Долутегравир (Dolutegravir)

Долутегравир ингибирует интегразу ВИЧ посредством связывания с активным участком интегразы и блокирования этапа переноса цепи во время интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который необходим для цикла репликации ВИЧ.

Противовирусная активность в культуре клеток Значение ИК₅₀ (полуингибирующая концентрация) долутегравира в отношении различных лабораторных штаммов при использовании мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) составляло 0,5 нМ, а при использовании клеток МТ-4 находилось в диапазоне 0,7–2 нМ. Сходные значения ИК₅₀ наблюдались для клинических изолятов, без существенных различий между субтипами; в панели, состоящей из 24 изолятов ВИЧ-1 субтипов А, B, C, D, E, F и G и группы O, среднее значение ИК₅₀ составило 0,2 нМ (диапазон 0,02–2,14). Среднее значение ИК₅₀ для трёх изолятов ВИЧ-2 составило 0,18 нМ (диапазон 0,09–0,61). В 100 % сыворотке крови человека коэффициент связывания с белками составлял 75, а значение ИК₉₀, скорректированное с учётом связывания с белками, составляло 0,064 мкг/мл.

Противовирусная активность в сочетании с другими антиретровирусными препаратами Не наблюдались антагонистические эффекты in vitro между долутегравиром и другими исследованными антиретровирусными препаратами: ставудином, абакавиром, эфавирензом, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком, адефовиром и ралтегравиром. Рибавирин не оказывал выраженного влияния на активность долутегравира.

Резистентность In vitro. Развитие резистентности in vitro изучали с помощью серийного пассажа. Во время 112-дневного пассажа лабораторного штамма IIIB ВИЧ-1 выделенные мутации развивались медленно с заменами в позициях S153Y и F, что приводило максимум к 4-кратному изменению чувствительности (диапазон 2–4). Эти мутации не были выявлены у пациентов, получавших терапию долутегравиром в рамках клинических исследований. С помощью штамма NL432 были выделены мутации E92Q (КИ = 3) и G193E (КИ = 3). Мутация E92Q была выделена у пациентов с изначально существовавшей резистентностью к ралтегравиру, впоследствии получавших терапию долутегравиром (считается вторичной мутацией для долутегравира). Дополнительный пассаж субтипов В, С и A/G вирусов дикого типа в присутствии долутегравира приводил к селекции мутаций R263K, G118R и S153T. Первичные мутации для ралтегравира и элвитегравира (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q и T66I) по отдельности не оказывают влияния на чувствительность к долутегравиру in vitro. При добавлении вторичных мутаций, связанных с резистентностью к ингибиторам интегразы (ИИ), чувствительность к долутегравиру оставалась неизменной (КИ < 2 по сравнению с вирусом дикого типа), за исключением мутаций Q148, где наблюдалась КИ 5–10 или выше для комбинаций некоторых вторичных мутаций. 705 резистентных к ралтегравиру изолятов, выделенных у пациентов, были проанализированы на чувствительность к долутегравиру. Значение КИ для долутегравира составило ≤10 в отношении 94 % из 705 клинических изолятов. In vivo. Не было выявлено развитие резистентности к ИИ или нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) у ранее не получавших лечение пациентов, которые принимали долутегравир и два НИОТ в клинических исследованиях фазы IIb и III (n=1118, наблюдение 48–96 недель). У ранее не получавших лечение пациентов, принимавших долутегравир + ламивудин в исследованиях GEMINI до 96-й (источник [1]) / 144-й (источник [2]) недели (n=716), не наблюдалось развитие резистентности к ИИ или классу НИОТ.

Влияние на показатели электрокардиограммы Не было выявлено значимое влияние долутегравира на интервал QTc при применении в дозах, примерно в 3 раза превышающих терапевтические.

Клинические исследования Двухкомпонентная терапия: рилпивирин и долутегравир. Данный режим терапии изучался в двух рандомизированных открытых исследованиях SWORD 1 и SWORD 2. Режим может применяться для лечения инфекции ВИЧ-1 у пациентов с вирусологической супрессией (РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл) только при отсутствии известной или подозреваемой резистентности к любому из компонентов терапии. Двухкомпонентная терапия: ламивудин и долутегравир. Режим изучался в исследованиях GEMINI 1 и GEMINI 2. Может применяться для лечения инфекции ВИЧ-1 только при отсутствии известной или подозреваемой резистентности к препаратам класса ИИ или к ламивудину.

