Дивозилимаб (Divozilimab)

Механизм действия. Дивозилимаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело против поверхностного антигена CD20, который экспрессируется В-лимфоцитами: пре-B-клетками, зрелыми В-клетками и B-клетками памяти. При этом CD20 не экспрессируется на стволовых лимфоидных клетках, плазматических клетках и других клетках нормальных тканей организма. Известно, что B-лимфоциты играют существенную роль в патогенезе рассеянного склероза (РС), системной склеродермии (ССД) и заболеваний спектра оптиконевромиелита (ЗСОНМ) наряду с T-лимфоцитами. Предполагается, что механизм, посредством которого достигается терапевтический клинический эффект дивозилимаба при РС, ССД и ЗСОНМ, связан с уменьшением количества В-клеток, экспрессирующих CD20. Благодаря связыванию с В-клетками, экспрессирующими CD20, дивозилимаб индуцирует антителозависимую клеточную цитотоксичность и антителозависимый клеточный фагоцитоз. Так как дивозилимаб является антителом с модифицированной схемой гликозилирования Fc-фрагмента, то в сравнении с антителами без подобной модификации обладает повышенным сродством к FcγRIII рецепторам на поверхности эффекторных клеток иммунной системы (например, натуральных киллеров, макрофагов и моноцитов). Модификация позволяет более эффективно индуцировать антителозависимую клеточную цитотоксичность и антителозависимый клеточный фагоцитоз по сравнению с антителами, не прошедшими такую модификацию, что проявляется в более выраженном истощении пула B-клеток. Способность к восстановлению В-клеток и существующий гуморальный иммунитет сохраняются. Кроме того, дивозилимаб не влияет на врожденный иммунитет и общее количество Т-клеток.

Фармакодинамические эффекты. Анализ фармакодинамики проводили на основании измерения уровня CD19+ B-клеток (включая субпопуляции В-клеток), так как дивозилимаб препятствует распознаванию CD20+ при проведении анализа. Внутривенное введение препарата дивозилимаб приводило к быстрому (максимальный фармакодинамический эффект отмечался примерно через 48 часов после инфузии) истощению пула CD19+ В-клеток в крови. В течение 6 месяцев после введения пул CD19+ В-клеток либо не восстанавливался, либо отмечалось незначительное повышение, ни в одном случае не достигавшее исходных значений, равно как и нижней границы нормы. У пациентов с системной склеродермией на фоне терапии дивозилимабом наблюдалось снижение доли пациентов с высоким уровнем специфических для этого заболевания антител: антитела к топоизомеразе 1 (анти-Scl-70), антицентромерные антитела, антитела к РНК-полимеразе III (RP11 и RP155).

Фармакокинетические свойства препарата дивозилимаб были описаны с помощью двухкомпартментной модели. Уровень моноклонального антитела против CD20 исследовался в сыворотке крови пациентов с рассеянным склерозом на протяжении 6 месяцев (4032 часов) после однократного или двукратного введения препарата. При оценке величины экспозиции по фармакокинетическому показателю площадь под кривой «концентрация-время» на протяжении 6 месяцев после введения (AUC₀–₄₀₃₂) наблюдалась тенденция к дозозависимости, которая в диапазоне суммарно вводимых доз от 100 мг до 1000 мг носила характер, близкий к дозопропорциональному. Среднее значение показателя AUC₀–₄₀₃₂ на протяжении 6 месяцев после инфузии препарата в суммарной дозе 500 мг составило 19307,3 мкг·ч/мл. Среднее значение максимальной концентрации (Cmax) после однократной инфузии препарата в дозе 500 мг составило 86,3 мкг/мл.

Всасывание. Препарат вводится внутривенно. Другие пути введения препарата не изучались.

Распределение. Объем распределения (Vd) препарата составил 0,12 л/кг.

Биотрансформация. Отдельных исследований метаболизма препарата дивозилимаб не проводили. Известно, что метаболизм биологических препаратов представляет собой расщепление до олигопептидов и отдельных аминокислот.

Элиминация. Клиренс составил 0,69 мл/ч·кг. Период полувыведения (T₁/₂) дивозилимаба не продемонстрировал дозозависимости в диапазоне доз от 50 мг до 500 мг. В среднем период полувыведения при введении препарата в этих дозах составил примерно 10,3 дней. Дивозилимаб выводится путем катаболического расщепления до пептидов и аминокислот; почки не участвуют в процессе элиминации.

Особые группы.

