Динопростон (Dinoprostone)

• 11.7.6 Утеротоники
• 7.6 Простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и их антагонисты

Механизм действия на уровне шейки матки и матки. Динопростон является синтетическим аналогом эндогенного простагландина Е₂ (ПГЕ₂) — естественного медиатора, обнаруживаемого в большинстве тканей организма в низких концентрациях. Динопростон оказывает прямое фармакологическое воздействие на гладкую мускулатуру матки и соединительнотканные структуры шейки матки. ПГЕ₂ играет ключевую роль в комплексе биохимических и структурных изменений, происходящих при созревании шейки матки: трансформации шейки матки, активации фермента коллагеназы и размягчении плотной структуры шейки матки вследствие деградации коллагена [2].

При местном введении динопростон способствует созреванию шейки матки и индукции родовой деятельности. Специфический механизм действия в настоящее время полностью не установлен [1]. Экспериментально было установлено, что при применении динопростона объём кровотока в шейке матки увеличивается в такой же степени, как и на начальных стадиях спонтанных родов, что свидетельствует о стимуляции гемодинамики шейки матки и, как следствие, об индукции её созревания [1]. Влияние на гладкую мускулатуру. Простагландины обладают разнообразными фармакологическими свойствами, в том числе способностью стимулировать органы с гладкой мускулатурой и модулировать реакцию органов на гормональные стимулы [1]. Динопростон способен вызывать сокращения матки, что лежит в основе его утеротонического действия. При избыточном введении или повышенной индивидуальной чувствительности возможна гиперстимуляция матки с развитием тахисистолии и гипертонуса. Взаимодействие с окситоциновой системой. Динопростон потенцирует утеротонический эффект окситоцина. Простагландины усиливают чувствительность миометрия к окситоцину, что объясняет недопустимость одновременного применения этих препаратов и необходимость соблюдения временного интервала [1, 2]. Примечание: Систематизация фармакодинамики по органам и системам выполнена редакционно на основании сведений, содержащихся в инструкциях.

## Гель интрацервикальный (0,5 мг)

Абсорбция. Естественные простагландины образуются очень быстро из соответствующих свободных полиненасыщенных жирных кислот. Даже в минимальных количествах эти вещества вызывают существенные изменения, после чего они быстро преобразуются в неактивные метаболиты. После эндоцервикального введения 0,5 мг динопростона его максимальные уровни в плазме циркулирующей крови определяются через 30–40 минут, после чего быстро снижаются до исходного уровня, независимо от уровня маточной активности [1].

Биотрансформация и элиминация. Данных о метаболизме и выведении применительно к гелевой форме в источнике отдельно не приводится. Общие данные о метаболизме динопростона см. ниже.

## Система вагинальная терапевтическая (10 мг)

Абсорбция и распределение. СВТ обеспечивает постоянное контролируемое и непрерывное высвобождение 10 мг динопростона с постоянной скоростью для достижения полного созревания шейки матки. У женщин с интактными (целыми) плодными оболочками скорость высвобождения динопростона составляет около 0,3 мг/ч в течение 24 часов; при преждевременном разрыве оболочек скорость высвобождения выше и более вариабельна [2].

Биотрансформация. ПГЕ₂ быстро метаболизируется преимущественно в тканях, где он синтезируется. Нельзя установить корреляцию между высвобождением ПГЕ₂ и концентрациями его метаболита ПГЕm в плазме крови. Определить относительное влияние эндогенного и экзогенного ПГЕ₂ на концентрации его метаболита ПГЕm в плазме крови не представляется возможным [2].

Элиминация. Часть ПГЕ₂, которая не подвергается местной инактивации, быстро выводится из кровотока. Период полувыведения неизменённого ПГЕ₂ и быстро инактивируемых метаболитов составляет около 1–3 минут [2].

Линейность: данные отсутствуют [2]. Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость: данные отсутствуют [2].

Примечание: В инструкции на Препидил [1] специфические данные о фармакокинетике СВТ не приводятся. Дополнительные фармакокинетические данные для геля ограничены сведениями об абсорбции.