Всасывание. Долутегравир быстро всасывается после приёма внутрь; медиана времени до достижения максимальной концентрации (Tmax) после приёма таблеток, покрытых плёночной оболочкой, составляет 2–3 ч. В случае приёма препарата вместе с пищей повышается степень и снижается скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравира зависит от состава пищи: при приёме пищи с низким, умеренным и высоким содержанием жиров AUC(0-∞) долутегравира повышалась на 33 %, 41 % и 66 % соответственно, Cmax повышалась на 46 %, 52 % и 67 %, Tmax удлинялось до 3, 4 и 5 ч по сравнению с 2 ч при приёме натощак. Данное увеличение показателей не считается клинически значимым при стандартном режиме дозирования. Тем не менее, увеличение экспозиции может быть клинически значимым при наличии резистентности к определённым препаратам класса ИИ. Абсолютная биодоступность долутегравира не установлена. Вариабельность параметров фармакокинетики долутегравира — от низкой до умеренной (CVb% для AUC и Cmax 20–40 %; для Cτ — 30–65 %).

Распределение. Долутегравир в значительной степени (более 99 %) связывается с белками плазмы крови человека (преимущественно с альбумином). Кажущийся объём распределения у ВИЧ-инфицированных пациентов составляет 17–20 л. Связывание с белками плазмы крови не зависит от концентрации долутегравира. Соотношение общей концентрации радиоактивно меченого препарата в крови и плазме составляло в среднем 0,441–0,535. Фракция несвязанного долутегравира в плазме крови повышается при низкой концентрации сывороточного альбумина (менее 35 г/л) — наблюдалось у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести. Долутегравир проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ): у 13 ранее не получавших лечение пациентов концентрация долутегравира в СМЖ составляла в среднем 18 нг/мл (сопоставима с концентрацией несвязанного долутегравира в плазме и превышает ИК₅₀). Долутегравир обнаруживается в мужских и женских половых путях: AUC в цервиковагинальной жидкости, цервикальной и вагинальных тканях составила 6–10 % от таковой в плазме в равновесном состоянии; AUC в семенной жидкости — 7 %, в тканях прямой кишки — 17 %.

Биотрансформация. Долутегравир главным образом метаболизируется путём глюкуронирования с участием уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ)1А1 и с незначительным участием изофермента CYP3A. Долутегравир является основным соединением, циркулирующим в плазме крови; выведение почками в неизменённом виде незначительно (<1 % дозы). 53 % общей дозы при приёме внутрь выводится в неизменённом виде через кишечник. 32 % общей дозы выводится почками в форме эфира глюкуронида долутегравира (18,9 % общей дозы), N-деалкилированного метаболита (3,6 %) и метаболита, образованного путём окисления бензилового углерода (3,0 %). Долутегравир также является субстратом УДФ-ГТ1А3, УДФ-ГТ1А9, CYP3A4, P-gp и BCRP.

