Диметилфумарат (Dimethylfumarate)

Механизм действия

Механизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе не до конца изучен. В доклинических исследованиях было показано, что фармакодинамическое действие диметилфумарата, в основном, обусловлено активацией транскрипции ядерного фактора 2, подобного эритроидному деривату 2 (Nrf2). Установлено, что диметилфумарат активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены пациентов (например, NAD(P)H дегидрогеназа, хинон 1; [NQO]) [1].

Противовоспалительное и иммуномодулирующее действие диметилфумарата и его метаболита монометилфумарата до конца не выяснено, но считается, что оно обусловлено главным образом взаимодействием с внутриклеточно восстановленным глутатионом в клетках, непосредственно участвующих в патогенезе псориаза. В результате взаимодействия с глутатионом происходит ингибирование транслокации в ядро и снижение транскрипционной активности усилителя ядерного фактора каппа-легкой цепи активированных В-клеток (NF-κB) [2].

Фармакодинамические эффекты

Диметилфумарат оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Диметилфумарат и его основной метаболит, монометилфумарат, существенно снижают иммунную клеточную активность и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на индуцируемую воспалительную реакцию. Основное действие диметилфумарата и монометилфумарата считается иммуномодулирующим, что приводит к сдвигу Т-хелперов (Th) с профиля Th1 и Th17 на фенотип Th2. Снижается выработка воспалительных цитокинов с индукцией проапоптотических процессов, ингибированием пролиферации кератиноцитов, снижением экспрессии молекул адгезии и уменьшением воспалительного инфильтрата в псориатических бляшках [1, 2]. В течение первого года применение диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови, в среднем на 30 % от исходного значения, с последующей его стабилизацией [1].

Диметилфумарат после приема внутрь подвергается быстрому пресистемному гидролизу под действием эстераз и превращается в основной метаболит - монометилфумарат, который также обладает фармакологической активностью. В связи с тем, что диметилфумарат не определяется в плазме крови после приема внутрь, все фармакокинетические параметры определяются для его активного метаболита - монометилфумарата [1].

Всасывание

Время достижения максимальной концентрации монометилфумарата (Tmax) составляет от 2 до 2,5 ч (для кишечнорастворимых капсул); всасывание происходит только после эвакуации из желудка. После приема препарата в дозе 240 мг 2 раза в сутки во время приема пищи у пациентов с рассеянным склерозом медиана максимальной концентрации (Cmax) составляет 1,72 мг/л, а общая экспозиция (AUC) - 8,02 ч×мг/л. Cmax и AUC повышаются примерно пропорционально дозе в диапазоне 120-360 мг [1]. Для таблеток после перорального приема одной таблетки 120 мг здоровыми участниками пиковая концентрация монометилфумарата достигала примерно 1325 нг/мл и 1311 нг/мл натощак и после приема пищи соответственно; прием пищи замедлял Tmax монометилфумарата с 3,5 до 9,0 часов [2]. Применение препарата во время приема пищи не влияет на концентрацию диметилфумарата в крови, но может улучшить переносимость лечения [1].

Распределение

Кажущийся объем распределения после приема диметилфумарата внутрь в дозе 240 мг варьируется от 60 до 90 л. Связывание монометилфумарата с белками плазмы крови человека находится в диапазоне 27-40 % [1] (по другим данным - около 50 % [2]). Диметилфумарат не проявляет связывающую аффинность к белкам сыворотки крови [2].

Биотрансформация

У человека метаболизм диметилфумарата в значительной мере происходит под воздействием эстераз ЖКТ, крови и тканей организма; менее 0,1 % диметилфумарата выводится в неизмененном виде с мочой. Затем метаболизм продолжается с участием цикла трикарбоновых кислот без вовлечения изоферментов системы цитохрома Р450. Циркулирующими в крови метаболитами являются глюкоза, фумаровая кислота, лимонная кислота и монометилфумарат. Часть диметилфумарата реагирует с восстановленным глутатионом, образуя аддукт глутатиона, который далее метаболизируется до меркаптуровой кислоты [1, 2].

Элиминация

Выдыхание CO₂ является основным путем выведения; с дыханием выводится примерно 60 % принятой дозы препарата. Выведение почками и кишечником являются вторичными путями элиминации и составляют 15,5 % и 0,9 % введенной дозы соответственно. Период полувыведения (T_1/2) монометилфумарата короткий (примерно 1 ч [1]; около 2 ч [2]); через 24 ч в крови большинства пациентов монометилфумарат не обнаруживается. При многократном приеме в терапевтических дозах кумуляции исходного препарата или монометилфумарата не наблюдается [1, 2].

