Динопрост (Dinoprost)

• 11.7.6 Утеротоники
• 7.6 Простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и их антагонисты

Динопрост (простагландин F2альфа) — природный простагландин, участвующий в процессах овуляции и имплантации; во время беременности его синтез в амнионе, хорионе и плаценте усиливается, что сопровождается повышением содержания простагландинов в околоплодных водах и материнской крови [2]. Точный механизм действия препарата до конца не изучен. Внутривенное или внутриматочное (интраамниотическое) введение динопроста вызывает ритмичные сокращения матки, которые при достаточной продолжительности способствуют родоразрешению [1]. Динопрост активирует фосфолипазу C, увеличивает проницаемость клеточных мембран для кальция, что повышает внутриклеточное содержание ионов кальция и приводит к сокращениям миометрия; препарат также участвует в процессе «созревания» шейки матки, воздействуя через специфические рецепторы на клетках гладкомышечной ткани. Простагландины индуцируют образование нексусов, усиливая межклеточную передачу сигналов в миометрии и способствуя активизации чувствительных к окситоцину рецепторов матки [2]. Местное введение динопроста вызывает выраженное размягчение соединительной ткани шейки матки «активными» фибробластами (мелкозернистое разрыхление цитоплазмы, увеличение числа митохондрий вакуолизированного вида, увеличение количества везикулярных систем); при этом активность коллагеназы удваивается, активность эластазы возрастает приблизительно в 7 раз, значительно увеличивается содержание гиалуронидазы. Коллагеназы поступают преимущественно из нейтрофильных гранулоцитов, накапливающихся в цервикальной строме, как и при физиологических своевременных родах. Опосредованное простагландином усиление активности естественных киллерных клеток также способствует изгнанию плода из матки [2]. Чувствительность беременной матки к динопросту в I и II триместрах беременности ниже, чем при доношенной беременности. В исследованиях на животных различных видов динопрост обладает лютеолитическим действием (вызывает дегенерацию жёлтого тела), однако маловероятно, что это основной механизм действия препарата при медицинском прерывании беременности у человека [1]. Динопрост обладает способностью вызывать сокращения гладкой мускулатуры пищеварительного тракта; предположительно этим объясняются рвота и диарея, наблюдаемые при применении препарата, хотя данная гипотеза не имеет точного подтверждения [1]. У некоторых видов животных и у человека высокие дозы динопроста могут способствовать повышению артериального давления, вероятно, за счёт влияния на гладкую мускулатуру сосудов; при применении в рекомендованных дозах это действие не имеет клинического значения [1].

Всасывание. Динопрост медленно всасывается из амниотической жидкости в системный кровоток. После интраамниального введения однократной дозы 40 мг максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови матери составляет 3–7 нг-эквивалентов/мл (радиоиммунологический метод) и достигается через 6–10 часов [1, 2]. При внутривенной инфузии со скоростью 25 мкг/мин концентрация начинает повышаться через 10 мин и в течение 30 мин достигает 2–3 нг/мл; после прекращения инфузии снижается до исходного уровня в течение 5–10 мин [1].

Распределение. В течение 24 часов после интраамниального введения концентрация в крови возвращается почти к уровню до лечения (менее 1 нг/мл) [1].

Биотрансформация. Метаболизм простагландина F2альфа происходит очень быстро, преимущественно путём окисления заместителя в положении C-15. Ферментативное окисление протекает в основном в лёгких и печени материнского организма: динопрост подвергается воздействию 15-гидроксипростагландиндегидрогеназы с образованием промежуточного кетона, который окисляется до 2,3-диметокси-6-кето-ПГ F1альфа [1, 2].

Элиминация. Более 90% введённого меченного радиоактивным изотопом простагландина F2альфа выводится с мочой в течение примерно 5 часов; около 5% выводится через кишечник. После внутривенного болюсного введения период полувыведения составляет менее 1 мин, после внутривенной инфузии — 1–5 мин. Период полувыведения после интраамниотического введения колеблется от 3 до 12 часов (по данным источника [2] — 3–6 часов) [1, 2].