Элиминация. Конечный период полувыведения долутегравира составляет около 14 ч. Кажущийся общий клиренс при приёме внутрь (CL/F) составляет примерно 1 л/ч у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты. Популяционный фармакокинетический анализ не показал клинически значимого влияния возраста на экспозицию долутегравира. Данные по фармакокинетике у пациентов старше 65 лет ограничены.
• Пациенты с нарушением функции почек. Долутегравир в незначительной степени выводится почками в неизменённом виде. Не наблюдалось клинически значимых различий фармакокинетических параметров между пациентами с нарушением функции почек тяжёлой степени (КК < 30 мл/мин) и здоровыми добровольцами. Данные у пациентов на диализе ограничены; различия в экспозиции не ожидаются.
• Пациенты с нарушением функции печени. Долутегравир метаболизируется и выводится главным образом печенью. В исследовании сравнения 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и 8 здоровых добровольцев экспозиция после однократной дозы 50 мг была сходной. Влияние нарушения функции печени тяжёлой степени на фармакокинетику не изучено.
• Полиморфизм ферментов. Отсутствуют доказательства того, что часто встречающиеся полиморфизмы ферментов влияют на фармакокинетику долутегравира в клинически значимой степени. У лиц с генотипами УДФ-ГТ1А1 со слабым метаболизмом клиренс долутегравира был на 32 % ниже, а AUC была на 46 % выше, чем у лиц с нормальным метаболизмом. Полиморфизм CYP3A4, CYP3A5 и NR1I2 не связан с различиями фармакокинетики долутегравира.
• Пол. Среди здоровых добровольцев экспозиция долутегравира несколько выше у женщин, чем у мужчин (примерно на 20 %). Популяционный анализ не показал клинически значимого влияния пола.
• Раса. Популяционный анализ не показал клинически значимого влияния расовой принадлежности. Фармакокинетика долутегравира у пациентов японского происхождения аналогична таковой у западных народностей.
• Коинфекция ВИЧ и вирусом гепатита В или С. Популяционный анализ показал, что коинфекция вирусом гепатита С не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию долутегравира. Данные по пациентам с коинфекцией вирусом гепатита В ограничены.
• Дети. Фармакокинетика долутегравира при приёме один раз в сутки в форме таблеток, покрытых плёночной оболочкой, и диспергируемых таблеток у младенцев, детей и подростков в возрасте от 4 недель до 18 лет, инфицированных ВИЧ-1, была оценена в исследованиях P1093/ING112578 и ODYSSEY/201296. Смоделированные данные об экспозиции долутегравира у детей с массой тела 20–35 кг и более при приёме 50 мг один раз в сутки показали сходные с взрослыми параметры AUC₀₋₂₄ч (в среднем 54–79 мкг×ч/мл) и C₂₄ ч (в среднем 814–1080 нг/мл).

Линейность фармакокинетики. После приёма внутрь таблеток, покрытых плёночной оболочкой, в целом долутегравир проявлял нелинейную фармакокинетику с менее чем пропорциональным дозе увеличением экспозиции в плазме крови от 2 до 100 мг; однако увеличение экспозиции представляется пропорциональным дозе в диапазоне от 25 мг до 50 мг. При приёме 50 мг два раза в сутки экспозиция в течение 24 ч была примерно в два раза выше по сравнению с приёмом 50 мг один раз в сутки.

• Гиперчувствительность к долутегравиру.
• Одновременное применение с лекарственными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами белка-переносчика органических катионов 2 (OCT2): дофетилид, пилсикаинид или фампридин (дальфампридин).

• Нарушение функции печени тяжёлой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) — данные отсутствуют.
• Наличие резистентности к препаратам класса ИИ, особенно при мутации Q148 в сочетании с ≥2 вторичными мутациями G140A/C/S, E138A/K/T, L74I — активность долутегравира значительно снижена.
• Пациенты с психическими заболеваниями или депрессией в анамнезе — риск суицидальных мыслей и попыток суицида.
• Одновременное применение с препаратами, снижающими экспозицию долутегравира (антациды, содержащие Mg/Al; препараты железа, кальция, поливитамины; индукторы ферментов: рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, препараты зверобоя продырявленного, типранавир/ритонавир, эфавиренз, невирапин) — особенно при наличии резистентности к ИИ.
• Одновременное применение с метформином — риск повышения концентрации метформина и лактоацидоза (особенно при нарушении функции почек умеренной степени, КК 45–59 мл/мин).
• Коинфекция вирусом гепатита В или С — необходим тщательный контроль биохимических маркеров функции печени; при синдроме восстановления иммунитета возможно повышение активности печёночных ферментов.
• Пациенты на поздних стадиях ВИЧ-инфекции и длительно получающие кАРТ — риск остеонекроза.

Беременность.