• Параметры фармакокинетики дивозилимаба у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не оценивали.
• У пациентов с рассеянным склерозом в возрасте старше 65 лет безопасность и эффективность препарата не изучена.

• Гиперчувствительность к дивозилимабу.
• Жизнеугрожающие инфузионные реакции при применении моноклональных антител в анамнезе.
• ВИЧ-инфекция и инфекционные заболевания в активной фазе, включая туберкулез и активный вирусный гепатит В.
• Тяжелая иммуносупрессия, включая обусловленную текущим иммуносупрессивным лечением (исключением является симптоматическое лечение глюкокортикоидами обострений рассеянного склероза).
• Существующие злокачественные заболевания, за исключением пациентов с базальноклеточным раком кожи и онкологическими заболеваниями, для лечения которых используются anti-CD20-антитела.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 18 лет для пациентов с РС или ЗСОНМ и до 16 лет для пациентов с ССД.
• Пациенты с ССД, имеющие форсированную жизненную емкость легких менее 40 % от должной величины.

• Пациенты с серологическими маркерами перенесенного гепатита B (носители вируса гепатита B) — необходима консультация гепатолога и мониторинг для профилактики реактивации.
• Пациенты с факторами риска прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (пожилой возраст, иммунодефицит, терапия несколькими иммуносупрессантами).
• Пациенты с известными факторами риска возникновения злокачественных новообразований.
• Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) — эффективность и безопасность не изучались.
• Пациенты с прогрессирующим течением РС и нарушением глотания (повышенный риск аспирационной пневмонии).
• Пациенты с застойной сердечной недостаточностью (класс III и IV по классификации NYHA) — применение не изучалось.

Беременность. Применение препарата при беременности противопоказано. Известно, что человеческий иммуноглобулин G (IgG) проходит через плацентарный барьер, в связи с чем препарат не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда польза для матери превышает возможный риск для плода. У некоторых новорожденных, матери которых получали терапию anti-CD20-антителами во время беременности, наблюдались временное истощение пула периферических В-клеток и лимфопения. Следует отложить вакцинацию живыми или живыми ослабленными вакцинами у новорожденных и детей, матери которых получали препарат в ходе беременности. Безопасность применения в ходе родов и родоразрешения не установлена. Женщинам репродуктивного возраста требуется применение надежных методов контрацепции во время лечения и в течение 12 месяцев после его завершения.

Лактация. Данные о возможной экскреции препарата/метаболитов в грудное молоко отсутствуют. Потенциальный риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть исключен. Не рекомендуется грудное вскармливание во время терапии, поскольку человеческий IgG проникает в грудное молоко, а возможность всасывания препарата и последующего истощения пула В-клеток неизвестна.

Влияние дивозилимаба на фертильность неизвестно.

Лечение пациентов с РС и ЗСОНМ должно быть начато и проводиться под наблюдением опытного невролога, лечение пациентов с ССД — под наблюдением опытного ревматолога.

• Препарат вводят только внутривенно капельно через отдельный катетер; струйное или болюсное введение запрещено.
• Все пациенты должны находиться под наблюдением в течение минимум одного часа после окончания инфузии.
• Перед каждым введением с целью предотвращения и снижения степени тяжести инфузионных реакций следует проводить премедикацию (блокатор H1-гистаминовых рецепторов в сочетании с блокатором H2-гистаминовых рецепторов, внутривенное введение глюкокортикоидов, внутримышечная инъекция блокатора H1-гистаминовых рецепторов, пероральный антипиретик).

Рассеянный склероз: рекомендуемая доза составляет 500 мг каждые 6 месяцев в виде внутривенной инфузии. Начальную дозу вводят в виде двух отдельных инфузий: с первой инфузией 250 мг, затем через 2 недели еще 250 мг. Все последующие дозы вводят в виде однократной инфузии 500 мг каждые 6 месяцев; первую из последующих доз — через 6 месяцев после первой инфузии начальной дозы.

Системная склеродермия: рекомендуемая доза составляет 500 мг каждые 6 месяцев. Схема введения аналогична: начальная доза 250 мг + 250 мг через 2 недели, далее 500 мг однократно каждые 6 месяцев. Применение в течение более 12 месяцев для лечения ССД не изучено.

Заболевания спектра оптиконевромиелита: рекомендуемая доза составляет 500 мг каждые 6 месяцев. Схема введения аналогична таковой при РС. Применение в течение более 24 месяцев для лечения ЗСОНМ не изучено. Минимальный интервал между каждой из доз должен составлять не менее 5,5 месяцев. Растворы для инфузии готовят посредством разведения концентрата в инфузионном флаконе с 0,9 % натрия хлорида до концентрации готового раствора 1,25 мг/мл. Коррекция дозы не исследовалась и не рекомендована. Изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек или печени не требуется. Режим дозирования для подростков от 16 до 18 лет при ССД не отличается от режима для взрослых.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000).

