Доцетаксел (Docetaxel)

Противоопухолевое средство, полусинтетический аналог паклитаксела. Механизм действия связан с накоплением тубулина в микротрубочках митотического веретена, что приводит к нарушению процессов их сборки и разборки. Нарушает клеточное деление в фазах G₂ и M клеточного цикла.

После однократного внутривенного введения в дозе 100 мг/м² средняя C_max доцетаксела в плазме составляет 3,7 мкг/мл. Средняя величина V_d в равновесном состоянии составляет 113 л. Связывание с белками плазмы - 90 %. Доцетаксел подвергается метаболизму.

Средняя величина системного клиренса - 21 л/ч/м². Около 6 % выводится почками, 75 % - через кишечник, главным образом в виде метаболитов и лишь незначительная часть - в неизмененном виде.

Средство 1-й линии при раке молочной железы, а также при неэффективности терапии препаратами антрациклинового ряда; немелкоклеточный рак легкого (в том числе при неэффективности других противоопухолевых средств); злокачественные опухоли головы и шеи; рак яичников; метастатический гормонорезистентный рак предстательной железы (в комбинации с преднизоном или преднизолоном); метастатический рак желудка, включая кардиальный отдел (в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом), в качестве терапии 1-й линии.

Гиперчувствительность, нейтропения (исходное количество нейтрофилов в периферической крови < 1,5×10⁹/л), выраженные нарушения функции печени (повышение уровня билирубина, трансаминаз, щелочной фосфатазы).

Детский возраст (безопасность и эффективность применения изучена недостаточно, имеется ограниченный опыт применения у детей).

Противопоказано при беременности. Категория действия на плод по FDA - D.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (неизвестно, проникает ли доцетаксел в грудное молоко).

Женщинам детородного возраста рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время лечения доцетакселом и в течение не менее 2 месяцев после окончания терапии. Мужчинам рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время лечения доцетакселом и в течение не менее 4 месяцев после окончания химиотерапии.

В исследованиях на животных было показано, что доцетаксел может нарушать мужскую фертильность. Поэтому мужчинам перед началом лечения доцетакселом следует рассмотреть возможность консервации спермы.

Внутривенно медленно (в течение одного часа), однократно, каждые 3 недели, в дозе 75-100 мг/м² (в зависимости от показаний и схемы химиотерапии).

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): нейтропения, тромбоцитопения, анемия; нарушение сердечного ритма, сердечная недостаточность, понижение или повышение артериального давления, случаи венозной тромбоэмболии и инфаркта миокарда.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диарея/запор, анорексия, стоматит, нарушение вкуса, эзофагит, боль в области желудка, повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия; случаи желудочно-кишечного кровотечения.

Со стороны кожных покровов: алопеция; кожная сыпь, часто сопровождающаяся зудом, иногда с последующей десквамацией, приводящая в ряде случаев к прерыванию или прекращению терапии доцетакселом; гипо- или гиперпигментация ногтей и онихолизис.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности легкой или умеренной степени выраженности (приливы крови к лицу, сыпь в сочетании с зудом, стеснение в груди, боль в спине, одышка и лекарственная лихорадка или озноб), тяжелые реакции (сопровождающиеся артериальной гипотензией и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой).

Прочие: периферическая нейропатия (парестезия, дизестезия или боль, слабость), периферические отеки (первоначально обычно появляются на нижних конечностях), асцит, астения, артралгия и миалгия, реакции в месте введения (гиперпигментация, воспаление, покраснение или сухость кожи, флебит, кровоизлияние или отек вены).

Симптомы: миелосупрессия, периферическая нейротоксичность, воспаление слизистых оболочек.

Лечение: необходима госпитализация больного в специализированное отделение, тщательный мониторинг жизненно важных функций, симптоматическая терапия. Больным следует как можно скорее назначить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Специфический антидот неизвестен.

Иммунодепрессанты (азатиоприн, меркаптопурин, муромонаб, такролимус, хлорамбуцил, глюкокортикоиды, циклоспорин, циклофосфамид) - повышение риска возникновения инфекционных осложнений.

Ингибиторы активности цитохрома Р450 (кетоконазол, мидазолам, орфенадрин, тестостерон, эритромицин) - значительное замедление метаболизма доцетаксела.