Источник [1]: Данные наблюдательного исследования исходов беременности в Ботсване указывают на небольшое увеличение частоты развития дефектов нервной трубки: 7 случаев среди 3 591 новорождённого (0,19%; 95% ДИ 0,09–0,40 %), матери которых в период зачатия получали терапию, включающую долутегравир, в сравнении с 21 случаем среди 19 361 новорождённого (0,11 %; 95% ДИ 0,07–0,17 %), матери которых получали терапию без долутегравира. В большинстве случаев дефекты нервной трубки возникают в течение первых 4 недель эмбрионального развития с момента зачатия (примерно 6 недель после последней менструации). Если беременность подтверждена в первом триместре на фоне применения долутегравира, следует обсудить с пациенткой пользу и риски продолжения терапии по сравнению с переходом на другой режим АРТ. Проанализированные данные «Реестра по применению антиретровирусных препаратов во время беременности» не указывают на повышенный риск серьёзных пороков развития у более чем 600 женщин, подвергавшихся воздействию долутегравира во время беременности. В исследованиях репродуктивной токсичности на животных не были выявлены пороки развития, включая дефекты нервной трубки. Более 1000 исходов беременности на фоне применения долутегравира во втором и третьем триместре не свидетельствуют о повышенном риске эмбриональной/неонатальной токсичности. Долутегравир проникает через плаценту: медиана концентрации в пуповине плода была в 1,3 раза выше по сравнению с концентрацией в периферической плазме крови матери. Женщин, способных к деторождению, необходимо проинформировать о потенциальном риске развития дефектов нервной трубки, рассмотреть использование эффективных методов контрацепции. Применять во втором и третьем триместре только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. [1]

Источник [2]: Два крупных наблюдательных исследования в Ботсване (Tsepamo) и Эсватини (Eswatini), суммарно включавших более 14 000 женщин, в период зачатия получавших схемы лечения, содержащие долутегравир, не выявили повышенного риска развития дефектов нервной трубки. В исследовании Tsepamo (более 9 460 случаев применения долутегравира в период зачатия) распространённость дефектов нервной трубки составила 0,11 % — что соответствовало таковой у детей, матери которых получали терапию без долутегравира (0,11 %) и у детей, матери которых не имели ВИЧ (0,07 %). В исследовании Eswatini (более 4 800 случаев) распространённость составила 0,08 %, что соответствовало таковой у детей, матери которых не имели ВИЧ (0,08 %). Проанализированные данные, включающие более 1000 случаев применения долутегравира в первом триместре, не указывают на повышенный риск серьёзных врождённых пороков развития. Более 1000 исходов беременности не свидетельствуют о повышенном риске неблагоприятного исхода родов. Долутегравир можно применять во время беременности, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. [2]

Лактация. Долутегравир в небольших количествах выделяется с грудным молоком (медиана соотношения концентрации в грудном молоке к концентрации в плазме крови матери составляла 0,033). На сегодняшний день недостаточно данных о влиянии долутегравира на новорождённых или детей грудного возраста. ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется ни при каких обстоятельствах не проводить грудное вскармливание во избежание передачи ВИЧ-инфекции ребёнку.

Отсутствуют данные о влиянии долутегравира на способность к зачатию у мужчин или женщин. Исследования на животных показали отсутствие влияния долутегравира на способность к зачатию у самцов или самок.

Терапию долутегравиром должен проводить врач с опытом лечения ВИЧ-инфекции.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг (взрослые)

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без резистентности к ингибиторам интегразы (ИИ): Рекомендованная доза — 50 мг один раз в сутки.

При одновременном применении с эфавирензом, невирапином, рифампицином или типранавиром в сочетании с ритонавиром рекомендуемая доза для данной категории пациентов — 50 мг два раза в сутки.

При одновременном применении с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного рекомендуемая доза — 50 мг два раза в сутки.

При одновременном применении с этравирином без усиленных ингибиторов протеазы рекомендуемая доза — 50 мг два раза в сутки (без коррекции дозы при одновременном применении с этравирином + лопинавиром/ритонавиром, дарунавиром/ритонавиром или атазанавиром/ритонавиром).

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к ингибиторам интегразы (документированной или клинически подозреваемой): Рекомендованная доза — 50 мг два раза в сутки.

У данной категории пациентов следует избегать одновременного применения с эфавирензом, невирапином, рифампицином, типранавиром в сочетании с ритонавиром.

Решение о применении долутегравира при резистентности к ИИ должно приниматься с учётом профиля лекарственной резистентности.

Пропуск дозы: В случае пропуска приёма препарата следует принять пропущенную дозу как можно скорее, если до приёма следующей дозы осталось не менее 4 часов. Если до приёма следующей дозы осталось менее 4 часов, следует пренебречь пропущенной дозой и возобновить приём по обычной схеме.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг (дети)

Дети в возрасте от 6 до 18 лет с массой тела 20 кг и более, без резистентности к ИИ: Рекомендованная доза — 50 мг один раз в сутки.

