рециркуляции. С каловыми массами выводится 20-60 % [1], [2] / 20-40 % в виде хелатов [3]. Почками за 72 ч экскретируется ~40 % принятой дозы (из них 20-50 % в неизменённом виде) [1], [2]; при тяжёлой ХПН - только 1-5 % [1], [2]. У пациентов с нарушением функции почек важным путём выведения становится ЖКТ; период полувыведения при почечной недостаточности не меняется [3]. Гемодиализ и перитонеальный диализ не удаляют доксициклин из крови [2], [3].

Все лекарственные формы: инфекции дыхательных путей (фарингит, бронхит, пневмония), ЛОР-органов, мочеполовой системы (цистит, уретрит, гонорея, сифилис), ЖКТ (холера, иерсиниоз), кожи и мягких тканей (угревая болезнь), а также профилактика малярии и послеоперационных осложнений.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий предпочтителен при тяжелых формах инфекций и невозможности приема препарата внутрь.

Гиперчувствительность к доксициклину, другим тетрациклинам; порфирия; тяжёлые нарушения функции печени и/или почек; лейкопения (капсулы, лиофилизат для в/в введения); миастения (Myasthenia gravis) (лиофилизат для в/в введения); детский возраст до 8 лет (риск образования нерастворимых комплексов с Ca²⁺, отложения в костном скелете, эмали и дентине зубов); беременность; период грудного вскармливания.

Печёночная и/или почечная недостаточность лёгкой и средней тяжести (капсулы, таблетки диспергируемые); одновременное применение с гепатотоксичными препаратами; псевдопаралитическая миастения (Myasthenia gravis) - осторожно из-за блокирующего действия на нервно-мышечное проведение (капсулы, таблетки диспергируемые); коагулопатии - требуется тщательный контроль протромбинового времени (таблетки диспергируемые); длительная антибактериальная терапия - риск суперинфекций и C. difficile-ассоциированного колита (капсулы, таблетки диспергируемые).

Беременность

Применение доксициклина при беременности противопоказано [1], [3] (во II-III триместрах [2]). Препарат проникает через плаценту и может нарушить нормальное развитие зубов (необратимое изменение окраски, гипоплазия эмали), вызвать замедление остеогенеза/угнетение роста костей скелета плода, а также жировую инфильтрацию печени плода и повышенный риск поражения печени у матери [1]-[3]. В эксперименте установлено токсическое действие на развитие плода (задержка развития скелета) [1], [2]. Исключение - случаи, когда доксициклин является единственным средством для лечения/профилактики особо опасных инфекций (пятнистая лихорадка Скалистых гор, ингаляционное воздействие Bacillus anthracis и др.) [3].

Лактация

В период грудного вскармливания применение противопоказано [1]-[3]: доксициклин проникает в грудное молоко. При необходимости назначения препарата кормление грудью прекращается [1], [3].

В инструкциях [1]-[3] прямых данных о влиянии доксициклина на фертильность у человека не приведено. До назначения доксициклина женщинам детородного возраста следует предварительно исключить наличие беременности [3].

Внутрь

Обычная продолжительность лечения 5-10 дней. Таблетку непосредственно перед применением растворить в ≥ 50 мл воды, тщательно перемешать до суспензии и принять сразу [3]. Предпочтительно принимать во время еды, сидя или стоя, задолго до сна, с большим количеством воды - для уменьшения риска эзофагита и язвы пищевода [1], [3].

Взрослые и дети ≥ 8 лет с массой тела > 45 кг [1] / > 50 кг [3]: 200 мг в 1-й день (в 1-2 приёма), далее по 100 мг/сут. При тяжёлых инфекциях (в т.ч. хронических ИМВП) - 200 мг/сут на протяжении всего курса.

Дети 8(9)-12 лет с массой тела ≤ 45 кг [1] / < 50 кг [3]: 4 мг/кг/сут в 1-й день, далее 2 мг/кг/сут в 1-2 приёма. При тяжёлой инфекции - 4 мг/кг/сут каждые 12 ч [1] / ежедневно в течение всего лечения [3].

Максимальные суточные дозы у взрослых - 300 мг/сут, до 600 мг/сут в течение 5 дней при тяжёлых гонококковых инфекциях [1], [3].

При почечной и/или печёночной недостаточности (КК < 60 мл/мин) требуется снижение суточной дозы - из-за постепенной кумуляции и риска гепатотоксичности [1], [3].

Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения

В/в введение предпочтительно при тяжёлых гнойно-септических заболеваниях, когда необходимо быстро создать высокую концентрацию, и при затруднённом пероральном приёме. Рекомендуется ступенчатая терапия - переход на пероральные формы при первой возможности.

