Доцетаксел (Docetaxel)

Доцетаксел — противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов).

Механизм действия. Доцетаксел стабилизирует тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает процесс деления опухолевых клеток. Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений [1, 2].

Фармакодинамические эффекты. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р-гликопротеин (P-gP), кодируемый геном множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам. In vivo доцетаксел имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток человека [1, 2].

Клиническая эффективность. Эффективность доцетаксела была доказана в клинических исследованиях при раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого, раке яичников, гормонорезистентном раке предстательной железы, раке желудка, раке головы и шеи [1, 2].

Фармакокинетика доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с периодами полувыведения для α-, β- и γ-фаз, равными 4 мин, 36 мин и 11,1 ч соответственно [1, 2].

Всасывание. После одночасовой инфузии доцетаксела в дозе 100 мг/м² средние значения максимальной концентрации (Cmax) доцетаксела в плазме крови составляли 3,7 мкг/мл с соответствующей площадью под кривой «концентрация–время» (AUC) 4,6 мкг·ч/мл [1, 2].

Распределение. Средние значения для общего клиренса и объема распределения в равновесном состоянии составляли 21 л/ч/м² и 113 л соответственно. Значения общего клиренса доцетаксела у разных пациентов различались приблизительно на 50 %. Доцетаксел более чем на 95 % связывается с белками плазмы крови [1, 2].

Биотрансформация. Доцетаксел подвергается окислению трет-бутиловой эфирной группы с помощью изоферментов цитохрома Р450 (CYP3A4) [1, 2].

Элиминация. После окисления доцетаксел в течение 7 дней выводится через почки с мочой (6 % введенной дозы) и через желудочно-кишечный тракт с калом (75 % введенной дозы). Около 80 % от введенной дозы доцетаксела в течение 48 ч выводится с калом в виде метаболитов (основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов) и в очень незначительном количестве — в неизмененном виде [1, 2].

Особые группы пациентов. Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента. При слабо и умеренно выраженных нарушениях функции печени (активность АЛТ и АСТ ≥1,5 ВГН в сочетании с активностью щелочной фосфатазы ≥2,5 ВГН) общий клиренс доцетаксела снижается в среднем на 27 %. При слабой или умеренной задержке жидкости клиренс доцетаксела не меняется; сведений о его клиренсе при выраженной задержке жидкости нет. У детей фармакокинетические показатели были аналогичны таковым у взрослых [1, 2].

• Гиперчувствительность к доцетакселу.
• Количество нейтрофилов в периферической крови <1500/мкл.
• Выраженные нарушения функции печени.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 18 лет.

При применении препарата в комбинации с другими препаратами следует также учитывать противопоказания к их применению.

• При одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, вориконазолом).
• При одновременном применении препаратов, индуцирующих или ингибирующих изоферменты CYP3A, или метаболизирующихся с помощью изоферментов CYP3A, таких как циклоспорин, терфенадин, эритромицин и тролеандомицин.
• У пациентов с алкоголизмом, заболеваниями печени, печеночной недостаточностью и эпилепсией (с учетом наличия этанола в составе препарата).
• У пациентов с риском развития синдрома лизиса опухоли (нарушение функции почек, гиперурикемия, объемная опухоль, быстрое прогрессирование).

Беременность. Доцетаксел противопоказан к применению при беременности. Женщинам в случае возникновения беременности во время лечения следует срочно сообщить об этом своему лечащему врачу. В связи с генотоксическим действием доцетаксела женщинам детородного возраста рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 2 месяцев после окончания терапии; мужчинам — во время лечения и в течение не менее 4 месяцев после окончания химиотерапии [1, 2].

Лактация. Доцетаксел противопоказан к применению в период лактации (грудного вскармливания). Доцетаксел является липофильным веществом, однако нет данных о вероятности его проникновения в грудное молоко. Ввиду возможного развития побочных реакций у грудных детей, следует прекратить грудное вскармливание во время лечения доцетакселом [1, 2].

В исследованиях на животных было показано, что доцетаксел может нарушать мужскую фертильность. Поэтому мужчинам перед началом лечения доцетакселом следует рассмотреть возможность консервации спермы [1, 2].

