Динутуксимаб бета (Dinutuximab beta)

Механизм действия. Динутуксимаб бета представляет собой химерное моноклональное антитело IgG1, специфически нацеленное на углеводный фрагмент дисиалоганглиозида 2 (GD2), который в высокой степени экспрессируется на клетках нейробластомы.

Фармакодинамические эффекты. В условиях in vitro было показано, что динутуксимаб бета связывается с клеточными линиями нейробластомы, которые экспрессируют GD2, и индуцирует комплемент-зависимую цитотоксичность (CDC) и антитело-зависимую клеточную цитотоксичность (ADCC). В присутствии человеческих эффекторных клеток, включая мононуклеары периферической крови и гранулоциты, полученные у здоровых доноров, динутуксимаб бета дозозависимо опосредует лизис клеточных линий нейробластомы и меланомы человека. Исследования in vivo в сингенной мышиной модели метастазов в печени показали, что динутуксимаб бета может подавлять рост метастазов в печени. Нейротоксичность динутуксимаба бета, вероятно, обусловлена индукцией механической аллодинии, которая может быть опосредована взаимодействием динутуксимаба бета с антигеном GD2, расположенным на поверхности периферических нервных волокон и миелиновой оболочки. Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность динутуксимаба бета оценена в рандомизированном контролируемом исследовании, сравнивающем применение динутуксимаба бета с интерлейкином-2 (ИЛ-2) или без него в качестве первой линии терапии у пациентов с нейробластомой высокого риска, и в двух неконтролируемых исследованиях при рецидивирующей/рефрактерной нейробластоме. У пациентов с рецидивирующим и рефрактерным заболеванием общая частота ответа (полный ответ плюс частичный ответ) составила 36% (95% ДИ [25; 48]), при этом у пациентов с рефрактерным заболеванием — 41% [23; 57], с рецидивирующим — 29% [15; 46]. Показатели 1- и 2-летней бессобытийной выживаемости (EFS) и общей выживаемости (OS) варьировали в диапазоне 29–60% и 42–100% соответственно в зависимости от исследования и типа заболевания. В терапии первой линии после трансплантации аутологичных стволовых клеток (370 рандомизированных пациентов) 3-летняя EFS составила 62–71% в зависимости от наличия признаков заболевания на исходном уровне и применения ИЛ-2, 3-летняя OS — 54–72%. У пациентов без признаков заболевания на исходном уровне добавление ИЛ-2 не улучшало EFS и OS. Иммуногенность. В 3 клинических исследованиях измеримый уровень нейтрализующих антител (ADA) был выявлен хотя бы однократно у 57,1% (112/196) пациентов, которых отнесли к ADA-положительным. Нейтрализующая активность антител наблюдалась у 63,5% (54/85) ADA-положительных субъектов в 2 исследованиях. Наблюдалась общая тенденция к снижению концентрации динутуксимаба бета при увеличении титра ADA. У 16,8% субъектов (33/196) с высоким титром ADA снижение концентрации динутуксимаба бета отразилось на его фармакодинамических эффектах. Четкой связи между наличием ADA и нежелательными явлениями не наблюдалось; оснований для коррекции дозы или прекращения лечения из-за обнаружения измеримых уровней ADA нет.

Фармакокинетика динутуксимаба бета изучалась при проведении краткосрочных инфузий (STI — пять дней восьмичасовых инфузий 20 мг/м²/сут) и длительных непрерывных инфузий (LTI — десять дней непрерывной инфузии в общей дозе 100 мг/м²). Данные 224 пациентов (30 — STI, 194 — LTI) в четырех исследованиях были использованы для разработки двухкомпонентной популяционной модели ФК с кинетикой элиминации из центрального компартмента первого порядка. Объем распределения и клиренс во всем диапазоне доз увеличивались с возрастанием массы тела. Ковариатами для клиренса были масса тела и титр ADA, для объема распределения — масса тела, возраст и сопутствующее применение ИЛ-2.