• Прерывание беременности при сроке от 16 до 20 недель (интраамниотическое введение) (Раствор для инфузий и интраамниотического введения [1])
• Индукция родов при доношенной беременности (Раствор для инфузий и интраамниотического введения [1])
• Изгнание плода при его внутриутробной гибели в третьем триместре беременности (Раствор для инфузий и интраамниотического введения [1])
• Прерывание беременности во втором триместре при патологии беременности: начавшийся самопроизвольный выкидыш (аборт в ходу), внутриутробная гибель плода, тяжёлые пороки развития плода (анэнцефалия, гидроцефалия, амелия) или несовместимые с жизнью наследственные заболевания плода, диагностированные с помощью УЗИ и других современных методов пренатальной диагностики (Раствор для интраамниального введения [2])

• Гиперчувствительность к динопросту и другим утеротоническим лекарственным средствам [1, 2]
• Острые воспалительные заболевания органов малого таза (в том числе клинически выраженный хорионамнионит, клинически выраженный цервицит) [1, 2]
• Заболевания сердца, лёгких, почек и печени в активной стадии [1]
• Бронхиальная астма (в том числе в анамнезе); хроническая обструктивная болезнь лёгких; заболевания лёгких в стадии обострения; туберкулёз лёгких [2]
• Язвенный колит, болезнь Крона [2]
• Тиреотоксикоз [2]
• Глаукома [2]
• Острые инфекции [2]
• Артериальная гипертензия (АД 160/100 мм рт. ст. и выше) [2]
• Нарушение целостности околоплодной оболочки (повышается риск всасывания динопроста в сосудистое русло) [2]
• Серповидноклеточная анемия [2]
• Кровянистые выделения из влагалища неясной этиологии [2]
• Значительная диспропорция размеров таза и головки плода [2]
• Неправильное предлежание плода [2]

Дополнительно — при применении для индукции родов при доношенной беременности [1]:

• Указание в анамнезе на перенесённое кесарево сечение или серьёзное хирургическое вмешательство на матке
• Достоверное несоответствие между размерами таза и головки плода
• Указания в анамнезе на предшествующие тяжёлые роды и/или травматичное родоразрешение
• Наличие большого числа предшествующих родов (шесть и более предшествующих доношенных беременностей)
• Маточное кровотечение неясной этиологии в течение второго или третьего триместра данной беременности
• Указание в анамнезе на развитие дистресс-синдрома новорождённого при предшествующих родах

• Рубец на матке [1, 2]
• Бронхиальная астма, глаукома, артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания или эпилепсия в анамнезе [1]
• Острые заболевания сердца и сосудов, артериальная гипотензия (в настоящее время и в анамнезе) [2]
• Эпилепсия (в настоящее время и в анамнезе) [2]
• Сахарный диабет [2]
• Острые заболевания печени или почек (в настоящее время или в анамнезе), желтуха [2]
• Стеноз шейки матки, пороки развития матки, миома матки [2]
• Анемия (в настоящее время и в анамнезе) [2]
• Многоплодная беременность [2]

Беременность. Динопрост применяется исключительно по акушерским показаниям (прерывание беременности, индукция родов, изгнание плода при внутриутробной гибели) строго в условиях стационара [1, 2]. Степень влияния динопроста на организм плода не изучена, в связи с чем при применении препарата с целью прерывания беременности необходимо полностью завершить процедуру медикаментозного аборта [2]. Результаты исследований на животных показали, что некоторые простагландины могут обладать тератогенными свойствами; поэтому если при использовании динопроста вызвать аборт не удалось, беременность должна быть прервана другим способом [1].

Лактация. В источниках не указано.

В источниках не указано.

