Дорназа альфа (Dornasum alfa*)

Механизм действия. Рекомбинантная человеческая ДНаза (дорназа альфа) — генно-инженерный вариант человеческого природного фермента, который расщепляет внеклеточную ДНК. Накопление вязкого гнойного секрета в дыхательных путях пациентов с муковисцидозом нарушает функцию внешнего дыхания и способствует обострению инфекционного процесса. Гнойный секрет содержит большое количество внеклеточной ДНК — вязкого полианиона, высвобождающегося из разрушающихся лейкоцитов, которые накапливаются в ответ на инфекцию. In vitro дорназа альфа гидролизирует ДНК в мокроте и выраженно уменьшает вязкость мокроты при муковисцидозе.

Фармакодинамические эффекты. Существует предположение, что большое количество гликопротеинов в мокроте агрегируют с образованием волокон «запутанной сети». Согласно исследованиям, большое количество ДНК, выделяемое нейтрофилами в гнойный секрет, значительно увеличивает вязкость секрета; возможно, молекулы ДНК способствуют образованию этой «запутанной сети». Исследования на животных показали, что уменьшение вязкости мокроты способствует эффективности цилиарного транспорта в лёгких. При исследовании in vitro оценивалось воздействие препарата на вязкоупругие свойства мокроты, полученной от пациентов с муковисцидозом. Измерения проводились с помощью количественной вискозиметрии. Падение вязкоупругих характеристик мокроты носило дозозависимый характер в диапазоне от 1 до 20 мкг препарата на мл. Падение вязкоупругих характеристик мокроты более чем на 50 % было отмечено при концентрации препарата 2–4 мкг/мл. Аналогичная концентрация препарата наблюдалась спустя 15 минут в мокроте у пациентов с муковисцидозом при введении 2,5 мг препарата. Клиническая эффективность и безопасность. Наиболее значимой проблемой при поражении лёгких при муковисцидозе является хронический воспалительный и инфекционный процесс в дыхательных путях, который начинается на раннем этапе жизни. Ингаляции дорназой альфа приводят к уменьшению вязкости и поверхностной адгезивности мокроты при муковисцидозе. Менее вязкая мокрота легче выводится из лёгких с помощью мукоцилиарного клиренса и кашля. Многочисленные клинические исследования показали, что дорназа альфа является эффективным средством лечения пациентов с муковисцидозом, имеющих лёгкую или умеренную степень тяжести поражения лёгких. Она улучшает функцию лёгких и уменьшает частоту обострений у взрослых и детей, страдающих муковисцидозом. Нежелательные реакции, связанные с применением дорназы альфа, встречаются редко.

Всасывание. Системное всасывание дорназы альфа после ингаляции у человека невысоко. В норме дорназа альфа присутствует в сыворотке крови человека. Ингаляции дорназой альфа в дозах до 40 мг на протяжении 6 дней не приводили к достоверному увеличению концентрации дорназы альфа в сыворотке крови по сравнению с нормальными эндогенными уровнями. Сывороточная концентрация дорназы альфа не превышала 10 нг/мл. После назначения дорназы альфа по 2500 ЕД (2,5 мг) два раза в сутки на протяжении 24 недель средние сывороточные концентрации дорназы альфа не отличались от средних показателей до лечения (3,5 ± 0,1 нг/мл), что свидетельствует о низком системном всасывании или малой кумуляции.

Распределение. У пациентов с диагнозом муковисцидоз средняя концентрация дорназы альфа в мокроте через 15 минут после ингаляции препарата в дозе 2500 ЕД (2,5 мг) составила примерно 3,0 мкг/мл. После ингаляции концентрация дорназы альфа в мокроте быстро снижается.

Биотрансформация. Ожидается, что дорназа альфа метаболизируется под действием протеаз, присутствующих в биологических жидкостях.

Элиминация. После внутривенного введения дорназы альфа период полувыведения из сыворотки крови составляет 3–4 часа. В течение 2 часов значение концентрации дорназы альфа в мокроте снижается более чем в два раза по сравнению со значением сразу после ингаляции, однако действие на реологию мокроты сохраняется более 12 часов.

Особые группы. У детей с диагнозом муковисцидоз в возрасте от 3 месяцев до 9 лет дорназа альфа применялась в дозе 2,5 мг в виде ингаляций 1 раз в сутки в течение 2 недель. Через 90 минут после первой ингаляции проводился бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ); концентрация дорназы альфа в жидкости БАЛ достигала детектируемого уровня у всех пациентов, но варьировала в широком диапазоне от 0,007 до 1,8 мкг/мл. После применения дорназы альфа в течение в среднем 14 дней концентрация дорназы альфа в сыворотке крови повышалась на 1,1 ± 1,6 нг/мл у детей от 3 месяцев до 5 лет и на 0,8 ± 1,2 нг/мл у детей от 5 до 9 лет. Взаимосвязь величины концентрации дорназы альфа в сыворотке или в жидкости БАЛ с развитием нежелательных реакций или эффективностью терапии не установлена.

• Симптоматическая терапия в комбинации со стандартной терапией муковисцидоза у взрослых и детей в возрасте от 5 лет со значением форсированной жизненной ёмкости лёгких (ФЖЕЛ) не менее 40 % от нормы, с целью улучшения функции лёгких (Раствор для ингаляций)

• Гиперчувствительность к дорназе альфа, перечисленных в составе препарата.
• Детский возраст до 5 лет (безопасность и эффективность не установлены, данные отсутствуют).