Абсорбция. Динутуксимаб бета вводят в виде внутривенной инфузии; другие пути введения не исследовались. Максимальная концентрация (среднее ± SD) в конце длительной инфузии составила 11,2 ± 3,3 мг/л.

Распределение. Средняя популяционная оценка центрального объема распределения составила 2,04 ± 1,05 л, периферического объема распределения — 2,65 ± 1,01 л.

Биотрансформация. Метаболизм динутуксимаба бета не исследовался. Ожидается, что, будучи белком, динутуксимаб бета расщепляется протеолитическими ферментами до небольших пептидов и отдельных аминокислот.

Элиминация. Клиренс динутуксимаба бета после LTI составил 0,72 ± 0,24 л/сут/м². Коэффициент накопления Cmax составил 1,13 ± 0,54 после 5 курсов LTI. Кажущийся терминальный t1/2 составил 8,7 ± 2,6 сут. Клиренс динутуксимаба бета увеличивался в присутствии высоких титров антител к препарату независимо от их нейтрализующей активности.

Линейность. Вариации дозы первой инфузии позволили выявить пропорциональное дозе увеличение системной экспозиции (AUC0–∞) вплоть до рекомендуемой дозы 100 мг/м² на курс в течение 10 дней.

Особые группы. Популяционный фармакокинетический анализ показал сопоставимую экспозицию динутуксимаба бета у пациентов всех возрастов при дозе 100 мг/м². Клинически значимого влияния пола на фармакокинетику не выявлено. Поскольку популяция для анализа ФК на 92,9% состояла из представителей европеоидной расы, раса формально не рассматривалась как потенциальная ковариата. Дозирование на основе площади поверхности тела обеспечивает постоянную экспозицию у пациентов независимо от массы тела. Отдельных исследований у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводилось; почечная функция (рСКФ) и функция печени (концентрация билирубина) не были значимыми ковариатами в популяционном фармакокинетическом анализе. Фармакокинетика у субъектов с активностью АЛТ >3×ВГН была сопоставима с таковой у субъектов с активностью АЛТ ≤3×ВГН.

• Лечение нейробластомы высокого риска у пациентов в возрасте от 12 месяцев, ранее получавших индукционную химиотерапию и достигших, по меньшей мере, частичного ответа, с последующей миелоаблативной терапией и трансплантацией стволовых клеток (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Лечение пациентов с рецидивирующей или рефрактерной нейробластомой в анамнезе, с остаточной болезнью или без нее (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)

• Гиперчувствительность к динутуксимабу бета.
• Острая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ/БТПХ) 3 или 4 степени тяжести или распространенная хроническая РТПХ.
• Беременность.

• Пациенты с нарушением функции почек (данные о безопасности и эффективности отсутствуют).
• Пациенты с нарушением функции печени (данные о безопасности и эффективности отсутствуют).
• Признаки системной инфекции на момент начала терапии (перед началом терапии следует убедиться в отсутствии системной инфекции).

Беременность. Данные о применении динутуксимаба бета у беременных женщин отсутствуют. Данные о тератогенности или эмбриотоксичности у животных отсутствуют. Мишень динутуксимаба бета (дисиалоганглиозид 2, GD2) экспрессируется в нейрональных тканях, особенно во время эмбриофетального развития, и динутуксимаб бета может проникать через плаценту; таким образом, препарат может причинить вред плоду при применении беременными женщинами. Применение во время беременности противопоказано.

Лактация. Данные о применении у женщин в период грудного вскармливания отсутствуют. Неизвестно, проникает ли динутуксимаб бета в грудное молоко. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и на период до 6 месяцев после введения последней дозы.

Женщины с детородным потенциалом. Препарат не следует применять у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующих контрацепцию. Рекомендуется продолжать использовать контрацепцию в течение 6 месяцев после прекращения лечения динутуксимабом бета.