Источник [1] разделяет дозирование: для детей 12–18 лет и для детей 6–12 лет (обе категории с массой тела ≥20 кг, без резистентности к ИИ) — 50 мг один раз в сутки.

Недостаточно данных для рекомендации дозы при резистентности к ИИ у детей.

Дети в возрасте до 6 лет и/или с массой тела менее 20 кг: безопасность и эффективность не установлены. Данные отсутствуют.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (≥65 лет): данные ограничены; коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек (лёгкая, средняя, тяжёлая степень; не на диализе): коррекция дозы не требуется. При диализе данные ограничены; различия в фармакокинетике не ожидаются.

Нарушение функции печени (лёгкая или средняя степень, класс А или В по Чайлд-Пью): коррекция дозы не требуется. При тяжёлой степени (класс С) — применять с осторожностью; данные отсутствуют.

Способ применения: для приёма внутрь. Долутегравир можно принимать независимо от приёма пищи. Пациентам с резистентностью к ИИ рекомендуется принимать долутегравир вместе с пищей для увеличения экспозиции (особенно пациентам с мутацией Q148).

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции гиперчувствительности. Характеризовались появлением сыпи, системными нарушениями и иногда нарушением функции органов, в том числе тяжёлыми реакциями со стороны печени. При возникновении признаков гиперчувствительности (сыпь тяжёлой степени или сыпь с повышением активности ферментов печени, повышением температуры тела, общим недомоганием, утомляемостью, болью в мышцах или суставах, образованием волдырей, поражениями слизистой оболочки, конъюнктивитом, отёком лица, эозинофилией, ангионевротическим отёком) необходимо немедленно прекратить применение долутегравира. Задержка прекращения лечения может привести к угрожающей жизни аллергической реакции.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом на момент начала кАРТ возможно развитие воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции (цитомегаловирусный ретинит, микобактериальные инфекции, пневмония Pneumocystis jirovecii). Аутоиммунные заболевания (болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета.

Изменения лабораторных показателей. В течение первой недели лечения отмечалось повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, которое сохранялось в течение 48 недель. Среднее изменение через 48 недель — 9,96 мкмоль/л. Данные изменения не считаются клинически значимыми, поскольку не отражают изменение скорости клубочковой фильтрации.

Коинфекция ВИЧ и гепатита В или С. В целом профиль безопасности сходен с таковым у пациентов без коинфекции, хотя частота отклонений активности АСТ и АЛТ была выше в подгруппе с коинфекцией во всех группах лечения.

Дети. Данные у детей от 6 до 18 лет указывают на отсутствие дополнительных типов нежелательных реакций, помимо наблюдавшихся у взрослых.

Симптомы. Данные о передозировке долутегравиром ограничены. Ограниченный опыт применения более высоких однократных доз (до 250 мг у здоровых добровольцев) не выявил специфических симптомов или признаков, помимо перечисленных в разделе "побочные действия".

Лечение. Специфическое лечение передозировки долутегравиром отсутствует. Дальнейшее лечение следует проводить в соответствии с клиническими показаниями или рекомендациями национального токсикологического центра. В случае передозировки по необходимости следует проводить поддерживающую терапию. Ввиду высокой степени связывания долутегравира с белками плазмы крови (>99 %) маловероятно, что диализ может способствовать значительному выведению его из организма.

In vitro долутегравир демонстрировал отсутствие прямого ингибирования или незначительное ингибирование (ИК₅₀ > 50 мкМ) изоферментов системы цитохрома P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, УДФ-ГТ1А1, переносчиков P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. Долутегравир не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику тенофовира, ритонавира, метадона, эфавиренза, лопинавира, атазанавира, дарунавира, этравирина, фосампренавира, рилпивирина, боцепревира, телапревира, даклатасвира и пероральных контрацептивов (норгестимат + этинилэстрадиол).

Дофетилид. In vitro долутегравир ингибировал активность почечного белка-переносчика OCT2 (ИК₅₀ = 1,93 мкМ). Одновременное применение дофетилида с долутегравиром не изучалось, однако может привести к значительному повышению концентрации дофетилида вследствие ингибирования OCT2 с угрожающей жизни токсичностью. Рекомендация: одновременное применение противопоказано.