• Ускорение созревания незрелой шейки матки у беременных женщин в конце срока беременности или близко к его окончанию, у которых индукция родов требуется по медицинским или акушерским причинам (Гель интрацервикальный [1])
• Стимуляция созревания шейки матки у беременных женщин в возрасте от 18 лет и старше при сроке гестации ≥ 37 недель при наличии медицинских или акушерских показаний для индукции родовой деятельности (Система вагинальная терапевтическая [2])

• Гиперчувствительность к динопростону и/или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Начало родовой деятельности [2]; состояния, при которых не следует применять утеротоники.
• Если ранее был введён окситоцин или другие стимуляторы родовой деятельности [2].
• Предлежание плаценты или вагинальное кровотечение (влагалищные выделения) неясной этиологии во время настоящей беременности.
• Длительные сильные сокращения матки при наличии:
• хирургических вмешательств на матке в анамнезе (кесарево сечение, гистеротомия, миомэктомия и т.п.) [1, 2];
• обширных хирургических вмешательств на шейке матки в анамнезе (за исключением биопсии, выскабливания цервикального канала) или разрыва шейки матки [2];
• клинически или анатомически узкого таза / несоответствия размеров таза матери размерам головки плода [1, 2];
• неправильного (незатылочного) предлежания плода [1, 2];
• подозрения или клинических проявлений дистресс-синдрома плода [2].
• Большое количество родов в анамнезе (шесть или более доношенных беременностей) [1].
• Нахождение нижней части плода над входом в таз / невставление головки плода [1].
• Воспалительные заболевания органов малого таза / инфекция нижних отделов половых путей (без соответствующего лечения) [1, 2].
• Сложные и/или травматические роды в анамнезе [1].
• Острое заболевание сердца, лёгких, почек или печени [1].
• Акушерская ситуация, при которой соотношение риска и пользы для матери или плода указывает на необходимость хирургического вмешательства [1].

Примечание: Перечни противопоказаний в двух источниках частично совпадают, частично различаются по детализации. Наиболее широкий перечень — в [1] (Препидил).

• Заболевания сердечно-сосудистой системы [1].
• Бронхиальная астма в анамнезе [1, 2].
• Глаукома или повышенное внутриглазное давление [1, 2].
• Разрыв хориоамниотической оболочки / преждевременный разрыв плодных оболочек (ограниченный опыт применения) [1, 2].
• Многоплодная беременность (исследования не проводились) [1, 2].
• Возраст ≥ 35 лет, осложнения во время беременности (гестационный сахарный диабет, артериальная гипертензия, гипотиреоз), срок гестации более 40 недель — повышенный риск развития ДВС-синдрома [1, 2].
• Три и более доношенных беременности в анамнезе [2].
• Заболевания лёгких, печени или почек (применение не изучалось, не рекомендуется) [2].
• Курение незадолго до введения препарата — повышенный сердечно-сосудистый риск [1].

Беременность

Препидил показан для применения у беременных женщин в конце срока беременности или во время родов. Любая доза препарата, существенно повышающая тонус матки, может подвергнуть эмбрион или плод риску [1].

Препарат Цервидил не следует применять ранее 37 полных недель беременности [2].

Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность динопростона: у самок крыс при введении подкожно суточной дозы 3,3 мг/кг/сут наблюдались некоторые лёгкие тератогенные эффекты, включая скелетные аномалии, а также признаки эмбриотоксичности, вероятно, в результате повышения тонуса матки [1].

Лактация

Простагландины проникают в грудное молоко человека в очень низких концентрациях. Измеримой разницы в концентрациях простагландинов в грудном молоке у женщин с доношенной и недоношенной беременностью не наблюдалось [1].

Предполагают, что динопростон может проникать в молозиво и грудное молоко в очень низкой концентрации, что не является причиной для прекращения грудного вскармливания. В клинических исследованиях препарата Цервидил не наблюдалось негативного влияния динопростона на новорождённых, находящихся на грудном вскармливании [2].

Клинические данные о влиянии динопростона на репродуктивную функцию отсутствуют [1].

Примечание: В инструкции на Цервидил [2] раздел о фертильности отдельно не выделен. Приведённые сведения основаны на инструкции Препидил [1].

## Гель интрацервикальный (Препидил, 0,5 мг)

Дозирование:

• Разовая доза: 0,5 мг динопростона = 3 г Препидила.
• Содержимое шприца следует использовать только для лечения одной пациентки.
• Рекомендуемый интервал между дозами (при последовательном применении с окситоцином): не менее 6 часов.
• Не следует превышать рекомендуемую дозу и сокращать интервал дозирования — это увеличивает риск гиперстимуляции матки, разрыва матки, маточного кровотечения, гибели плода и новорождённого.

Способ применения: 1. Пациентка — в положении лёжа на спине; шейка матки визуализирована с помощью влагалищного зеркала. 2. Извлечь стерильный катетер и шприц. Снять защитный колпачок (используется в качестве удлинителя поршня), вставить в шприц, зафиксировать катетер. 3. Ввести шприц в канал шейки матки непосредственно ниже уровня внутреннего зева; ввести всё содержимое шприца, извлечь катетер. 4. Препарат не следует вводить выше уровня внутреннего зева. 5. После введения пациентка остаётся в положении лёжа не менее 15 минут.