Раствор для интраамниального введения (прерывание беременности во втором триместре) [2]: Перед введением препарата целесообразна премедикация путём внутривенного введения одной из комбинаций: прометазин 50 мг + атропин 0,05 мг; атропин 0,5 мг; диазепам 10 мг + атропин 0,25 мг. Препарат вводится интраамниально трансабдоминально (пункция по белой линии живота под контролем УЗИ места прикрепления плаценты) или через свод влагалища (предпочтительно — через передний свод). Первые 5 мг (1 мл) вводятся очень медленно; при получении прозрачной (без примеси крови) околоплодной жидкости в амниотическую полость вводится 25 мг препарата. При неэффективности индуцирования аборта введение может быть повторено через 8–12 часов, при необходимости — дополнено инфузией окситоцина. Активность матки контролируется пальпацией, токографом или периодическим влагалищным исследованием. При получении в аспирате крови или околоплодных вод с примесью крови вводить препарат нельзя. Процедура проводится только в акушерско-гинекологических стационарах при наличии отделения интенсивной терапии.

Раствор для инфузий и интраамниотического введения — прерывание беременности при сроке 16–20 недель [1]: После пункции плодного пузыря и взятия пробы амниотической жидкости (не менее 1 мл) медленно вводится 40 мг (8 мл) препарата в виде соли трометамина; первые 5 мг (1 мл) вводятся очень медленно и только при получении светлой (без примеси крови) жидкости. Если в течение 24 часов после введения первой дозы аборт не начнётся или не завершится, можно ввести дополнительно 10–40 мг (2–8 мл). Непрерывное введение препарата в течение более 2 дней не рекомендуется.

Раствор для инфузий и интраамниотического введения — индукция родов при доношенной беременности и/или изгнание плода при внутриутробной гибели в III триместре [1]: Раствор в концентрации 15 мкг/мл вводится в форме внутривенной инфузии со скоростью 2,5 мкг/мин в течение не менее 30 мин. При получении соответствующего ответа со стороны матки данный уровень может поддерживаться далее, либо доза увеличивается на 2,5 мкг/мин каждый час до достижения удовлетворительного ответа матки, но не выше 20 мкг/мин. При развитии гипертонуса матки (с брадикардией плода или без неё) инфузию следует прекратить, оценить ситуацию и, при необходимости, возобновить с меньшей скоростью. Если в течение первых 12–14 часов эффект не получен, введение препарата прекращают.

Инфекции и инвазии

Инфекции матки (эндометрит) — Часто (1–5%) [1] (Раствор для инфузий и интраамниотического введения [1])

Инфекции мочевых путей — Редко [1] (Раствор для инфузий и интраамниотического введения [1])

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (в т.ч. анафилактический шок) — Редко [1, 2] [1,2]

Психические нарушения

Психомоторное возбуждение — Очень редко [1] (Раствор для инфузий и интраамниотического введения [1])

Тревога — Частота неизвестна [2] (Раствор для интраамниального введения [2])

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Редко [1]; нечасто [2] [1,2]

Сомнолентность (сонливость, вялость) — Редко [1]; нечасто [2] [1,2]

Головокружение, обморок — Редко [1]; нечасто [2] [1,2]

Парестезии — Очень редко [1]; нечасто [2] [1,2]

Икота — Очень редко [1] (Раствор для инфузий и интраамниотического введения [1])

Нарушения со стороны органа зрения

Двоение в глазах (диплопия) — Очень редко [1]; редко [2] [1,2]

Жжение, раздражение глаз — Очень редко [1]; редко/частота неизвестна [2] [1,2]

Сужение зрачков — Очень редко [1] (Раствор для инфузий и интраамниотического введения [1])

Нарушения метаболизма и питания

Гипокалиемия — Очень редко [1] (Раствор для инфузий и интраамниотического введения [1])

Полидипсия — Очень редко [1]; частота неизвестна [2] [1,2]

Дегидратация — Очень редко [1] (Раствор для инфузий и интраамниотического введения [1])

Ухудшение течения сахарного диабета — Очень редко [1] (Раствор для инфузий и интраамниотического введения [1])

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Редко [1]; нечасто [2] [1,2]

Брадикардия — Очень редко [1]; нечасто [2] [1,2]

Атриовентрикулярная блокада II степени — Очень редко [1]; нечасто [2] [1,2]

Желудочковая аритмия — Очень редко [1] (Раствор для инфузий и интраамниотического введения [1])

Хроническая сердечная недостаточность — Очень редко [1] (Раствор для инфузий и интраамниотического введения [1])

