Дифенгидрамин (Diphenhydramine)

Механизм действия. Дифенгидрамин является блокатором H₁-гистаминовых рецепторов первого поколения. Действие на центральную нервную систему обусловлено блокадой H₁-гистаминовых рецепторов и м-холинорецепторов головного мозга. Уменьшает или предупреждает вызываемые гистамином спазмы гладкой мускулатуры, повышение проницаемости капилляров, отёк тканей, зуд и гиперемию. Обладает местноанестезирующим, противорвотным, седативным эффектами, оказывает снотворное действие. Антагонизм с гистамином проявляется в большей степени по отношению к местным сосудистым реакциям при воспалении и аллергии, чем к системным, то есть снижению артериального давления. Однако при парентеральном введении пациентам с дефицитом объёма циркулирующей крови возможно снижение артериального давления и усиление имеющейся гипотензии [3]. У людей с локальными повреждениями мозга и эпилепсией активирует (даже в низких дозах) эпилептические разряды на электроэнцефалограмме и может провоцировать эпилептический приступ. При парентеральном введении действие развивается в течение нескольких минут, длительность — до 12 ч [3].

При наружном применении (гель) противоаллергическое действие связано с блокадой H₁-гистаминовых рецепторов: препарат быстро снижает зуд, уменьшает боль, гиперемию, снижает повышенную проницаемость капилляров, отёк тканей; вызывает местную анестезию, оказывая охлаждающее действие [1].

Всасывание. Дифенгидрамина гидрохлорид быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность — 50 %. Время, необходимое для достижения максимальной концентрации (ТСmax), — 20–40 мин (в наибольшей концентрации определяется в лёгких, селезёнке, почках, печени, головном мозге и мышцах) [2][4].

Распределение. Связь с белками плазмы — 98–99 %. Проникает через гематоэнцефалический барьер и гемато-плацентарный барьер [2][3][4].

Биотрансформация. Метаболизируется главным образом в печени, частично — в лёгких и почках [2][3][4].

Элиминация. Выводится из тканей через 6 ч. Период полувыведения (Т₁/₂) — 4–10 ч. В течение суток полностью выводится почками в виде метаболитов, конъюгированных с глюкуроновой кислотой. Существенные количества выводятся с грудным молоком и могут вызывать седативный эффект у детей грудного возраста (может наблюдаться парадоксальная реакция, характеризующаяся чрезмерной возбудимостью) [2][3][4].

Особые группы. При наружном применении абсорбция незначительная; нарушение целостности кожных покровов повышает всасывание препарата [1].

• Гиперчувствительность к дифенгидрамину (дифенгидрамина гидрохлориду).
• Закрытоугольная глаукома [2][3][4].
• Гиперплазия предстательной железы [2][3][4].
• Стенозирующая язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки [2][3][4].
• Пилородуоденальная обструкция [2].
• Стеноз шейки мочевого пузыря [2][3][4].
• Бронхиальная астма [2][3][4].
• Эпилепсия [2][3][4].
• Беременность и период грудного вскармливания [2][4]; период грудного вскармливания [3].
• Одновременное применение любых препаратов, содержащих дифенгидрамин (для геля) [1].
• Применение на обширных поверхностях кожи (для геля) [1].
• Детский возраст: до 16 лет (капсулы) [2]; до 14 лет (таблетки) [4]; от 0 до 7 месяцев (раствор) [3]; до 2 лет (гель) [1].

• Возраст от 16 до 18 лет, миастения гравис, судорожные расстройства, задержка мочи, бронхит, хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ), умеренная или тяжёлая печёночная недостаточность [2].
• Пожилые пациенты (более подвержены побочным эффектам; следует избегать применения у пожилых со спутанностью сознания) [2].
• Повреждение кожных покровов в месте нанесения, нанесение на слизистые оболочки (для геля) [1].
• Беременность и лактация [4].

Беременность. Дифенгидрамин проникает через гемато-плацентарный барьер. Применение антигистаминных препаратов в течение третьего триместра беременности может вызывать нежелательные реакции у новорождённых или недоношенных новорождённых детей. Для капсул и таблеток применение во время беременности противопоказано [2][4]. Для раствора и геля препарат во время беременности применяют с осторожностью, по строгим показаниям, под контролем врача, поскольку адекватных и строго контролируемых исследований у беременных не проведено; применение требует оценки потенциальной пользы для матери и возможного риска для плода [1][3].

Лактация. Дифенгидрамин обнаруживается в грудном молоке; существенные количества выводятся с грудным молоком и могут вызывать седативный эффект у детей грудного возраста (возможна парадоксальная реакция в виде возбудимости). Для капсул применение при лактации противопоказано [2]; для раствора на время лечения следует прекратить грудное вскармливание [3]; для таблеток в период лактации применяют с осторожностью, по строгим показаниям [4]; для геля применение при грудном вскармливании требует оценки потенциальной пользы для матери и возможного риска для ребёнка [1].

Отсутствуют данные о влиянии дифенгидрамина на фертильность мужчин или женщин [2][3].

Таблетки 50 мг (взрослые и дети с 14 лет): Рекомендуемая доза — 50 мг (1 таблетка) 1–3 раза в день. Курс лечения — 10–15 дней. Высшие дозы для взрослых: разовая — 100 мг, суточная — 250 мг. При бессоннице — по 50 мг за 20–30 мин перед сном. При укачивании — 50 мг каждые 4–6 ч при необходимости. Режим дозирования для детей с 14 лет не отличается от режима для взрослых. Способ применения — внутрь [4].