• Беременность (безопасность применения не установлена; назначать только если польза для матери превышает потенциальный риск для плода).
• Период грудного вскармливания.
• Пациенты с форсированной жизненной ёмкостью лёгких (ФЖЕЛ) менее 40 % от нормы (эффективность и безопасность не установлены).

Беременность. Безопасность применения дорназы альфа при беременности не установлена. Доклинические исследования дорназы альфа не свидетельствовали о нарушении фертильности, тератогенности или влиянии препарата на развитие плода у животных. Препарат следует назначать при беременности с осторожностью и только в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация. Учитывая минимальное системное всасывание дорназы альфа при соблюдении рекомендованного режима дозирования, появления измеряемых концентраций дорназы альфа в грудном молоке у женщин ожидать не следует. Назначать препарат кормящим матерям следует с осторожностью. У лактирующих яванских макак, получавших высокие дозы дорназы альфа внутривенно, были обнаружены низкие концентрации дорназы альфа в материнском молоке (< 0,1 % от сывороточных концентраций).

Данные о влиянии дорназы альфа на мужскую и женскую фертильность отсутствуют. Исследования дорназы альфа не свидетельствовали о нарушении фертильности, тератогенности или влиянии препарата на развитие плода у животных.

Раствор для ингаляций 2,5 мг/2,5 мл (взрослые и дети от 5 лет):

Раствор в ампулах предназначен только для разового ингаляционного применения. 2,5 мг дорназы альфа (в 1 ампуле — 2,5 мл неразведённого раствора, 2500 ЕД) один раз в сутки, ингаляционно, без разведения, с помощью джет-небулайзера.

У некоторых пациентов старше 21 года лучшего эффекта лечения можно добиться при применении суточной дозы препарата 2 раза в сутки. У большинства пациентов оптимального эффекта удаётся достичь при постоянном ежедневном применении суточной дозы дорназы альфа. Исследования, в которых дорназу альфа назначали в прерывистом режиме, показывают, что после прекращения терапии улучшение функции лёгких пропадает; следовательно, пациентам следует рекомендовать ежедневное применение препарата без перерыва.

Пациентам следует продолжать комплексную терапию, включая физиотерапию грудной клетки, на фоне приёма препарата. При обострении инфекции дыхательных путей на фоне лечения его применение можно продолжать без какого-либо риска для пациента.

Способ применения. Ингаляции проводят с помощью джет-небулайзера многоразового использования с компрессором. Ультразвуковые небулайзеры не применяются, поскольку они могут инактивировать действующее вещество препарата или не обеспечивать необходимую степень распыления жидкости.

Дети. Безопасность и эффективность у пациентов в возрасте до 5 лет не установлены, данные отсутствуют.

Нарушения со стороны органа зрения

Конъюнктивит — Редко

Желудочно-кишечные нарушения

Диспепсия — Редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Изменение голоса — Редко

Одышка — Редко

Фарингит — Редко

Ларингит — Редко

Ринит (неинфекционной природы) — Редко

Инфекции дыхательных путей, в том числе вызванные Pseudomonas — Редко

Увеличение бронхиального секрета — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Редко

Крапивница — Редко

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Боль в грудной клетке (плевральная/некардиогенная) — Редко

Пирексия — Редко

Головная боль — Редко

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение показателей функции дыхания — Редко

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000).

Симптомы. Случаи передозировки дорназы альфа не зарегистрированы. Пациенты с муковисцидозом получали 20 мг дорназы альфа ингаляционно два раза в день (что превышает рекомендуемую ежедневную дозу в 16 раз) в течение 6 дней или 10 мг два раза в день (превышение в 8 раз) по прерывистой схеме в течение 168 дней. Все перечисленные режимы дозирования переносились хорошо. Системная токсичность дорназы альфа не выявлена и не является ожидаемой из-за низкой степени всасывания и короткого периода полувыведения.

Лечение. В случае передозировки дорназы альфа системная терапия не требуется.

Стандартные препараты для лечения муковисцидоза

Дорназа альфа совместима со стандартными препаратами для лечения муковисцидоза: антибиотиками, бронхолитиками, пищеварительными ферментами, витаминами, ингаляционными и системными глюкокортикостероидами и анальгетиками.

Лекарственные средства для смешивания в ёмкости небулайзера

Препарат представляет собой водный раствор без буферных свойств и не должен разводиться или смешиваться с другими препаратами или растворами в ёмкости небулайзера. Смешивание препарата с другими лекарственными средствами может привести к нежелательным структурным и/или функциональным изменениям дорназы альфа или другого компонента смеси.

Регулярное наблюдение. При терапии препаратом необходимо продолжать регулярное медицинское наблюдение пациента и стандартную физиотерапию.

Реакция в начале терапии. После начала терапии, как и при применении любого аэрозоля, функция лёгких может несколько снизиться, а отхождение мокроты возрасти.

Ограничение по ФЖЕЛ. Эффективность и безопасность дорназы альфа у пациентов с ФЖЕЛ менее 40 % от нормы не установлены.

Применение у детей. Опыт применения дорназы альфа у детей в возрасте до 5 лет ограничен; эффективность у этой возрастной группы не изучалась. Назначать препарат детям в возрасте до 5 лет следует только в случае возможного улучшения функции лёгких или снижения риска возникновения инфекций дыхательных путей.

Данные о влиянии дорназы альфа на способность пациента управлять автомобилем и работать с механизмами отсутствуют.