Особые группы:

• Дети/подростки: в силу специфики применения Препидил не используется у пациенток детского возраста; может применяться только у подростков при наличии соответствующих показаний.

## Система вагинальная терапевтическая (Цервидил, 10 мг)

Дозирование:

• Разовая доза: 1 система, содержащая 10 мг динопростона; скорость высвобождения ~0,3 мг/ч при целых плодных оболочках.
• СВТ применяется только однократно. Назначение второй дозы не рекомендуется (отсутствие данных об эффективности и безопасности повторного применения).
• Окситоцин разрешён не ранее чем через 30 минут после извлечения СВТ.

Способ применения: 1. Достать систему из морозильной камеры непосредственно перед введением (предварительного размораживания не требуется). 2. Открыть саше вдоль линии отрыва. Не использовать ножницы или острые предметы. 3. Ввести СВТ в задний свод влагалища (при необходимости — с небольшим количеством водорастворимого смазывающего вещества, например глицерина). Конец ленты для извлечения можно укоротить ножницами; не заправлять конец ленты во влагалище. 4. После введения пациентка остаётся в положении лёжа на спине 20–30 минут. 5. Систему извлечь через 24 ч или раньше при: начале родовой деятельности; самопроизвольном разрыве плодных оболочек или амниотомии; гиперстимуляции или гипертонических сокращениях матки; признаках дистресса плода; системных НЛР (тошнота, рвота, артериальная гипотензия, тахикардия); не менее чем за 30 минут до начала в/в инфузии окситоцина.

Особые группы:

• Женщины до 18 лет: безопасность и эффективность не установлены; данные отсутствуют.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови (ДВС-синдром) — Редко [1]; частота неизвестна [2] (Гель [1]; система вагинальная [2])

Лейкоцитоз — Редко (Гель [1])

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактический шок, анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция, гиперчувствительность — Редко (Гель [1])

Анафилактические реакции, гиперчувствительность — Частота неизвестна (Система вагинальная [2])

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Частота неизвестна (Система вагинальная [2])

Нарушения со стороны сердца

Нарушения сердечного ритма плода (брадикардия, тахикардия, отсутствие вариабельности сердечного ритма, ранние/поздние/вариабельные децелерации и др.) — Часто (Гель [1]; система вагинальная [2])

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипотензия — Частота неизвестна (Система вагинальная [2])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Хрипы, одышка, дискомфорт в области грудной клетки, кашель — Редко (Гель [1])

Респираторный дистресс-синдром новорождённых — Нечасто (Система вагинальная [2])

Желудочно-кишечные нарушения

Рвота — Очень часто (Гель [1])

Тошнота, диарея — Часто (Гель [1]; система вагинальная [2])

Боль в животе, тошнота, рвота, диарея — Часто (Система вагинальная [2])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гипербилирубинемия новорождённых — Нечасто (Система вагинальная [2])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожный зуд — Нечасто (Система вагинальная [2])

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в спине — Часто (Гель [1])

Беременность, послеродовый период и перинатальные состояния

Патологические маточные сокращения, гипертонус матки, усиленные маточные сокращения, патологическое состояние плода — Очень часто (Гель [1])

Нарушения родовой деятельности, влияющие на плод; аномальные маточные сокращения; тахисистолия матки; гиперстимуляция матки; гипертонус матки; примесь мекония в околоплодных водах — Часто (Система вагинальная [2])

Кровотечение в раннем послеродовом периоде; преждевременная отслойка плаценты; низкий балл по шкале Апгар; прекращение родовой деятельности; хориоамнионит; атония матки — Нечасто (Система вагинальная [2])

Анафилактоидный синдром беременности (эмболия околоплодными водами); разрыв матки; антенатальная гибель плода; мертворождение; неонатальная смерть; недоношенность новорождённого; ацидоз у плода — Редко/частота неизвестна (Гель [1]; система вагинальная [2])

Дистресс плода; внутриутробная гибель плода; мертворождение; неонатальная смерть — Частота неизвестна (Система вагинальная [2])

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Чувство жжения в области вульвы и влагалища — Часто (Гель [1]; система вагинальная [2])

Отёк наружных половых органов и влагалища — Нечасто (Система вагинальная [2])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Пирексия — Часто (Гель [1])

Повышение температуры тела — Нечасто (Система вагинальная [2])

Боль — Редко (Гель [1])

Лабораторные и инструментальные данные

Нарушение частоты сердечных сокращений у плода — Очень часто (Гель [1])

Низкий балл по шкале Апгар — Редко (Гель [1])

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Разрыв матки — Частота неизвестна (Система вагинальная [2])

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы

При применении геля: в связи с выпуском Препидила только в однодозовых шприцах симптомы передозировки обычно возникают только у пациенток с индивидуальной чувствительностью к препарату. Симптомами передозировки могут быть усиленная сократимость и гипертонус матки, которые способны стать причиной развития патологического состояния плода [1].