Капсулы 25 мг (взрослые и подростки с 16 лет): При симптоматическом лечении бессонницы препарат принимают один раз в сутки; однократная доза — 2 капсулы (50 мг). Продолжительность лечения не должна превышать 2 недель. Не превышать рекомендованную дозу или частоту приёма. Принимают внутрь, за 15–30 мин до сна, запивая небольшим количеством жидкости [2].

Раствор для внутривенного и внутримышечного введения 10 мг/мл: Взрослые — 1–5 мл (10–50 мг) 1–3 раза в сутки; максимальная суточная доза 200 мг. Дети 14–18 лет — как у взрослых. Дети 7–14 лет — по 1,5–3 мл (15–30 мг) каждые 6–8 ч при необходимости (макс. суточная 12 мл / 120 мг). Дети 4–6 лет — по 1–1,5 мл (10–15 мг) каждые 6–8 ч (макс. 6,0 мл / 60 мг). Дети 1–3 лет — по 0,5–1 мл (5–10 мг) каждые 6–8 ч (макс. 4,0 мл / 40 мг). Дети 7–12 месяцев — по 0,3–0,5 мл (3–5 мг) каждые 6–8 ч (макс. 2,0 мл / 20 мг). Способ применения — внутривенно или глубоко внутримышечно; вводить подкожно нельзя из-за раздражающего действия [3].

Гель для наружного применения 1 % (взрослые и дети старше 2 лет): Наносят на поражённые участки кожи (полоску геля длиной 3–5 см на площадь поражения размером с ладонь) 3–4 раза в день, распределяя лёгкими массирующими движениями. Режим дозирования для детей от 2 до 18 лет не отличается от режима для взрослых. Наружно [1].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Симптомы. Угнетение или возбуждение (особенно у детей) функции центральной нервной системы, депрессия, расширение зрачков, сухость во рту, расстройство функций желудочно-кишечного тракта, лихорадка, приливы, тремор, дистонические реакции, галлюцинации, изменения ЭКГ. При значительной передозировке могут возникать рабдомиолиз, судороги, делирий, токсический психоз, аритмия, кома, сердечно-сосудистый коллапс [2][3][4].

Лечение. Специального антидота не существует. Промывание желудка. Поддерживающие меры включают: контроль артериального давления, препараты, повышающие артериальное давление, кислород, введение плазмозамещающих жидкостей внутривенно. Нельзя использовать эпинефрин (адреналин) и аналептики. Судороги и выраженная стимуляция ЦНС могут быть купированы парентеральным введением диазепама [2][3][4].

Этанол и средства, угнетающие центральную нервную систему. Дифенгидрамин усиливает действие этанола и лекарственных средств, угнетающих центральную нервную систему [2][3][4]. Рекомендация: избегать совместного применения с этанолом и средствами, угнетающими ЦНС; при необходимости комбинации соблюдать осторожность и предупредить пациента об усилении седации.

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО). Ингибиторы МАО продлевают и усиливают антихолинергическую активность дифенгидрамина. Необходимо соблюдать меры предосторожности при применении с ингибиторами МАО или в течение 2 недель после прекращения их приёма [2][3].

Психостимуляторы. Антагонистическое взаимодействие отмечается при совместном назначении с психостимуляторами [2][3][4]. Рекомендация: учитывать возможное взаимное ослабление эффектов при совместном назначении.

Апоморфин. Дифенгидрамин снижает эффективность апоморфина как рвотного лекарственного средства при лечении отравления [2][3][4]. Рекомендация: не применять апоморфин в качестве рвотного средства на фоне дифенгидрамина; выбрать альтернативный метод деконтаминации.

Лекарственные средства с м-холиноблокирующей активностью. Усиливает антихолинергические эффекты лекарственных средств с м-холиноблокирующей активностью. Эффекты некоторых антихолинергических препаратов (например, атропин, трициклические антидепрессанты) могут усиливаться [2][3][4]. Рекомендация: перед совместным применением проконсультироваться с врачом; контролировать развитие антихолинергических симптомов (сухость во рту, задержка мочи, спутанность сознания).

Субстраты CYP2D6. Может существовать вероятность взаимодействия с лекарственными средствами, которые в основном метаболизируются при участии CYP2D6, такими как метопролол и венлафаксин. [2]. Рекомендация: при совместном применении с субстратами CYP2D6 контролировать клинический эффект и переносимость этих препаратов.

Затруднение диагностики. Противорвотное действие может затруднять диагностику аппендицита и распознавание симптомов передозировки другими лекарственными средствами [2][3][4].

Фотосенсибилизация. Во время лечения следует избегать ультрафиолетового излучения [2][3][4]. Сразу после нанесения геля (в течение 1–2 часов) следует избегать длительного пребывания на солнце во избежание риска развития фотодерматозов [1].

Толерантность и длительность приёма. При продолжительном приёме может возникнуть толерантность к препарату. При сохранении бессонницы необходимо обратиться к врачу; препарат не должен применяться более 2 недель без консультации врача [2].

Совместное применение антигистаминных средств. Следует избегать использования других антигистаминных препаратов, включая антигистаминные препараты для местного применения, и препаратов от кашля и простуды [2].

Пожилые пациенты. Применять с осторожностью у пожилых, которые более подвержены побочным эффектам; избегать применения у пожилых пациентов со спутанностью сознания [2].

Применение раствора. Раствор используют для уменьшения реакций при переливании крови и кровезамещающих жидкостей, при применении ферментных и других препаратов; входит в состав литических смесей. Нельзя вводить подкожно из-за раздражающего действия [3].

Препарат при системном применении вызывает сонливость и нарушает быстроту реакций, оказывает выраженное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами; в период лечения необходимо воздерживаться от вождения транспорта и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [2][3][4]. Гель для наружного применения не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [1].