Влияние динутуксимаба бета на репродуктивную функцию у людей неизвестно. У животных специальных исследований влияния на фертильность не проводили, однако в исследованиях токсичности, проведенных у морских свинок и яванских макак, нежелательных эффектов в отношении органов репродуктивной системы не наблюдалось.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 4,5 мг/мл (взрослые и дети от 12 месяцев): препарат следует вводить только в условиях лечебного учреждения строго под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии, медицинским работником, обученным купированию тяжелых аллергических реакций, включая анафилактические, при наличии подходящего реанимационного оборудования. Перед началом каждой инфузии показана премедикация.

Перед началом каждого курса лечения необходимо оценить клинические показатели (пульсоксиметрия SaO₂ >94% в помещении; абсолютное количество нейтрофилов ≥500/мкл, тромбоцитов ≥20 000/мкл, гемоглобин >8,0 г/дл; АЛТ/АСТ <5×ВГН; клиренс креатинина или рСКФ >60 мл/мин/1,73 м²); при несоответствии лечение откладывают до достижения этих значений.

Лечение состоит из 5 последовательных курсов продолжительностью 35 дней каждый. Индивидуальная доза определяется на основе площади поверхности тела и составляет в общей сложности 100 мг/м² на курс. Возможны два режима:

• непрерывная инфузия в течение первых 10 дней каждого курса (в общей сложности 240 ч) в суточной дозе 10 мг/м², скорость введения — 2 мл/ч (48 мл/сут) с помощью инфузионного насоса;
• 5 ежедневных инфузий по 20 мг/м², вводимых в течение 8 ч, в первые 5 дней каждого курса, скорость введения — около 13 мл/ч.

У пациентов с рецидивирующим/рефрактерным заболеванием и у пациентов, не достигших полного ответа после первой линии терапии, препарат следует комбинировать с ИЛ-2 (подкожно, 6×10⁶ МЕ/м²/сут, 2 периода по 5 последовательных дней; общая доза 60×10⁶ МЕ/м² на курс; первый 5-дневный курс начинают за 7 дней до первой инфузии динутуксимаба бета, второй — одновременно с ней).

Способ введения: внутривенно, через периферический или центральный внутривенный катетер, отдельной инфузионной системой. Разведение — 0,9% раствором хлорида натрия, содержащим 1% альбумина человека; во время инфузии рекомендуется использовать встроенный фильтр с диаметром пор 0,22 мкм.

Модификация дозы. При нежелательных реакциях (НР) степени 1–2 — снижение скорости инфузии на 50% с возобновлением при первоначальной скорости после разрешения. При реакциях гиперчувствительности (например, артериальная гипотензия) — прерывание инфузии и вспомогательные мероприятия с возобновлением при первоначальной скорости. При расширении зрачков с замедленным рефлексом ± фотофобия — прерывание инфузии с возобновлением при 50% от первоначальной скорости. При НР степени ≥3 — прерывание инфузии и лечение НР с последующим возобновлением при 50% скорости и, после разрешения, увеличением до первоначальной; при повторных НР — прекращение инфузии с возобновлением на следующий день при разрешении. При тяжелых реакциях гиперчувствительности (бронхоспазм, ангионевротический отек) — немедленное прерывание инфузии, надлежащее лечение, возобновление для завершения последующих курсов. При синдроме повышенной проницаемости капилляров — прерывание инфузии с возобновлением при 50% скорости после разрешения или улучшения до 1–2 степени. При центральной нейротоксичности — немедленное прерывание инфузии, исключение других причинных факторов и соответствующее лечение; рекомендации о возобновлении лечения отсутствуют.

Лечение динутуксимабом бета должно быть окончательно прекращено при: анафилактических реакциях 3 или 4 степени; длительно существующей периферической моторной нейропатии 2 степени; периферической нейропатии 3 степени; токсичности в отношении органа зрения 3 степени; гипонатриемии 4 степени (<120 ммоль/л), несмотря на надлежащую коррекцию водного баланса; повторных НР или синдроме повышенной проницаемости капилляров 4 степени (требуется ИВЛ); тяжелой центральной нейротоксичности (3 или 4 степень с выраженным длительно существующим неврологическим дефицитом, рецидивирующая нейротоксичность 1–3 степени, стойкий неврологический дефицит); синдроме задней обратимой энцефалопатии и поперечном миелите любой степени тяжести.

Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 12 месяцев не установлены.

Инфекции и инвазии

Инфекция (в том числе пневмония, кожная инфекция, герпес-вирусная инфекция, миелит, энцефаломиелит), инфекция, связанная с медицинским изделием — Очень часто

Сепсис — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения — Очень часто

Лимфопения — Часто

Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, эозинофилия — Нечасто

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность, синдром высвобождения цитокинов — Очень часто

Анафилактические реакции — Часто

Сывороточная болезнь — Нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Задержка жидкости, снижение аппетита — Очень часто

Гипоальбуминемия, гипонатриемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, гипомагниемия, гипокальциемия, обезвоживание — Часто

Психические нарушения

Возбуждение, чувство тревоги — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, периферическая нейропатия, судорожные припадки — Очень часто

Парестезия, головокружение, тремор — Часто

Повышение внутричерепного давления, синдром задней обратимой энцефалопатии — Нечасто

Нарушения со стороны органа зрения

Мидриаз, нейротоническая зрачковая реакция (пупиллотония) — Очень часто

Отек глаза (века, периорбитальный отек), офтальмоплегия, отек диска зрительного нерва, нарушение аккомодации, нечеткость зрения, фотофобия — Часто

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Очень часто

Сердечная недостаточность, дисфункция левого желудочка, перикардиальный выпот — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипотензия, синдром повышенной проницаемости капилляров — Очень часто

Артериальная гипертензия — Часто

Гиповолемический шок, веноокклюзионная болезнь — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Гипоксия, кашель, бронхоспазм, одышка — Очень часто

Дыхательная недостаточность, инфильтрация легких, отек легких, плевральный выпот, тахипноэ, ларингоспазм — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Рвота, диарея, запор, стоматит — Очень часто

Тошнота, отек губ, асцит, вздутие живота, кишечная непроходимость, сухость губ — Часто

Энтероколит — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности аминотрансфераз, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение концентрации билирубина в крови — Очень часто

Гепатоцеллюлярное поражение — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожный зуд, кожная сыпь, крапивница — Очень часто

Дерматит (в том числе эксфолиативный дерматит), эритема, сухость кожи, гипергидроз, петехии, реакция фоточувствительности — Часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечные спазмы — Часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Олигурия, задержка мочи, гиперфосфатурия, гематурия, протеинурия — Часто

Почечная недостаточность — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Пирексия, озноб, боль* (боль в животе, боль в конечностях, боль в ротоглотке, боль в спине), периферические отеки, отек лица — Очень часто

Реакция в месте инъекции — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение массы тела, повышение концентрации креатинина в крови — Очень часто

Снижение массы тела, снижение скорости клубочковой фильтрации, гипертриглицеридемия, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение протромбинового времени, удлинение тромбинового времени — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100).

Симптомы. Сообщений о случаях передозировки динутуксимаба бета не поступало.

Лечение. В случае передозировки следует внимательно наблюдать за пациентом, чтобы не пропустить признаки нежелательных реакций, и при необходимости проводить поддерживающее лечение.

Исследования взаимодействия динутуксимаба бета с другими лекарственными средствами не проводились. Не исключен риск лекарственных взаимодействий в результате опосредованного снижения активности изоферментов цитохрома P450 из-за повышенных уровней ФНОα и ИЛ-6.

Глюкокортикостероиды (ГКС)

В связи с иммуносупрессивным действием ГКС не следует применять препараты этой группы одновременно с курсом динутуксимаба бета, а также в течение 2 недель до первого курса лечения и на период до 1 недели после последнего курса лечения, если только это не требуется для купирования жизнеугрожающих состояний (например, при реакциях гиперчувствительности).