Концентрат для приготовления раствора для инфузий: Препарат вводится путем одночасовой внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели. Лечение проводится только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии, в условиях специализированного стационара. Для предупреждения развития реакций гиперчувствительности и уменьшения задержки жидкости всем пациентам (кроме пациентов с раком предстательной железы) при отсутствии противопоказаний проводится премедикация глюкокортикостероидом, например дексаметазоном внутрь в дозе 16 мг/сутки (по 8 мг два раза в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения препарата. У пациентов с раком предстательной железы проводится премедикация дексаметазоном внутрь в дозе 8 мг за 12 ч, 3 ч и 1 ч до начала введения препарата.

Рак молочной железы. Адъювантная терапия: 75 мг/м² через 1 ч после доксорубицина (50 мг/м²) и циклофосфамида (500 мг/м²) каждые 3 недели (схема ТАС), всего 6 циклов. При гиперэкспрессии HER2 (схема АС ТН) — доцетаксел 100 мг/м² 1 раз в 3 недели, 4 цикла, с еженедельным введением трастузумаба. Местно-распространенный или метастатический РМЖ: 75 мг/м² в комбинации с доксорубицином 50 мг/м² (1-я линия); 100 мг/м² в монотерапии (2-я линия); 100 мг/м² каждые 3 недели в комбинации с трастузумабом; 75 мг/м² каждые 3 недели в комбинации с капецитабином (1250 мг/м² внутрь 2 раза в сутки 2 недели).

Немелкоклеточный рак легкого. 75 мг/м² с последующим введением цисплатина 75 мг/м² или карбоплатина (AUC 6 мг/мл/мин); при неэффективности химиотерапии на основе препаратов платины — монотерапия 75 мг/м².

Рак яичников. 100 мг/м² каждые 3 недели в монотерапии (2-я линия).

Рак предстательной железы. Метастатический кастрационно-резистентный и гормоночувствительный рак: 75 мг/м² 1 раз в 3 недели (при гормоночувствительном — 6 курсов). Преднизон или преднизолон по 5 мг внутрь 2 раза в сутки длительно.

Рак желудка. 75 мг/м² в виде одночасовой инфузии с последующей инфузией цисплатина 75 мг/м² и 24-часовой инфузией фторурацила 750 мг/м²/сутки в течение 5 суток, каждые 3 недели.

Рак головы и шеи (индукционная терапия). 75 мг/м² с последующим введением цисплатина 75 мг/м² и непрерывной инфузией фторурацила 750 мг/м²/сутки 5 суток, каждые 3 недели, 4 цикла; либо 75 мг/м² с цисплатином 100 мг/м² и фторурацилом 1000 мг/м²/сутки с 1 по 4 день, каждые 3 недели, 3 цикла.

Особые группы пациентов. У пациентов с нарушением функции печени (АЛТ и/или АСТ >1,5 ВГН или ЩФ >2,5 ВГН) рекомендуемая доза составляет 75 мг/м²; при билирубине >1 ВГН и/или АЛТ и АСТ >3,5 ВГН в сочетании с ЩФ >6 ВГН доцетаксел без строгих показаний применять не следует. Препарат должен вводиться при количестве нейтрофилов ≥1500/мкл; при развитии токсичности доза снижается со 100 до 75 мг/м² и/или с 75 до 60 мг/м². Безопасность и эффективность у детей не установлены.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Имеется незначительное количество сообщений о передозировке. Основными проявлениями передозировки являлись подавление функции костного мозга, периферическая нейротоксичность и мукозит (воспаление слизистых оболочек) [1, 2].

Лечение. В настоящее время антидот к доцетакселу неизвестен. В случае передозировки больного следует госпитализировать в специализированное отделение и тщательно контролировать функцию жизненно важных органов. Больным следует как можно быстрее назначить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). При необходимости — симптоматическая терапия [1, 2].

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4. При одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 частота развития побочных эффектов препарата может увеличиваться вследствие замедления его метаболизма. В фармакокинетическом исследовании совместное применение доцетаксела и кетоконазола приводило к достоверному уменьшению (на 49 %) клиренса доцетаксела. Если невозможно избежать совместного применения сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол), данную комбинацию следует применять с осторожностью; требуется тщательное клиническое наблюдение и при необходимости коррекция дозы препарата [1, 2].