Режим введения: медленная в/в инфузия 1-4 ч в зависимости от дозы; для 100 мг в концентрации 0,5 мг/мл - 60 мин.

Взрослые: 200 мг/сут 1 раз в сутки или по 100 мг каждые 12 ч. Длительность парентерального введения 3-5 дней, при необходимости/хорошей переносимости - до 7 дней, с последующим переходом на пероральный приём.

Дети > 8 лет: в 1-й день 4 мг/кг/сут в 1-2 введения, далее 2-4 мг/кг/сут в 1-2 введения в зависимости от тяжести. Дети с массой тела > 45 кг - дозы взрослых.

При почечной недостаточности коррекции дозы не требуется (преимущественное выведение с желчью) [2].

Нежелательные реакции представлены согласно MedDRA. Классификация частот: очень часто ≥ 1/10; часто ≥ 1/100 и < 1/10; нечасто ≥ 1/1000 и < 1/100; редко ≥ 1/10 000 и < 1/1000; очень редко < 1/10 000; частота неизвестна - не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы

При введении высоких доз, особенно у пациентов с нарушением функции печени, - нейротоксические реакции: головокружение, тошнота, рвота, судороги, нарушение сознания вследствие повышения внутричерепного давления [1]. Усиление побочных реакций, вызванных повреждением печени: рвота, лихорадочное состояние, желтуха, азотемия, повышение уровня трансаминаз, увеличение протромбинового времени [3].

Лечение

Отмена препарата, промывание желудка с активированным углем, симптоматическая терапия; внутрь - антациды и магния сульфат для предотвращения абсорбции доксициклина [1]. Обильное питье; при необходимости - индуцирование рвоты. Активированный уголь, осмотические слабительные [3]. Специфического антидота не существует [1]. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны [1], [3].

Доксициклин снижает протромбиновый индекс, что может потребовать коррекции дозы непрямых антикоагулянтов (варфарина и др.).

При сочетании с бактерицидными антибиотиками (пенициллины, цефалоспорины), нарушающими синтез клеточной стенки, эффективность последних снижается.

Доксициклин ослабляет эффект эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов и повышает частоту "прорывных" кровотечений.

Одновременное применение с ретинолом способствует повышению внутричерепного давления.

При приеме с метоксифлураном возможно развитие острой почечной недостаточности, включая летальные исходы.

Индукторы микросомального окисления (барбитураты, карбамазепин, фенитоин, рифампицин) ускоряют метаболизм доксициклина, снижая его концентрацию в плазме.

Доксициклин может повышать плазменную концентрацию циклоспорина.

Абсорбцию пероральных форм снижают антациды (с солями Al, Ca, Mg), препараты железа, натрия гидрокарбонат, колестирамин и колестипол, поэтому прием должен быть разделен интервалом в 3 часа.

Лиофилизат нельзя смешивать в одном растворе с другими лекарственными средствами.

1

1

1

Антациды, препараты железа и сорбенты

Антациды, содержащие соли алюминия, кальция и магния; препараты железа; натрия гидрокарбонат; слабительные, содержащие соли магния; колестирамин; колестипол - снижают абсорбцию доксициклина вследствие хелатирования.

Рекомендация: разделять прием не менее чем на 3 часа (для пероральных форм: капсулы, таблетки диспергируемые.)

Антикоагулянты непрямого действия

В связи с подавлением кишечной микрофлоры доксициклин снижает протромбиновый индекс; тетрациклины могут дополнительно увеличивать протромбиновое время.

Рекомендация: коррекция дозы непрямых антикоагулянтов; тщательный контроль МНО, особенно у пациентов с коагулопатиями.

Бактерицидные антибиотики, нарушающие синтез клеточной стенки (пенициллины, цефалоспорины)

Доксициклин как бактериостатик снижает эффективность бактерицидных антибиотиков, действующих на активно делящиеся клетки.

Рекомендация: избегать сочетания.

Эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы

Доксициклин снижает надежность контрацепции и повышает частоту ациклических кровотечений / кровотечений "прорыва".

Рекомендация: дополнительно использовать барьерные методы контрацепции в период лечения.

Этанол и индукторы микросомального окисления (барбитураты, рифампицин, карбамазепин, фенитоин)

Ускоряют метаболизм доксициклина, снижают его концентрацию в плазме и период полувыведения.

Рекомендация: контролировать клинический эффект; при необходимости - коррекция дозы; исключить приём алкоголя в период терапии.

Циклоспорин

Доксициклин повышает плазменную концентрацию циклоспорина.

Рекомендация: контроль концентрации циклоспорина и функции почек при совместном применении (капсулы[1].)

Метоксифлуран (ингаляционный анестетик)

При одновременном применении - суммирование нефротоксичности; возможно развитие острой почечной недостаточности вплоть до летального исхода.

