Доравирин (Doravirine)

Механизм действия. Доравирин представляет собой пиридиноновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ингибирует репликацию ВИЧ-1 за счет неконкурентного ингибирования обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1. Доравирин не ингибирует клеточные ДНК-полимеразы человека α, β и митохондриальную ДНК-полимеразу γ [1,2].

Доравирин представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1) [1,2]. Противовирусная активность в клеточной культуре. Доравирин демонстрировал значение EC₅₀ 12,0 ± 4,4 нмоль/л против лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа при тестировании в присутствии 100 % сыворотки здорового человека с использованием репортерных клеток MT4-GFP. Доравирин продемонстрировал противовирусную активность против широкой группы первичных изолятов ВИЧ-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) со значениями EC₅₀ от 1,2 нмоль/л до 10,0 нмоль/л [1,2]. Противовирусная активность в комбинации с другими лекарственными препаратами против ВИЧ. Противовирусная активность доравирина не была антагонистической при совместном применении с ННИОТ делавирдином, эфавирензом, этравирином, невирапином или рилпивирином; нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) абакавиром, диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовира дизопроксилом или зидовудином; ингибиторами протеазы дарунавиром или индинавиром; ингибитором слияния энфувиртидом; антагонистом корецептора CCR5 маравироком; или ингибитором переноса цепи интегразой ралтегравиром [1,2]. Резистентность в клеточной культуре. Резистентные к доравирину штаммы были отобраны в клеточной культуре, начиная с ВИЧ-1 дикого типа различного происхождения и подтипов, а также резистентного к ННИОТ ВИЧ-1. Наблюдавшиеся возникшие аминокислотные замены в обратной транскриптазе включали: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L и Y318F. Замены V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L и Y318F приводили к снижению чувствительности к доравирину от 3,4 до 70 раз. Y318F в сочетании с V106A, V106M, V108I или F227C вызывала более выраженное снижение чувствительности к доравирину, чем одиночная Y318F, которая приводила к 10-кратному снижению чувствительности. В исследованиях in vitro не были выявлены наиболее часто встречающиеся ННИОТ-резистентные мутации (K103N, Y181C). Мутация V106A (порядок кратности резистентности около 19) появилась в качестве начальной замены в подтипе вируса B, V106A или M — в подтипах A и C. Впоследствии мутации F227 (L/C/V) или L234I возникли в дополнение к заменам V106 (двойные мутации, приводящие к кратности резистентности > 100) [1,2]. Резистентность в клинических исследованиях. В клинических исследованиях 3 фазы DRIVE-FORWARD и DRIVE-AHEAD у ранее не получавших лечения пациентов (n = 747) возникшие в связи с приемом доравирина мутации резистентности в обратной транскриптазе включали одну или несколько из следующих: A98G, V106A, V106I, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R и Y318Y/F. В исследовании DRIVE-SHIFT у пациентов с вирусологической супрессией не развилась генотипическая или фенотипическая резистентность к доравирину в течение первых 48 недель (немедленный переход) или 24 недель (отсроченный переход) терапии [1,2]. Перекрестная резистентность. Лабораторные штаммы ВИЧ-1, несущие наиболее характерные для ННИОТ мутации резистентности K103N, Y181C или K103N/Y181C в обратной транскриптазе, характеризовались снижением чувствительности к доравирину менее чем в 3 раза по сравнению с вирусом дикого типа. В исследованиях in vitro доравирин был способен ингибировать мутации K103N, Y181C и G190A в клинически значимых концентрациях. Клинические изоляты, содержащие замену Y188L или замены V106 в комбинации с A98G, H221Y, P225H, F227C или Y318F, характеризовались снижением чувствительности к доравирину более чем в 100 раз. Другие установленные ННИОТ-замены характеризовались 5–10-кратным снижением чувствительности (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)); клиническая значимость снижения чувствительности в 5–10 раз неизвестна. Возникшие после начала лечения мутации, связанные с резистентностью к доравирину, могут обуславливать перекрестную резистентность к эфавирензу, рилпивирину, невирапину и этравирину [1,2].

Фармакокинетика доравирина изучалась у здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов и является сходной в обеих группах. Равновесное состояние обычно достигалось ко второму дню при приеме один раз в сутки, с коэффициентом накопления от 1,2 до 1,4 для AUC₀–₂₄, C(max) и C₂₄. Фармакокинетические показатели доравирина в равновесном состоянии после приема в дозе 100 мг один раз в сутки ВИЧ-1-инфицированными пациентами (популяционный анализ): AUC₀–₂₄ 37,8 мкмоль/л·ч (%CV 29), C(max) 2,26 мкмоль/л (%CV 19), C₂₄ 930 нмоль/л (%CV 63) [1,2].