Остановка сердца — Редко [1] (Раствор для инфузий и интраамниотического введения [1])

Боль/чувство сдавления в грудной клетке — Очень редко [1]; нечасто [2] [1,2]

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Редко [1] (Раствор для инфузий и интраамниотического введения [1])

Артериальная гипотензия — Редко [1] (Раствор для инфузий и интраамниотического введения [1])

Спазм периферических сосудов, «приливы» крови к коже — Очень редко [1]; нечасто [2] [1,2]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Бронхоспазм — Редко [1, 2] [1,2]

Одышка — Редко [1] (Раствор для инфузий и интраамниотического введения [1])

Продолжительный кашель — Очень редко [1]; нечасто [2] [1,2]

Желудочно-кишечные нарушения

Рвота — Очень часто (~50%) [1]; очень редко [2] [1,2]

Тошнота — Часто (~25%) [1]; очень редко [2] [1,2]

Диарея — Часто (~20%) [1]; очень редко [2] [1,2]

Боли, спазмы в области живота/эпигастрия — Редко [2] (Раствор для интраамниального введения [2])

Паралитическая непроходимость кишечника — Очень редко [1]; редко [2] [1,2]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Очень редко [1] (Раствор для инфузий и интраамниотического введения [1])

Зуд — Очень редко [1] (Раствор для инфузий и интраамниотического введения [1])

Петехии — Очень редко [1] (Раствор для инфузий и интраамниотического введения [1])

Потливость (гипергидроз) — Очень редко [1]; частота неизвестна [2] [1,2]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Неспецифические мышечные спазмы — Очень редко [1] (Раствор для инфузий и интраамниотического введения [1])

Боль в спине — Очень редко [1]; частота неизвестна [2] [1,2]

Боль в конечностях, плечах — Частота неизвестна [2] (Раствор для интраамниального введения [2])

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Дизурия — Очень редко [1]; частота неизвестна [2] [1,2]

Гематурия — Очень редко [1]; частота неизвестна [2] [1,2]

Недержание мочи — Очень редко [1] (Раствор для инфузий и интраамниотического введения [1])

Задержка мочи — Частота неизвестна [2] (Раствор для интраамниального введения [2])

Атония или гипертонус мочевых путей — Очень редко [1] (Раствор для инфузий и интраамниотического введения [1])

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Разрыв матки — Редко [1]; частота неизвестна [2] [1,2]

Болезненность, болезненные сокращения матки — Очень редко [1]; частота неизвестна [2] [1,2]

Гипертонус матки (в т.ч. с брадикардией или без брадикардии плода — при индукции родов) — Частота неизвестна [1, 2] [1,2]

Нагрубание (застойный отёк) молочных желёз — Очень редко [1]; частота неизвестна [2] [1,2]

Жжение в молочных железах — Очень редко [1]; частота неизвестна [2] [1,2]

Беременность, послеродовый период и перинатальные состояния

Низкие показатели у новорождённого по шкале Апгар (при индукции родов) — Частота не указана [1] (Раствор для инфузий и интраамниотического введения [1])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Озноб — Очень редко [1]; частота неизвестна [2] [1,2]

Повышение температуры тела (лихорадка) — Часто (1–5%) [1]; частота неизвестна [2] [1,2]

Недомогание — Очень редко [1] (Раствор для инфузий и интраамниотического введения [1])

Слабость — Очень редко [1] (Раствор для инфузий и интраамниотического введения [1])

Цианоз — Очень редко [1] (Раствор для инфузий и интраамниотического введения [1])

Воспаление, эритема и боль в месте инъекции — Частота неизвестна [2] (Раствор для интраамниального введения [2])

Кровопотеря — Часто (1–5%) [1] (Раствор для инфузий и интраамниотического введения [1])

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение количества лейкоцитов в периферической крови — Частота неизвестна [2] (Раствор для интраамниального введения [2])

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Перфорация шейки матки — Редко [1] (Раствор для инфузий и интраамниотического введения [1])

Перфорация матки (после инструментального обследования) — Очень редко [1] (Раствор для инфузий и интраамниотического введения [1])