Особые группы пациентов

Масса тела является основной ковариантой экспозиции, но не влияет на эффективность и безопасность.

Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику.

Оценка фармакокинетики у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не проводилась, так как почки являются вторичным путем выведения (менее 16 %), а метаболизм происходит без участия цитохрома Р450 [1, 2].

• Лечение взрослых пациентов от 18 лет с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС) (капсулы кишечнорастворимые 120 мг, 240 мг [1])
• Лечение бляшечного псориаза умеренной и тяжелой степени у взрослых пациентов в возрасте от 18 лет, нуждающихся в системной лекарственной терапии (таблетки кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой 30 мг, 120 мг [2])

• гиперчувствительность к диметилфумарату [1, 2];
• подозрение или подтвержденная прогрессирующая мультиформная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) [1];
• детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием клинических данных) [1, 2];
• выраженные (тяжелые) нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта [2];
• тяжелая печеночная или почечная недостаточность [2];
• беременность и период грудного вскармливания [2].

• у пациентов с исходно низким общим количеством лимфоцитов крови (< 0,5×10⁹/л) [1];
• при тяжелых нарушениях функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин/1,73 м²) или печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) [1];
• при заболеваниях ЖКТ в стадии выраженного обострения [1];
• при одновременном применении противоопухолевых и иммуносупрессивных препаратов [1];
• при назначении лекарственных средств с узким терапевтическим индексом в случае тяжелой или продолжительной диареи (риск нарушения всасывания) [2].

Беременность

Данные о применении диметилфумарата у беременных женщин ограничены. Доступен умеренный объем данных (от 300 до 1000 исходов беременности), основанный на реестре беременностей и пострегистрационных спонтанных сообщениях; воздействие на ранних сроках беременности не указывает на пороки развития или фето/неонатальную токсичность по сравнению с общей популяцией. Риск длительного воздействия или воздействия на более поздних стадиях беременности неизвестен. В исследованиях на животных было показано токсическое действие на репродуктивную систему.

Для капсул: не рекомендуется применять при беременности и у женщин репродуктивного возраста, не использующих надежные методы контрацепции; можно назначать только в случае крайней необходимости, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода [1].

Для таблеток: препарат противопоказан во время беременности [2].

Лактация

Неизвестно, проникает ли диметилфумарат или его метаболиты в грудное молоко человека, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных детей и младенцев.

Для капсул: решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии должно быть принято после тщательной оценки соотношения пользы для матери и риска для ребенка [1].

Для таблеток: препарат противопоказан в период грудного вскармливания [2].

Данные о влиянии диметилфумарата на фертильность человека отсутствуют. Результаты доклинических исследований не выявили повышенного риска снижения фертильности на фоне применения диметилфумарата [1, 2].

Капсулы кишечнорастворимые

Взрослые

Принимают во время еды. Капсулы следует проглатывать целиком; их нельзя делить, измельчать, растворять, рассасывать, жевать [1].

Начальная доза составляет 120 мг 2 раза в сутки. Через 7 дней дозу следует увеличить до рекомендованной поддерживающей дозы 240 мг 2 раза в сутки. При возникновении нежелательных реакций со стороны ЖКТ или эпизодов «приливов» крови дозу можно кратковременно снизить до 120 мг 2 раза в сутки; в течение 1 месяца рекомендуется возобновить прием в дозе 240 мг 2 раза в сутки.

Таблетки кишечнорастворимые

Взрослые

Таблетки следует проглатывать целиком, запивая жидкостью, во время или сразу после еды; их нельзя измельчать, разделять, растворять или разжевывать [2].

Лечение начинают с низкой начальной дозы с постепенным увеличением. 1-я неделя - 30 мг 1 раз в сутки (1 таблетка вечером); 2-я неделя - 30 мг 2 раза в сутки; 3-я неделя - 30 мг 3 раза в сутки. С 4-й недели переходят на прием 1 таблетки 120 мг вечером, далее дозу увеличивают на одну таблетку 120 мг в неделю в течение последующих 5 недель. Максимальная допустимая суточная доза составляет 720 мг (шесть таблеток по 120 мг). Если очередное повышение дозы не переносится, ее можно временно снизить до последней допустимой дозы. После достижения клинически значимого улучшения следует рассмотреть постепенное снижение до индивидуальной поддерживающей дозы.