Всасывание. При пероральном приеме максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 2 часа после приема. Абсолютная биодоступность доравирина при оценке составила примерно 64 % для таблетки 100 мг. Прием таблетки 100 мг доравирина одновременно с пищей с высоким содержанием жиров здоровыми добровольцами приводил к увеличению AUC и C₂₄ доравирина на 16 % и 36 % соответственно, при незначительном влиянии на C(max) [1,2].

Распределение. На основании внутривенного введения микродозы объем распределения доравирина составляет 60,5 л. Доравирин связывается с белками плазмы крови приблизительно на 76 % [1,2].

Биотрансформация. На основании данных in vitro доравирин преимущественно метаболизируется посредством изоферментов CYP3A [1,2].

Элиминация. Конечный период полувыведения (T₁/₂) доравирина составляет около 15 часов. Доравирин в основном элиминируется посредством окислительного метаболизма, опосредованного изоферментом CYP3A. Выведение неизмененного препарата с желчью может внести вклад в выведение доравирина, но не ожидается, что этот путь выведения будет значительным. Выведение неизмененного препарата с мочой незначительно [1,2].

Особые группы пациентов. Выведение доравирина почками незначительно. В исследовании при сравнении 8 пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек и 8 пациентов без нарушения функции почек экспозиция однократной дозы доравирина была на 31 % выше у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек; в популяционно-фармакокинетическом анализе (клиренс креатинина от 17 до 317 мл/мин) почечная функция не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику доравирина. Доравирин не изучался у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности или у пациентов, находящихся на диализе. Доравирин в основном метаболизируется и выводится печенью; не отмечено клинически значимых различий фармакокинетики при сравнении 8 пациентов с умеренной степенью нарушения функции печени (класс B по Чайлд-Пью) и 8 пациентов без нарушения функции печени; у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс C по Чайлд-Пью) доравирин не изучался. Клинически значимых различий фармакокинетики доравирина у пациентов старше 65 лет по сравнению с пациентами младше 65 лет, а также между мужчинами и женщинами и между расовыми группами выявлено не было. Фармакокинетика и рекомендации по режиму дозирования у пациентов младше 18 лет не установлены [1,2].

• Лечение ВИЧ-1 инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг [1,2])

• Гиперчувствительность к доравирину [1,2].
• Совместное применение с лекарственными препаратами, являющимися сильными индукторами цитохрома P450 CYP3A (из-за значительного снижения концентрации доравирина в плазме крови). Эти препараты включают, но не ограничиваются: карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин; рифампин, рифапентин; лекарственные растительные препараты зверобоя (Hypericum perforatum); митотан; энзалутамид; лумакафтор [1,2].
• Беременность, период грудного вскармливания [1,2].
• Детский возраст до 18 лет (отсутствие данных об эффективности и безопасности) [2].
• Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности и пациенты, находящиеся на гемодиализе (отсутствие данных об эффективности и безопасности) [2].
• Пациенты с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс C по классификации Чайлд-Пью) (отсутствие данных об эффективности и безопасности) [2].

• Одновременное применение с умеренными индукторами изофермента CYP3A: дабрафениб, лезинурад, бозентан, тиоридазин, нафциллин, модафинил, телотристат этил [2].
• Одновременное применение с лекарственными препаратами, которые могут уменьшать экспозицию доравирина [1,2].
• Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с наличием доказанной резистентности к препаратам класса ННИОТ, а также пациенты с предшествующей вирусологической неэффективностью любой другой антиретровирусной терапии (достаточные клинические данные отсутствуют) [1,2].

Беременность. Данные о применении доравирина у беременных отсутствуют или ограничены. Исследования доравирина у животных не указывают на прямые или косвенные нежелательные эффекты в отношении репродуктивной токсичности. Использование доравирина во время беременности противопоказано. Для мониторинга исходов беременности у пациентов, подвергшихся воздействию антиретровирусных препаратов во время беременности, создан «Регистр по применению антиретровирусных препаратов во время беременности»; врачам рекомендуется регистрировать пациентов в этом реестре [1,2].

Период грудного вскармливания. Нет данных о выделении доравирина с грудным молоком. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные у животных показали выведение доравирина с грудным молоком. Женщинам, живущим с ВИЧ, рекомендуется не кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ. Применение доравирина в период грудного вскармливания противопоказано [1,2].