Пилсикаинид. По аналогичному механизму ингибирования OCT2 одновременное применение с долутегравиром не изучалось, однако ожидается повышение концентрации пилсикаинида с потенциально угрожающей жизни токсичностью. Рекомендация: одновременное применение противопоказано.

Фампридин (дальфампридин). Долутегравир ингибирует OCT2; ожидается повышение концентрации фампридина в плазме крови с риском развития судорог. Рекомендация: одновременное применение противопоказано.

Метформин. Долутегравир повышает концентрацию метформина в плазме крови (при приёме долутегравира 50 мг 1 раз/сут: AUC метформина ↑79 %, Cmax ↑66 %; при 50 мг 2 раза/сут: AUC ↑145 %, Cmax ↑111 %) вследствие ингибирования OCT2 и MATE1. Рекомендация: необходима коррекция дозы метформина в начале и при прекращении совместного применения. Контролировать функцию почек. У пациентов с КК 45–59 мл/мин повышен риск лактоацидоза; рассмотреть снижение дозы метформина.

Этравирин без усиленных ингибиторов протеазы. Снижение долутегравира: AUC ↓71 %, Cmax ↓52 %, Cτ ↓88 % (индукция UGT1A1 и CYP3A). При добавлении бустерного ингибитора протеазы (лопинавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир или атазанавир/ритонавир) коррекция дозы долутегравира не требуется. Рекомендация: при применении с этравирином без усиления ИП — рекомендуемая доза долутегравира 50 мг 2 раза в сутки. Пациентам с резистентностью к ИИ не следует принимать долутегравир с этравирином без одновременного применения бустерного ингибитора протеазы.

Эфавиренз, невирапин. Являются индукторами ферментов метаболизма долутегравира (UGT1A1, CYP3A), что приводит к снижению концентрации долутегравира. Рекомендация: рекомендуемая доза долутегравира — 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с эфавирензом или невирапином.

Типранавир + ритонавир. Значительное снижение концентрации долутегравира (индукция ферментов метаболизма). Рекомендация: рекомендуемая доза долутегравира — 50 мг 2 раза в сутки. Пациентам с резистентностью к ИИ следует по возможности применять альтернативную терапию.

Фосампренавир + ритонавир. Снижение концентрации долутегравира, однако коррекция дозы долутегравира при этом не требуется.

Рифампицин. AUC долутегравира ↓54 %, Cmax ↓43 %, Cτ ↓72 % (индукция UGT1A1 и CYP3A). Рекомендация: рекомендуемая доза долутегравира — 50 мг 2 раза в сутки. По возможности у пациентов с резистентностью к ИИ применять альтернативную терапию без рифампицина.

Рифабутин. AUC долутегравира ↓5 %, Cmax ↑16 %, Cτ ↓30 % (индукция UGT1A1 и CYP3A). Рекомендация: коррекция дозы долутегравира не требуется.

Карбамазепин. AUC долутегравира ↓49 %, Cmax ↓33 %, Cτ ↓73 % (индукция ферментов метаболизма). Рекомендация: рекомендуемая доза долутегравира — 50 мг 2 раза в сутки. По возможности у пациентов с резистентностью к ИИ применять альтернативную терапию без карбамазепина.

Фенитоин, фенобарбитал. Индукция ферментов метаболизма долутегравира; влияние сходно с карбамазепином. Рекомендация: рекомендуемая доза долутегравира — 50 мг 2 раза в сутки.

Препараты зверобоя продырявленного. Индукция ферментов; ожидается снижение концентрации долутегравира, сходное с карбамазепином. Рекомендация: рекомендуемая доза долутегравира — 50 мг 2 раза в сутки. По возможности у пациентов с резистентностью к ИИ применять альтернативную терапию.

Антациды, содержащие поливалентные катионы. AUC долутегравира ↓74 %, Cmax ↓72 %, C₂₄ ↓74 % (хелатирование катионами Mg, Al). Рекомендация: долутегравир следует принимать за 2 ч до или через 6 ч после применения антацидов.

Препараты кальция. AUC ↓39 %, Cmax ↓37 %, C₂₄ ↓39 % (хелатирование). Рекомендация: долутегравир принимать за 2 ч до или через 6 ч после приёма препаратов кальция. При приёме с пищей возможно одновременное применение.