Рекомендация: сочетание противопоказано (капсулы [1].)

Ретинол (витамин А) в высоких дозах / изотретиноин

Одновременное применение способствует аддитивному повышению внутричерепного давления.

Рекомендация: избегать сочетания.

Несовместимость с другими ЛС в растворе (только для лиофилизата для в/в введения)

Нельзя смешивать и одновременно вводить с другими лекарственными средствами. Раствор во время инфузии защищать от прямого солнечного света и искусственного УФ-излучения.

Для всех форм

Возможна перекрестная гиперчувствительность с другими тетрациклинами.

Из-за риска фотосенсибилизации необходимо ограничивать инсоляцию во время лечения и в течение 4-5 дней после него.

Длительное применение требует контроля функций печени, почек и органов кроветворения.

Антианаболическое действие препарата может вызвать повышение уровня мочевины в крови.

Препарат может маскировать проявления сифилиса.

При развитии диареи следует исключать псевдомембранозный колит и инфекцию C. difficile.

Капсулы и таблетки

Для предотвращения местнораздражающего действия (эзофагит, язва пищевода) рекомендуется прием в дневные часы, стоя или сидя, с большим количеством жидкости и пищей, задолго до сна.

Лиофилизат

В эксперименте отмечено, что доксициклин блокирует металлопротеазы в хряще, что может уменьшать поражения при деформирующем остеоартрозе.

Специфическим побочным эффектом является риск развития тромбофлебита в месте инфузии.

1

1

1

Перекрестная устойчивость и гиперчувствительность

Существует возможность перекрестной устойчивости и гиперчувствительности с другими препаратами тетрациклинового ряда [1], [3].

Местнораздражающее действие

Для предотвращения эзофагита, гастрита, изъязвления слизистой ЖКТ - прием в дневные часы с большим количеством жидкости и пищей; задолго до сна; таблетку диспергируемую принимать сидя или стоя [1], [3].

Фотосенсибилизация

Необходимо ограничение инсоляции во время лечения и в течение 4-5 дней после него; избегать солнечных лучей и искусственного УФ-излучения [1]-[3].

Лабораторный мониторинг

При длительном применении - периодический контроль функции почек (КК), печени, органов кроветворения [1]-[3].

Антианаболический эффект

Может вызывать увеличение концентрации остаточного азота мочевины; у пациентов с нарушением функции почек - нарастание азотемии [1]-[3].

C. difficile-ассоциированная диарея и псевдомембранозный колит

Описаны случаи тяжести от легкой диареи до угрожающего жизни колита, в т.ч. спустя 2 месяца после окончания лечения. В легких случаях - отмена и ионообменные смолы (колестирамин, колестипол); в тяжелых - возмещение жидкости, электролитов, белка, ванкомицин или метронидазол; нельзя применять средства, тормозящие перистальтику [1], [3].

Острые реакции гиперчувствительности

При развитии анафилактической реакции, эксфолиативного дерматита, мультиформной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, DRESS-синдрома применение доксициклина должно быть немедленно прекращено и начата соответствующая терапия [1], [3].

Реакция Яриша-Герксгеймера

Наблюдалась при приеме доксициклина; обусловлена бактерицидной активностью в отношении спирохет [1], [3]. Пациенты должны быть информированы.

Суперинфекции

Длительное применение может приводить к избыточному росту нечувствительных микроорганизмов, включая Candida [1].

Маскирование сифилиса

Препарат может маскировать проявления сифилиса; при возможности микст-инфекции требуется ежемесячное серологическое исследование на протяжении 4 месяцев [1], [2].

Миастения

У пациентов с псевдопаралитической миастенией - осторожно из-за блокирующего действия на нервно-мышечное проведение [1], [3].

Зубы у детей

Назначение в период развития зубов может стать причиной необратимого изменения их цвета (жёлто-серо-коричневый) и гипоплазии эмали [1]-[3].

Стрептококковые инфекции группы А

Лечение следует продолжать не менее 10 дней [1], [3].

Лабораторные артефакты

Возможно ложное повышение уровня катехоламинов в моче при флюоресцентном определении [1], [2].

При исследовании биоптата щитовидной железы - темно-коричневое прокрашивание ткани в микропрепаратах без нарушения функции [1], [2], [3].

Нарушения зрения

При возникновении требуется консультация офтальмолога [1], [3].

Для в/в формы

Во время инфузии раствор защищать от прямого солнечного света и искусственного УФ/искусственного света; раствор нельзя смешивать и одновременно вводить с другими ЛС. Рекомендуется ступенчатая терапия - переход на пероральные формы при первой возможности.

В случае развития головокружения, нечеткости зрения или двоения в глазах управление автотранспортом или механизмами не рекомендуется.