Нет данных о влиянии доравирина на фертильность у человека. Исследования у животных не указывают на нежелательные эффекты доравирина на фертильность при экспозиции, превышающей экспозицию у человека при рекомендуемой клинической дозе [1,2].

Лечение должен назначать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции. Препарат должен назначаться в комбинации с другими антиретровирусными препаратами [1,2].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг (взрослые): внутрь одна таблетка 100 мг один раз в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами — взрослым ВИЧ-1 инфицированным пациентам, не получавшим ранее антиретровирусную терапию, и взрослым ВИЧ-1 инфицированным пациентам, получавшим ранее антиретровирусную терапию без известных мутаций резистентности к доравирину [1,2].

Способ применения: для приема внутрь. Препарат принимают один раз в сутки независимо от приема пищи, проглатывая таблетку целиком [1,2].

Коррекция дозы при совместном применении с рифабутином: по одной таблетке 100 мг два раза в сутки (приблизительно через 12 часов) [1,2].

Коррекция дозы при совместном применении с другими умеренными индукторами изофермента CYP3A (дабрафениб, лезинурад, бозентан, тиоридазин, нафциллин, модафинил, телотристат этил): совместное применение не изучалось, но ожидается снижение концентрации доравирина. Если совместного применения нельзя избежать, следует принимать одну таблетку в течение 12 часов после приема начальной дозы, то есть увеличить дозу до 100 мг два раза в сутки (дозы следует принимать с интервалом примерно 12 часов) [1,2].

Пропуск дозы: при пропуске приема в течение менее 12 часов с момента обычного времени приема пациенту следует как можно скорее принять препарат и принять следующую дозу в обычное запланированное время. При пропуске приема в течение более 12 часов с момента обычного времени приема пациенту не следует принимать пропущенную дозу, вместо этого пациент должен принять следующую дозу в запланированное время. Не следует принимать две дозы одновременно [1,2].

Лица пожилого возраста: коррекция дозы не требуется [1,2].

Пациенты с нарушением функции почек: коррекция дозы у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности не требуется. Лечение у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и у пациентов, находящихся на диализе, не изучалось [1,2].

Пациенты с нарушением функции печени: коррекция дозы у пациентов с легкой (класс A по Чайлд-Пью) или умеренной (класс B по Чайлд-Пью) степенью нарушения функции печени не требуется. Лечение у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс C по Чайлд-Пью) не изучалось; неизвестно, увеличивается ли экспозиция доравирина у таких пациентов, поэтому рекомендации по коррекции дозы отсутствуют [1,2].

Дети: безопасность и эффективность доравирина не изучались у пациентов младше 18 лет, данные по применению отсутствуют [1,2].

Инфекции и инвазии

Пустулезная сыпь — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Гипофосфатемия — Нечасто

Гипомагниемия — Редко

Психические нарушения

Необычные сновидения — Часто

Бессонница (включая нарушение засыпания и нарушение сна) — Часто

Кошмары — Нечасто

Депрессия (включая депрессивное настроение, большой депрессивный эпизод и стойкое депрессивное расстройство) — Нечасто

Тревожность (включая генерализованное тревожное расстройство) — Нечасто

Раздражительность — Нечасто

Спутанное сознание — Нечасто

Мысли о суициде — Нечасто

Агрессия — Редко

Галлюцинации — Редко

Расстройство адаптации — Редко

Изменение настроения — Редко

Сомнамбулизм — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Головокружение — Часто

Сонливость — Часто

Нарушение внимания — Нечасто

Нарушение памяти — Нечасто

Парестезия — Нечасто

Гипертонус — Нечасто

Низкое качество сна — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Гипертензия — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Редко

Тонзиллярная гипертрофия — Редко

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто

Диарея — Часто

Метеоризм — Часто

Боль в животе (включая боль в верхней части живота) — Часто

Рвота — Часто

Запор — Нечасто

Дискомфорт в животе (включая дискомфорт в области эпигастрия) — Нечасто

Вздутие живота — Нечасто

Диспепсия — Нечасто

Кашицеобразный стул (включая атипичный стул) — Нечасто

Нарушение перистальтики желудочно-кишечного тракта (включая усиление перистальтики кишечника) — Нечасто

Болезненный позыв на испражнение — Редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности аланинаминотрансферазы (включая поражение печени) — Часто

Повышение активности аспартатаминотрансферазы — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь (включая макулезную, эритематозную, генерализованную, макуло-папулезную, папулезную сыпь и крапивницу) — Часто

Зуд — Нечасто

Аллергический дерматит — Редко

Розацеа — Редко

Токсический эпидермальный некролиз — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия — Нечасто