Особые группы пациентов

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

При нарушении функции почек и/или печени легкой и умеренной степени коррекции дозы не требуется; при тяжелой почечной/печеночной недостаточности применение капсул проводят с осторожностью [1], применение таблеток противопоказано [2].

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Инфекции и инвазии

Гастроэнтерит - Часто (капсулы [1]).

Опоясывающий герпес (инфекция Herpes Zoster) - Частота неизвестна (капсулы [1]; таблетки [2]).

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) - Частота неизвестна (капсулы [1]; таблетки [2]).

Другие серьезные оппортунистические инфекции - Частота неизвестна (таблетки [2]).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лимфопения - Часто [1]; очень часто [2] [1, 2].

Лейкопения - Часто [1, 2].

Эозинофилия, лейкоцитоз - Часто (таблетки [2]).

Тромбоцитопения - Нечасто (капсулы [1]).

Острый лимфобластный лейкоз, необратимая панцитопения - Очень редко (таблетки [2]).

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность - Нечасто (капсулы [1]).

Анафилактический шок, затруднение дыхания, гипоксия, гипотензия, ангионевротический отек - Частота неизвестна (капсулы [1]).

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита - Часто (таблетки [2]).

Нарушения со стороны нервной системы

Ощущение жжения - Часто (капсулы [1]).

Головная боль, парестезия - Часто (таблетки [2]).

Головокружение - Нечасто (таблетки [2]).

Нарушения со стороны сосудов

«Приливы» крови (гиперемия) - Очень часто [1, 2].

Ощущение жара, сопровождающееся учащенным сердцебиением - Часто (капсулы [1]).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Ринорея - Частота неизвестна (таблетки [2]).

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея, тошнота, боль в верхних отделах живота, боль в животе - Очень часто [1, 2].

Вздутие живота - Очень часто (таблетки [2]).

Рвота, диспепсия, гастрит, желудочно-кишечное расстройство - Часто (капсулы [1]).

Запор, дискомфорт в области живота, метеоризм - Часто (таблетки [2]).

Острый панкреатит — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Отклонения биохимических показателей функции печени - Частота неизвестна (капсулы [1]).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд, сыпь, эритема, ощущение жжения на поверхности кожи - Часто [1, 2].

Аллергическая кожная реакция - Редко (таблетки [2]).

Алопеция — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Протеинурия - Часто [1]; нечасто [2] [1, 2].

Почечная недостаточность, синдром Фанкони - Частота неизвестна (таблетки [2]).

Общие нарушения и реакции в месте введения

Ощущение жара - Часто [1, 2].

Утомляемость, астения - Часто (таблетки [2]).

Лабораторные и инструментальные данные

Кетонурия - Очень часто (капсулы [1]).

Альбуминурия, повышение активности АСТ, АЛТ - Часто (капсулы [1]).

Повышение активности печеночных ферментов - Часто (таблетки [2]).

Повышение концентрации сывороточного креатинина - Нечасто (таблетки [2]).

Симптомы

Зарегистрированы случаи передозировки диметилфумаратом. Симптомы, описанные в этих случаях, соответствовали известному профилю нежелательных реакций диметилфумарата [1].

Лечение

В настоящее время не известно никаких терапевтических вмешательств, позволяющих ускорить элиминацию диметилфумарата, кроме того, для данного препарата не известно никакого антидота. В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическую поддерживающую терапию по клиническим показаниям [1, 2].

Противоопухолевые и иммуносупрессивные препараты

Исследования по оценке эффективности и безопасности диметилфумарата при применении в комбинации с противоопухолевыми или иммуносупрессивными препаратами не проводились. При одновременном применении данных лекарственных препаратов следует проявлять осторожность. Препарат следует применять с осторожностью в сочетании с другой системной терапией для лечения псориаза (например, метотрексатом, ретиноидами, псораленом, циклоспорином, иммунодепрессантами или цитостатическими препаратами) [1, 2].

Другие производные фумаровой кислоты

Во время терапии диметилфумаратом следует избегать одновременного применения других производных фумаровой кислоты (как для местного, так и для системного применения) [1, 2].