При применении СВТ: передозировка динопростона может привести к гиперстимуляции матки с возможным развитием дистресса плода [2].

Лечение

При применении геля: поскольку клинические исследования антагонистов простагландинов не дали достаточно данных для вынесения рекомендаций, лечение в настоящее время должно быть симптоматическим. Поскольку ПГЕ₂-индуцированная гиперстимуляция миометрия является временной, неспецифические консервативные мероприятия (изменение положения тела матери, назначение кислорода) оказались эффективными в большинстве случаев. Если чрезмерная стимуляция матки и/или патологическое состояние плода не устраняются после прекращения применения препарата, может быть полезным внутривенное введение бета-2-миметиков. При неэффективности токолитической терапии показано немедленное родоразрешение [1].

При применении СВТ: при развитии у плода признаков дистресса необходимо немедленно извлечь систему вагинальную терапевтическую и проводить симптоматическое лечение [2].

Примечание: Специальные исследования лекарственных взаимодействий СВТ Цервидил не проводились [2]. Информация о взаимодействии с НПВП приведена в источнике [2].

• Оба препарата следует применять только в условиях стационара, имеющего специализированные акушерские отделения с необходимым оборудованием для непрерывного мониторинга состояния плода и матки.
• Перед введением необходимо тщательно оценить состояние шейки матки [2] и соотношение размеров плода и таза [1]. После введения — тщательный и регулярный мониторинг активности матки и состояния плода.
• При подозрении на осложнения со стороны матери или плода, а также при развитии НЛР — немедленно извлечь СВТ [2] или прекратить применение геля.
• Риск разрыва матки: поступали сообщения о разрыве матки при использовании СВТ, преимущественно у беременных с противопоказаниями. При длительной или чрезмерной маточной активности — немедленно извлечь систему. СВТ Цервидил не следует применять у женщин с кесаревым сечением или операциями на матке в анамнезе [2].
• Риск ДВС-синдрома: у женщин ≥35 лет, с осложнениями беременности (гестационный диабет, АГ, гипотиреоз) и сроком гестации >40 нед. повышен риск ДВС-синдрома при индукции родов. После родов — наблюдение для раннего выявления фибринолиза [1, 2].
• Риск эмболии околоплодными водами (анафилактоидный синдром беременности): индукция родов любым методом, включая применение динопростона, может осложниться эмболией околоплодными водами. Также при интрацервикальном введении — риск непреднамеренного повреждения антигенной ткани [1].
• Риск отслойки плаценты: любой метод стимуляции родовой деятельности, в том числе динопростон, может привести к отслойке плаценты [2].
• Воздействие на костную ткань: исследования на животных показали, что высокие дозы простагландинов E и F в течение нескольких недель могут вызывать пролиферацию костной ткани. При краткосрочном применении Препидила такие эффекты на костную ткань отсутствовали [1].
• Курение: риск тяжёлых сердечно-сосудистых осложнений возрастает у курящих женщин. Рекомендуется отказаться от курения в течение нескольких дней до введения динопростона [1].
• Гель и экстраамниотическое введение: не вводить гель выше уровня внутреннего зева, так как при экстраамниотическом введении наблюдалась гиперстимуляция матки [1].
• Системное применение: при инъекционном введении простагландинов сообщалось о тяжёлых и потенциально смертельных сердечно-сосудистых осложнениях (инфаркт миокарда, фибрилляция желудочков); риск увеличивается с возрастом и при курении [1].
• Местные инфекции: при экстраамниотическом введении необходимо учитывать риск местных инфекций; при возникновении они подлежат лечению [1].
• Цервидил рекомендуется применять только однократно; повторное введение не рекомендуется [2].
• Применение у пациенток с заболеваниями, влияющими на метаболизм или выведение динопростона (заболевания лёгких, печени, почек), не изучалось и не рекомендуется [2].

Не применимо. Препарат применяется исключительно в условиях стационара в акушерских отделениях. Применение в амбулаторных условиях не предусмотрено. Способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами в контексте данного препарата оценке не подлежит [1, 2].