Артралгия — Нечасто

Скелетно-мышечная боль — Редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Острое повреждение почек — Редко

Нарушение функции почек — Редко

Камни в почках — Редко

Мочекаменная болезнь — Редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Усталость — Часто

Астения — Нечасто

Недомогание — Нечасто

Боль в груди — Редко

Озноб — Редко

Боль — Редко

Жажда — Редко

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение активности липазы — Нечасто

Повышение активности амилазы — Нечасто

Снижение концентрации гемоглобина — Нечасто

Повышение активности креатинфосфокиназы в крови — Редко

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (1/10000, но <1/1000), частота неизвестна (частота не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Симптомы. Информация о потенциальных острых симптомах и признаках передозировки доравирином отсутствует [1,2].

Лечение. Специфические рекомендации по лечению передозировки в источниках не приведены [1,2].

Доравирин преимущественно метаболизируется изоферментом CYP3A, и лекарственные препараты, которые индуцируют или ингибируют изофермент CYP3A, влияют на клиренс доравирина. Маловероятно, что прием доравирина в дозе 100 мг один раз в сутки окажет клинически значимое влияние на концентрацию в плазме крови лекарственных препаратов, которые зависят от транспортных белков для абсорбции и/или выведения или которые метаболизируются посредством изоферментов CYP [1,2].

Сильные индукторы изофермента CYP3A

Совместное применение доравирина с сильными индукторами изофермента CYP3A противопоказано, так как ожидается значительное снижение концентрации доравирина в плазме крови, что может снизить его эффективность. К таким препаратам относятся карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампин, рифапентин, митотан, энзалутамид, лумакафтор, а также лекарственные растительные препараты зверобоя (Hypericum perforatum). При многократном приеме рифампина (600 мг один раз в сутки) AUC доравирина снижалась до 0,12 (90 % ДИ 0,10; 0,15), C₂₄ — до 0,03 (0,02; 0,04) [1,2].

Умеренные индукторы изофермента CYP3A

Совместное применение с умеренным индуктором изофермента CYP3A рифабутином (300 мг один раз в сутки) снижает AUC доравирина до 0,50 (0,45; 0,55) и C₂₄ до 0,32 (0,28; 0,35). При совместном применении доравирина с рифабутином следует увеличить дозу доравирина до 100 мг два раза в сутки (дозы следует принимать с интервалом примерно 12 часов). Совместное применение доравирина с другими умеренными индукторами изофермента CYP3A (дабрафениб, лезинурад, бозентан, тиоридазин, нафциллин, модафинил, телотристат этил) не изучалось, но ожидается снижение концентрации доравирина; в случае если совместного применения нельзя избежать, следует увеличить дозу доравирина до 100 мг два раза в сутки [1,2].

Ингибиторы изофермента CYP3A

Совместное применение доравирина и лекарственных препаратов — ингибиторов изофермента CYP3A может привести к повышению концентрации доравирина в плазме крови, однако коррекция дозы не требуется. При совместном применении с кетоконазолом AUC доравирина увеличивалась в 3,06 раза (2,85; 3,29), с ритонавиром — в 3,54 раза (3,04; 4,11). Аналогичного повышения экспозиции ожидают при применении флуконазола, итраконазола, позаконазола, вориконазола, кобицистата, дилтиазема и верапамила [1,2].

Чувствительные субстраты изофермента CYP3A

Совместный прием доравирина и чувствительного субстрата CYP3A мидазолама приводит к снижению экспозиции мидазолама на 18 %, что свидетельствует о том, что доравирин может являться слабым индуктором CYP3A. Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме доравирина и препаратов, являющихся чувствительными субстратами CYP3A, которые также могут иметь узкое терапевтическое окно (например, такролимус и сиролимус) [1,2].

Иммунодепрессанты (такролимус, сиролимус)

Ожидается снижение концентрации такролимуса и сиролимуса за счет индукции изофермента CYP3A. Необходимо проводить мониторинг концентрации такролимуса и сиролимуса в крови, поскольку может потребоваться коррекция их дозы [1,2].

Препараты, снижающие кислотность желудочного сока

При совместном применении с антацидом (алюминия и магния гидроксид, суспензия для приема внутрь) и с пантопразолом клинически значимого изменения экспозиции доравирина не выявлено; коррекция дозы не требуется. Для омепразола взаимодействие не изучено, изменения экспозиции доравирина не ожидается [1].