Вакцинация

Следует избегать вакцинации во время введения динутуксимаба бета и в течение до 10 недель после последнего курса лечения, поскольку динутуксимаб бета обладает иммуностимулирующим действием и из-за возможного риска редких неврологических токсических проявлений.

Внутривенный иммуноглобулин

Сопутствующее внутривенное введение иммуноглобулинов не рекомендуется, поскольку они могут препятствовать опосредованной динутуксимабом бета цитотоксичности.

Прослеживаемость. Чтобы улучшить отслеживаемость биологических лекарственных средств, необходимо четко записывать название и номер серии введенного препарата.

Боль. В начале лечения у пациентов, как правило, возникает нейропатическая боль, поэтому перед каждой инфузией необходимо проводить премедикацию анальгетиками, включая внутривенные опиоиды. Рекомендуется трехкомпонентная терапия: неопиоидные анальгетики (парацетамол или ибупрофен на всем протяжении лечения), габапентин (внутрь, по нарастающей схеме, начиная за 3 дня до инфузии, максимальная разовая доза 300 мг) и опиоидные анальгетики (морфин внутривенно по определенной схеме дозирования, с постепенным снижением дозы; после отмены внутривенного морфина при необходимости — морфина сульфат или трамадол внутрь).

Реакции гиперчувствительности. Несмотря на премедикацию, при инфузии могут возникать тяжелые реакции — синдром высвобождения цитокинов (CRS), анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности. При тяжелой инфузионной реакции инфузию следует немедленно прекратить и провести неотложные мероприятия. Примерно за 20 мин до начала каждой инфузии проводится премедикация антигистаминными препаратами (например, дифенгидрамином) внутривенно, с повторным введением каждые 4–6 ч при необходимости. Для купирования жизнеугрожающих реакций наготове должны быть антигистаминный препарат, эпинефрин и преднизолон для внутривенного введения.

Синдром повышенной проницаемости капилляров (CLS). Характеризуется утратой тонуса сосудов и экстравазацией белков плазмы и жидкости во внесосудистое пространство; развивается в течение нескольких часов после начала лечения, клинические симптомы (артериальная гипотензия, тахикардия) появляются спустя 2–12 ч. Необходим тщательный контроль функций кровообращения и дыхания.

Неврологические нарушения со стороны органа зрения. Возможны вследствие связывания динутуксимаба бета с нейронами зрительного нерва. При нарушении зрительной аккомодации, корректируемом очками, модификация дозы не требуется. При токсичности 3 степени со стороны органа зрения лечение приостанавливают; пациента незамедлительно направляют к офтальмологу.

Периферическая нейропатия. Следует оценивать случаи моторной или сенсорной нейропатии длительностью более 4 дней и исключать невоспалительные причины (прогрессирование заболевания, инфекции, метаболические нарушения, сопутствующие препараты). Лечение окончательно прекращают при объективной длительной слабости, связанной с введением препарата.

Центральная нейротоксичность. При возникновении инфузию немедленно прекращают, проводят симптоматическое лечение и исключают другие причинные факторы (активная инфекция, метастазирование в ЦНС, сопутствующие нейротоксичные препараты).

Системные инфекции. У пациентов может быть ослаблен иммунитет вследствие предшествующей терапии; в связи с постоянным центральным венозным катетером повышен риск системной инфекции. Перед началом терапии следует убедиться в отсутствии признаков системной инфекции.

Гематологическая токсичность. Возможны снижение числа эритроцитов, тромбоцитов или нейтрофилов. Коррекция дозы не требуется, если к началу следующего курса гематологическая токсичность 4 степени улучшается до 2 степени или показатели восстанавливаются до исходных значений.

Лабораторный мониторинг. В период лечения рекомендуется регулярный мониторинг показателей функции печени и уровней электролитов.

Динутуксимаб бета оказывает значимое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациенты не должны управлять транспортными средствами или работать с механизмами во время лечения динутуксимабом бета.