Нефротоксические лекарственные средства

Одновременное применение диметилфумарата с лекарственными средствами, обладающими нефротоксическим действием (такими как аминогликозиды, диуретики, нестероидные противовоспалительные препараты [НПВП], препараты лития, метотрексат, циклоспорин), может повышать риск развития НЛР со стороны почек и мочевыводящих путей (например, вызывать протеинурию) [1, 2].

Вакцины

Во время терапии может быть рассмотрено использование инактивированных вакцин в соответствии с национальными графиками вакцинации. Исследования совместного применения с живыми ослабленными вакцинами не проводились; живые вакцины могут повышать риск инфекционных заболеваний, поэтому не должны применяться у пациентов, получающих диметилфумарат, за исключением случаев, когда потенциальная польза превышает риск [1, 2].

Пероральные контрацептивы

Диметилфумарат не оказывал значимого влияния на профиль фармакокинетики норэлгестромина и этинилэстрадиола. В то же время эффективность пероральных контрацептивов может быть снижена (в том числе при заболеваниях ЖКТ, влияющих на всасывание), поэтому следует рассмотреть возможность применения негормональных (барьерных) контрацептивных средств [1, 2].

Ацетилсалициловая кислота

Прием ацетилсалициловой кислоты в не растворимой в кишечнике лекарственной форме не оказывал влияния на фармакокинетический профиль диметилфумарата; короткий курс ацетилсалициловой кислоты может уменьшать выраженность «приливов» крови. Длительное применение (более 4 недель) ацетилсалициловой кислоты в комбинации с диметилфумаратом не изучалось [1].

Индукторы и ингибиторы цитохрома Р450

Перед попаданием в системный кровоток диметилфумарат метаболизируется при участии эстераз без участия изоферментов системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro не было выявлено потенциального риска ингибирования и индукции изоферментов системы цитохрома Р450, а также значимого влияния на Р-гликопротеин; взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются или транспортируются этими системами, не ожидается [1, 2].

Контроль лабораторных показателей

До начала лечения следует оценить результаты развернутого клинического анализа крови, включая подсчет числа лимфоцитов. После начала терапии полный анализ крови рекомендуется проводить каждые 3 месяца. Рекомендуется контролировать функцию почек (азот мочевины, креатинин, общий анализ мочи) и печени (АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ, общий билирубин) до лечения и в дальнейшем в зависимости от клинических показаний [1, 2].

Лимфопения

Применение диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови. Необходимо рассмотреть целесообразность перерыва в приеме у пациентов со снижением числа лимфоцитов < 0,5×10⁹/л, сохраняющимся более 6 месяцев. Длительная лимфопения от умеренной до тяжелой степени увеличивает риск развития ПМЛ [1, 2].

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

ПМЛ представляет собой оппортунистическую вирусную инфекцию головного мозга, вызываемую вирусом Джона Каннингема (JC-вирус), развитие которой может приводить к смерти или тяжелой инвалидизации. При обнаружении первых симптомов или жалоб, характерных для ПМЛ, следует приостановить прием диметилфумарата и провести надлежащее обследование. Если у пациента развивается ПМЛ, прием препарата необходимо прекратить [1, 2].

Анафилактические реакции

Сообщалось о случаях развития анафилактических и анафилактоидных реакций. Симптомы могут включать остановку дыхания, гипоксию, гипотензию, ангионевротический отек, сыпь или крапивницу. В случае появления признаков анафилактических реакций следует немедленно прекратить прием препарата; возобновлять лечение запрещено [1].

Синдром Фанкони

Сообщалось о случаях развития синдрома Фанкони при применении препаратов, содержащих диметилфумарат. Ранняя диагностика и отмена терапии важны для предупреждения почечной недостаточности и остеомаляции. Наиболее важные признаки: протеинурия, глюкозурия (при нормальной концентрации глюкозы в крови), гипераминоацидурия и фосфатурия [1, 2].

Начало терапии

Терапию следует начинать постепенно, чтобы снизить риск развития «приливов» крови и побочных реакций со стороны ЖКТ [1, 2].

МРТ

Перед началом приема следует выполнить базовую МРТ и использовать ее для дальнейшего сравнения; последующие сканирования проводят в соответствии с национальными рекомендациями [1].

Диметилфумарат не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. После приема препарата могут возникать головокружение и утомляемость, что следует учитывать [1, 2].