Противовирусные (ВИЧ) средства

Коррекция дозы не требуется при совместном применении доравирина с ингибиторами слияния и входа (энфувиртид, маравирок), с усиленными ритонавиром или кобицистатом ингибиторами протеазы ВИЧ (атазанавир, дарунавир, фосампренавир, индинавир, лопинавир, саквинавир, типранавир), с ингибиторами интегразы (долутегравир, ралтегравир, усиленный ритонавиром или кобицистатом элвитегравир), а также с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (тенофовира дизопроксил, ламивудин, абакавир, эмтрицитабин, тенофовира алафенамид). При совместном применении с долутегравиром отмечено повышение AUC долутегравира в 1,36 раза (1,15; 1,62) за счет ингибирования БЦРП [1].

Противовирусные препараты, действующие на вирус гепатита C

Коррекция дозы не требуется при совместном применении доравирина с элбасвиром и гразопревиром, ледипасвиром и софосбувиром, софосбувиром/велпатасвиром, даклатасвиром, дасабувиром, глекапревиром и пибрентасвиром, омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром, рибавирином. При применении схем, содержащих ритонавир или ингибирующих CYP3A, ожидается повышение концентрации доравирина [1].

Пероральные контрацептивы

При совместном применении с 0,03 мг этинилэстрадиола/0,15 мг левоноргестрела экспозиция этинилэстрадиола не изменялась, AUC левоноргестрела увеличивалась в 1,21 раза (1,14; 1,28). Коррекция дозы не требуется. Для норгестимата/этинилэстрадиола изменений не ожидается [1].

Опиоидные анальгетики

При совместном применении с метадоном (индивидуально подобранная доза 20–200 мг один раз в сутки) экспозиция R- и S-метадона не изменялась; коррекция дозы не требуется. Для бупренорфина и налоксона изменений не ожидается [1].

Гиполипидемические средства — ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

При совместном применении с аторвастатином (20 мг однократно) AUC аторвастатина не изменялась (0,98 (0,90; 1,06)); коррекция дозы не требуется. Для розувастатина и симвастатина изменений не ожидается [1].

Пероральные сахароснижающие средства

При совместном применении с метформином (1000 мг однократно) экспозиция метформина не изменялась; коррекция дозы не требуется. Для канаглифлозина, лираглутида и ситаглиптина изменений не ожидается [1].

Блокаторы кальциевых каналов

Взаимодействие с дилтиаземом и верапамилом не изучено; ожидается повышение концентрации доравирина за счет ингибирования изофермента CYP3A4. Коррекция дозы не требуется [1].

Замены ННИОТ и применение доравирина. Применение доравирина не изучали у пациентов с предшествующей вирусологической неэффективностью любой другой антиретровирусной терапии. ННИОТ-ассоциированные мутации, выявленные при скрининге, являлись критериями исключения в исследованиях фаз 2b/3. Пороговая точка снижения чувствительности в результате различных ННИОТ-замен, которая связана со снижением клинической эффективности, установлена не была. Достаточные клинические данные, подтверждающие применение доравирина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, с наличием доказанной резистентности к препаратам класса ННИОТ, отсутствуют [1,2].

Тяжелые реакции со стороны кожи. Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, включая токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), при пострегистрационном применении схем, содержащих доравирин. При появлении болезненной сыпи с поражением слизистых оболочек или прогрессирующей тяжелой сыпи следует немедленно прекратить прием доравирина и других препаратов, которые, как известно, вызывают тяжелые реакции со стороны кожи. Клинический статус пациента должен тщательно контролироваться, и должна быть назначена соответствующая терапия [1,2].

Использование с индукторами изофермента CYP3A. Следует соблюдать осторожность при назначении доравирина совместно с лекарственными препаратами, которые могут уменьшать экспозицию доравирина [1,2].

Синдром восстановления иммунитета. Синдром иммунной реактивации был описан у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию. Во время начальной фазы комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов с ответом со стороны иммунной системы может развиться воспалительный ответ на индолентные или остаточные оппортунистические инфекции (такие как инфекция Mycobacterium avium, цитомегаловирус, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (PCP), или туберкулез), что может потребовать дополнительной оценки и лечения. Также сообщалось, что в условиях иммунной реактивации могут развиваться аутоиммунные нарушения (такие как болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит, полимиозит и синдром Гийена-Барре), однако время их наступления переменно и может произойти через много месяцев после начала лечения [1,2].

Доравирин не оказывает влияния или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует проинформировать о том, что во время лечения доравирином сообщалось о повышенной утомляемости, головокружении и сонливости. Это следует учитывать при оценке способности пациента управлять транспортными средствами и работать с механизмами [1,2].