Тромбофлебит сосудов малого таза — Очень редко [1] (Раствор для инфузий и интраамниотического введения [1])

Эмболия лёгочной артерии — Очень редко [1] (Раствор для инфузий и интраамниотического введения [1])

Синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания (ДВС-синдром) — Редко [1] (Раствор для инфузий и интраамниотического введения [1])

Гиповолемический шок — Редко [1] (Раствор для инфузий и интраамниотического введения [1])

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частоту невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Симптомы. О передозировке препарата не сообщалось [1]. Нежелательные реакции, возможные при введении в рекомендуемой дозе, но в существенно более выраженной степени: тошнота, рвота и диарея [2].

Лечение. Симптоматическое и поддерживающее лечение [1]. Специальная терапия — при необходимости хирургическое вскрытие амниотического пузыря (резервуара, содержащего лекарственный препарат). Поддерживающая терапия — внутривенное введение жидкости для возмещения её потери [2].

Средства, стимулирующие родовую деятельность (окситоцин, эргометрин и другие утеротонические средства)

Не рекомендуется использовать динопрост одновременно с другими лекарственными средствами, стимулирующими родовую деятельность [1]. При одновременном применении динопроста с окситоцином и эргометрином возможно усиление действия динопроста и увеличение числа нежелательных реакций [2].

Общие меры предосторожности. Любые растворы для парентерального применения следует перед введением по возможности подвергать визуальному контролю для выявления посторонних частиц или изменения цвета раствора [1].

Пролиферация костной ткани. В исследованиях на животных, продолжавшихся в течение нескольких недель, показано, что простагландины групп E и F могут вызывать пролиферацию костной ткани; данных о том, что кратковременное введение динопроста может привести к подобным изменениям у людей, не существует [1].

Сопутствующие заболевания. У больных с наличием в анамнезе бронхиальной астмы, глаукомы, артериальной гипертензии, сердечно-сосудистых заболеваний или эпилепсии динопрост следует применять с осторожностью [1].

Прерывание беременности. Как и другие средства, стимулирующие родовую деятельность, динопрост следует применять с осторожностью у пациенток с рубцом на матке. Как и в случае самопроизвольного выкидыша, аборт, вызванный динопростом, может иногда быть неполным — в таких случаях следует прибегнуть к другим методам для обеспечения завершения аборта. Результаты исследований на животных показали, что некоторые простагландины могут обладать тератогенными свойствами; если при использовании динопроста вызвать аборт не удалось, беременность должна быть прервана другим способом [1].

Индукция родов и изгнание плода при внутриутробной гибели в III триместре. Перед введением препарата следует тщательно оценить соотношение между размерами плода и размерами таза. Во время использования препарата следует проводить тщательный мониторинг активности матки, состояния плода (при живом плоде) и процесса сглаживания и раскрытия шейки матки для выявления признаков нежелательных эффектов (гипертонус, тетания матки, дистресс-синдром плода). При наличии в анамнезе гипертонуса или тетании матки рекомендуется постоянный мониторинг активности матки и состояния плода в течение всего периода индукции родов, учитывая опасность разрыва матки при сохраняющемся высоком тонусе матки [1].

Случайное попадание препарата в кровь. Может вызвать тошноту, рвоту, бронхоспазм, спазм периферических сосудов, обморок, общую слабость, повышение артериального давления, чувство паники; из-за быстрого метаболизма динопроста эти явления преходящи (15–30 мин) и в большинстве случаев не требуют дополнительной терапии [2].

Контроль полноты аборта. После прерывания беременности необходимо соответствующее обследование для подтверждения полноты аборта, так как при задержке остатков плодного яйца в полости матки требуется дополнительное вмешательство с целью их удаления [2].

Условия применения. Индуцированные аборты и другие процедуры с применением динопроста проводятся только в акушерско-гинекологических стационарах при наличии отделения интенсивной терапии, строго по назначению врача [1, 2].

В источниках не указано. Препарат применяется только в условиях стационара под медицинским наблюдением, в связи с чем вопрос о влиянии на способность управлять транспортными средствами и механизмами в источниках не рассматривается.