Препараты железа

AUC ↓54 %, Cmax ↓57 %, C₂₄ ↓56 % (хелатирование). Рекомендация: долутегравир принимать за 2 ч до или через 6 ч после приёма препаратов железа. При приёме с пищей возможно одновременное применение.

Поливитаминные препараты

AUC ↓33 %, Cmax ↓35 %, C₂₄ ↓32 % (комплексное связывание с поливалентными ионами). Рекомендация: долутегравир принимать за 2 ч до или через 6 ч после приёма поливитаминных препаратов.

Метадон

Долутегравир не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию метадона (AUC ↓2 %, Cmax ↔0 %, C_τ ↓1 %). Рекомендация: коррекция дозы метадона не требуется.

Пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол + норгестимат)

Долутегравир не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию этинилэстрадиола (AUC ↑3 %, Cmax ↓1 %, Cτ ↓2 %) и норэлгестромина (AUC ↓2 %, Cmax ↓11 %, Cτ ↓7 %). Рекомендация: коррекция дозы контрацептивов не требуется.

Реакции гиперчувствительности. При возникновении признаков или симптомов реакций гиперчувствительности необходимо немедленно прекратить применение долутегравира и других лекарственных средств, которые могли бы вызвать подобные реакции. Необходимо контролировать клиническое состояние пациента, в том числе показатели печёночных аминотрансфераз и билирубина. Задержка прекращения лечения после развития гиперчувствительности может привести к угрожающей жизни аллергической реакции.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом на момент начала кАРТ возможно развитие воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Аутоиммунные заболевания также наблюдались на фоне восстановления иммунитета.

Резистентность к ИИ. При принятии решения о применении долутегравира при наличии резистентности к препаратам класса ИИ следует учитывать, что активность долутегравира значительно снижена в отношении штаммов с мутацией Q148 в сочетании с двумя или более вторичными мутациями G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Источники [1] и [2] различаются в интерпретации данных о повышении дозы: применение долутегравира в дозе 100 мг 2 раза в сутки у таких пациентов рассматривалось моделированием, но не подтверждено клинически; при одновременном применении с атазанавиром эту высокую дозу не следует применять.

Оппортунистические инфекции. Долутегравир или любая другая АРТ не излечивает ВИЧ-инфекцию и не исключает возможность развития оппортунистических инфекций и других осложнений.

Передача ВИЧ-инфекции. Эффективное подавление вируса с помощью АРТ существенно снижает риск передачи ВИЧ половым путём, однако исключить риск полностью нельзя. Следует соблюдать меры предосторожности.

Взаимодействие с другими ЛС (общее). При наличии резистентности к препаратам класса ИИ следует избегать совместного применения с лекарственными препаратами, снижающими экспозицию долутегравира (антациды с Mg/Al, препараты железа, кальция, поливитамины, индукторы ферментов).

Метформин. Долутегравир повышает концентрацию метформина. Необходимо контролировать функцию почек при совместном применении с долутегравиром. При нарушении функции почек средней степени тяжести (стадия 3а, КК 45–59 мл/мин) повышен риск лактоацидоза; следует рассмотреть снижение дозы метформина.

Остеонекроз. Несмотря на многофакторную этиологию, случаи остеонекроза встречались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимающих кАРТ. Пациентам следует обратиться к врачу при болях и скованности в суставах.

Масса тела и метаболические параметры. Во время АРТ может происходить увеличение массы тела и повышение концентрации липидов и глюкозы в крови. Контроль концентрации липидов и глюкозы следует проводить в соответствии с руководствами по лечению ВИЧ-инфекции.

Коинфекция ВИЧ и вируса гепатита В или С. В начале терапии долутегравиром у некоторых пациентов с коинфекцией наблюдалось повышение уровня биохимических маркёров функции печени (синдром восстановления иммунитета). Рекомендуется наблюдение за биохимическими маркёрами функции печени.

Дети. Терапию у детей следует проводить под наблюдением врача с опытом лечения ВИЧ-инфекции у педиатрических пациентов.

Исследования влияния долутегравира на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились. При рассмотрении способности пациента к управлению транспортными средствами и работе с механизмами необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных реакций на долутегравир.