Паклитаксел и другие лекарственные средства, метаболизируемые изоформами CYP3A - изменение метаболизма доцетаксела (в экспериментах in vitro обнаружено подавление паклитакселом метаболизма доцетаксела; в свою очередь доцетаксел ингибирует образование неосновного метаболита паклитаксела в реакции с участием цитохрома CYP3A, но не CYP2C).

Топотекан - при введении доцетаксела после четырех дней применения топотекана возможно значительное снижение клиренса доцетаксела и усиление нейтропении (по сравнению с введением доцетаксела после лечения топотеканом в течение одного дня).

Лечение проводится только при участии опытного специалиста по противоопухолевой терапии при наличии условий, необходимых для купирования осложнений (в специализированном стационаре).

Следует соблюдать осторожность при применении и приготовлении растворов доцетаксела (как и при работе с другими противоопухолевыми препаратами). При приготовлении растворов рекомендуется пользоваться перчатками. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательно промывать слизистые оболочки водой, а кожу - водой с мылом. Следует приготовить противошоковую укладку (включая эпинефрин и кислород) для купирования возможных анафилактических реакций.

Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным до введения доцетаксела проводится премедикация глюкокортикоидами, например, дексаметазоном в дозе 16 мг в сутки (по 8 мг 2 раза в день) внутрь, в течение 3-х дней, начиная за один день до введения доцетаксела.

У больных раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 час до начала введения доцетаксела.

Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение колониестимулирующего фактора.

Необходимо тщательное наблюдение за больными, особенно во время первой и второй инфузии доцетаксела, ввиду возможности развития реакций гиперчувствительности. Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности (артериальная гипотензия и/или бронхоспазм, генерализованная сыпь/эритема) необходимо прекращение инфузии и проведение соответствующих лечебных мероприятий по купированию осложнений. Повторное использование доцетаксела у таких пациентов не разрешается.

У всех больных при терапии доцетакселом необходим тщательный регулярный мониторинг показателей периферической крови. При развитии серьезных побочных реакций (нейтропения < 0,5×10⁹/л, сохраняющаяся более 7 дней, или фебрильная нейтропения, или развитие выраженных кожных реакций, или выраженная периферическая нейропатия) во время терапии доцетакселом дозу препарата для следующих введений следует снизить со 100 до 75 мг/м² и/или с 75 до 60 мг/м². Если подобные осложнения возникают и при применении доцетаксела в дозе 60 мг/м², лечение следует прекратить.

До начала проведения терапии и перед каждым последующим циклом терапии доцетакселом должны определяться функциональные пробы печени.

У больных, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м² и имеющих высокую активность сывороточных трансаминаз, более чем в 1,5 раза превышающую верхнюю границу нормы, в сочетании с повышением сывороточного уровня щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы, повышен риск развития побочных эффектов: желудочно-кишечное кровотечение, нейтропения IV степени, фебрильная нейтропения, инфекции, выраженная тромбоцитопения, тяжелый стоматит, выраженная кожная токсичность, сепсис. В связи с этим у таких больных с повышенными показателями функции печени рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м². У больных с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью печеночных трансаминаз (> 3,5 от верхней границы нормы) в сочетании с повышением уровня щелочной фосфатазы, более чем в 6 раз превышающим верхнюю границу нормы, доцетаксел применять не рекомендуется. В настоящий момент отсутствуют данные относительно использования доцетаксела в комбинации с другими препаратами у больных с нарушением функции печени.

В связи с возможностью задержки жидкости необходимо тщательное наблюдение за больными с выпотом в плевральную полость, перикард или асцитом.

Во время лечения и в течение по крайней мере 3 месяцев после прекращения терапии мужчинам и женщинам детородного возраста необходимо избегать зачатия, применяя надежные методы контрацепции.

По состоянию на 31 июля 2012 года, Министерство здравоохранения Канады получило 31 сообщение о респираторных побочных реакциях, возможно связанных с применением доцетаксела, в числе которых пневмонит, интерстициальные заболевания легких, инфильтрация легких или дыхательная недостаточность - 23 пациентам потребовалась госпитализация. В 9 случаях сообщалось о летальном исходе.

В литературе описаны несколько случаев серьезных респираторных неблагоприятных реакций у пациентов, использующих доцетаксел либо отдельно, либо в комбинации с другими противоопухолевыми средствами. Эти побочные реакции включают такие, как пневмонит или интерстициальный пневмонит, инфильтраты в легких, острый респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность, интерстициальные заболевания легких, интерстициальные инфильтраты и пневмоцистная пневмония. Некоторые из этих случаев привели к летальному исходу.