Симптомы. Данные о передозировке ограничены. При случайном превышении дозы возможно развитие инфузионных реакций.

Лечение. Специфического антидота не существует. При случайном превышении дозы препарата необходимо немедленно прекратить инфузию и наблюдать за пациентом на предмет развития инфузионных реакций.

Иммуносупрессивные и иммуномодулирующие препараты. При одновременном применении препарата и иммуносупрессивной и иммуномодулирующей терапии, включая глюкокортикоиды в иммуносупрессирующих дозах, ожидается увеличение риска иммуносупрессии. Необходимо учитывать риск развития аддитивного эффекта на иммунную систему. Не рекомендуется одновременное назначение при терапии РС и ЗСОНМ с другими иммуносупрессивными препаратами, за исключением препаратов (например, глюкокортикоидов), назначаемых для симптоматического лечения обострений РС и ЗСОНМ.

Препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС). При переводе пациента с терапии препаратами, обладающими пролонгированным действием на иммунную систему (даклизумаб, финголимод, натализумаб, терифлуномид или митоксантрон), на терапию дивозилимабом необходимо учитывать длительность и механизм действия данных препаратов из-за возможности аддитивного эффекта на иммунную систему. Применение в комбинации с другими ПИТРС не изучалось.

Вакцины (живые и живые ослабленные). Во время терапии, а также до восстановления пула В-клеток проводить вакцинацию живыми или живыми ослабленными вакцинами не рекомендуется. Безопасность иммунизации живыми или живыми ослабленными вакцинами после терапии не изучалась. Вакцинацию следует завершить, по меньшей мере, за 6 недель до начала лечения.

Прослеживаемость. В целях улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов следует регистрировать наименование и серию введенного препарата в медицинской документации.

Инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций может быть связано с высвобождением цитокинов и/или химических медиаторов. Симптомы могут развиться во время любой инфузии, но наиболее часто отмечаются во время первого введения, а также в течение 24 часов после инфузии. Соответствующее медицинское оборудование и лекарственные средства (эпинефрин, антигистаминные препараты, глюкокортикоиды) должны иметься в распоряжении для немедленного использования. За пациентами необходимо наблюдать минимум один час после завершения инфузии.

Реакции гиперчувствительности. Возможны затруднения при дифференциальной диагностике реакции гиперчувствительности и инфузионных реакций. При подозрении на развитие реакции гиперчувствительности необходимо немедленно прекратить инфузию и не возобновлять в дальнейшем. Пациентам с установленной IgE-опосредованной гиперчувствительностью терапия противопоказана.

Инфекции. Препарат не должен применяться у пациентов с активными серьезными инфекциями или тяжелой иммуносупрессией. Терапия anti-CD20-антителами может быть связана с повышенным риском развития более тяжелой формы COVID-19. У пациентов с прогрессирующим течением РС и сложностями с глотанием повышен риск аспирационной пневмонии.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). ПМЛ — оппортунистическая вирусная инфекция головного мозга, вызванная вирусом Джона Каннингема (JC). При подозрении на ПМЛ следует приостановить терапию и провести диагностическую оценку; при подтверждении диагноза — полностью прекратить лечение.

Реактивация гепатита B. Перед назначением всем пациентам следует пройти скрининг на вирус гепатита B. Препарат не следует применять пациентам с активным вирусом гепатита B.

Отсроченная нейтропения. На фоне терапии anti-CD20-антителами сообщалось о случаях позднего наступления нейтропении (по крайней мере через 4 недели после последней инфузии). У пациентов с признаками и симптомами инфекции рекомендуется измерение количества нейтрофилов в крови.

Вакцинация. Врач должен проверить статус вакцинации пациента и обновить важные профилактические прививки перед началом лечения; вакцинацию необходимо завершить, по меньшей мере, за 6 недель до начала терапии.

Малигнизация. По литературным данным при применении anti-CD20-антител может быть повышен риск малигнизации, включая рак молочной железы. Пациенты должны следовать стандартным рекомендациям по скринингу рака молочной железы.

Влияние препарата на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не исследовалось, однако, исходя из механизма действия препарата и известных нежелательных реакций, риск такого влияния представляется минимальным. Тем не менее, пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и при работе с движущимися механизмами.