Вещества, индуцирующие, ингибирующие или метаболизирующиеся изоферментами CYP3A. Исследования in vitro показали, что биотрансформация препарата может изменяться при одновременном применении веществ, индуцирующих или ингибирующих изоферменты цитохрома CYP3A, или метаболизирующихся с их помощью, таких как циклоспорин, терфенадин, эритромицин и тролеандомицин. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении подобных препаратов [1, 2].

Преднизолон. Фармакокинетика доцетаксела в присутствии преднизолона была изучена у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Несмотря на то, что доцетаксел метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, а преднизолон является индуктором изофермента CYP3A4, не наблюдалось статистически достоверного влияния преднизолона на фармакокинетику доцетаксела [1, 2].

Лекарственные препараты, прочно связывающиеся с белками плазмы крови. Доцетаксел имеет высокую связь с белками плазмы крови (>95 %). In vitro лекарственные препараты, прочно связывающиеся с белками плазмы крови (эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат), не нарушают связывания доцетаксела с белками плазмы крови. Дексаметазон также не влияет на степень связывания доцетаксела. Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина с белками плазмы крови [1, 2].

Карбоплатин. При применении комбинации карбоплатина и доцетаксела клиренс карбоплатина увеличивается на 50 % по сравнению с монотерапией карбоплатином [1, 2]. Рекомендация: Учитывать изменение клиренса карбоплатина при совместном применении; коррекцию дозы карбоплатина проводить в соответствии с инструкцией по его медицинскому применению.

Нейтропения. Следует проводить частый контроль клинического анализа крови. Максимальное снижение количества нейтрофилов наступает к 7 дню. Продолжать лечение возможно после восстановления числа нейтрофилов ≥1500/мкл. Для уменьшения риска осложненной нейтропении при схемах ТАС и TCF рекомендуется профилактическое введение Г-КСФ [1, 2].

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Развитие энтероколита возможно на протяжении всего лечения и может привести к смерти даже в первый день. Пациенты должны тщательно мониторироваться на предмет ранних проявлений серьезной желудочно-кишечной токсичности [1, 2].

Реакции гиперчувствительности. Могут развиться в течение первых минут инфузии. Необходимо иметь средства и оборудование для лечения артериальной гипотонии и бронхоспазма. Развитие тяжелых реакций требует немедленного прекращения введения препарата; возобновлять лечение таким пациентам не следует. У пациентов с реакцией гиперчувствительности на паклитаксел в анамнезе возможно развитие потенциально летальной реакции [1, 2].

Кожные реакции. Наблюдались ладонно-подошвенный синдром, а также тяжелые кожные реакции (синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез). В случае их развития следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии [1, 2].

Задержка жидкости. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выпотом в плевральную полость, перикард или с асцитом. При появлении отеков показано ограничение солевого и питьевого режима и применение диуретиков [1, 2].

Кардиотоксичность. При комбинации с трастузумабом (особенно после антрациклинов) возможно развитие сердечной недостаточности. Рекомендуется оценка исходных показателей функции сердца; при лечении с трастузумабом — кардиологическое обследование до начала терапии и контроль функции сердца каждые 3 месяца [1, 2].

Вторые первичные злокачественные новообразования. Возможно их развитие (включая острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром, неходжкинскую лимфому и рак почки); требуется мониторинг [1, 2].

Нарушения со стороны органа зрения. При возникновении нарушений зрения необходимо срочное офтальмологическое обследование; при диагностировании кистозного отека макулы лечение следует прекратить [1, 2].

Синдром лизиса опухоли. Пациенты с риском его развития должны находиться под тщательным наблюдением; до начала лечения рекомендуется скорректировать дегидратацию и снизить уровень мочевой кислоты [1, 2].

Специальных исследований не проводилось. Развитие побочных реакций со стороны нервной системы, органа зрения, желудочно-кишечного тракта, а также наличие в составе препарата этанола могут привести к снижению скорости психомоторных реакций и внимания. Пациенты должны быть предупреждены о возможности влияния побочных эффектов на способность управлять транспортными средствами и использовать механизмы; при появлении побочных эффектов не рекомендуется управлять транспортными средствами, пользоваться механизмами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности [1, 2].