Дифлупреднат (Difluprednate)

• 11.1 Дерматотропные средства
• 11.3 Офтальмологические средства

Дифлупреднат — синтетический фторированный глюкокортикостероид. Оказывает выраженное противовоспалительное, противоаллергическое и антиэкссудативное действие. Взаимодействуя с рецепторами глюкокортикоидов в ядре клетки, регулирует экспрессию кортикоидзависимых генов и влияет, таким образом, на синтез белка. Активность связывания рецепторов глюкокортикостероидов в тканях глаза и плазме после инстилляции эмульсии дифлупредната у кроликов определяли в водянистой влаге и радужке/цилиарном теле, оценивали зависимость связывания с рецептором от дозы дифлупредната, а также активность связывания дифлупредната и бетаметазона. Скорость ингибирования связывания дифлупредната в водянистой влаге зависела от дозы, и дифлупреднат в дозировке 0,05 % демонстрировал самую высокую активность связывания с рецептором во всех временных точках (р<0,05). Через 240 минут разница в связывании с рецептором была минимальной для всех концентраций дифлупредната. Tmax для дифлупредната 0,05 % и бетаметазона 0,1 % в радужке/цилиарном теле составляла 30 и 120 минут, соответственно. Хотя бетаметазон 0,1 % и обладал аналогичной активностью связывания с рецепторами, как и группы дифлупредната 0,002 % и 0,01 %, ингибирующая активность рецептора для бетаметазона 0,1 % была значительно ниже, чем у дифлупредната 0,05 % в течение первых 240 минут после инстилляции (р<0,05). Уменьшает образование, высвобождение и активность медиаторов воспаления (гистамина, кининов, простагландинов, лизосомальных ферментов). Подавляет миграцию клеток к месту воспаления; уменьшает вазодилатацию и повышенную проницаемость сосудов в очаге воспаления. Стабилизирует лизосомальные ферменты мембран лейкоцитов, подавляет синтез антител и нарушает распознавание антигена. Тормозит высвобождение интерлейкина 1 и интерлейкина 2, интерферона гамма из лимфоцитов и макрофагов. Индуцирует образование липокортина, угнетает высвобождение эозинофилами медиаторов воспаления и стабилизирует мембраны тучных клеток. Все эти эффекты участвуют в подавлении воспалительной реакции в тканях в ответ на механическое, химическое и иммунное повреждение. Клиническая эффективность и безопасность Послеоперационное воспаление. Клиническая эффективность дифлупредната оценивалась в 2 рандомизированных, двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях, в ходе которых пациенты, у которых после хирургической экстракции катаракты количество клеток во влаге передней камеры глаза имело степень «2» или выше (составляло 11 и выше), распределялись в группы применения дифлупредната или плацебо. Пациенты самостоятельно закапывали по одной капле препарата/плацебо 2 или 4 раза в день в течение 14 дней, начиная со дня после операции. Полное исчезновение воспаления (количество клеток 0) оценивали через 3, 8 и 15 дней после операции с помощью бинокулярного микроскопа с щелевой лампой. При ITT-анализе в исследованиях было отмечено значительное улучшение течения воспаления глаза при 4-х кратном применении дифлупредната в дни 8 и 15 по сравнению с плацебо, а также снижение болевого синдрома в дни 3, 8 и 15. Эндогенный передний увеит. Клиническая эффективность дифлупредната оценивалась в 2 рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях с активным контролем, в ходе которых пациенты с эндогенным передним увеитом в течение 14 дней применяли дифлупреднат 4 раза в день или преднизолон, глазные капли 1 % в виде суспензии, 8 раз в день. В каждом исследовании эффективность дифлупредната для лечения пациентов с эндогенным передним увеитом была сравнима с эффективностью терапии преднизолоном. Дети. Применение дифлупредната у детей оценивалось при проведении многоцентрового рандомизированного двойного слепого клинического исследования, в котором участвовали 79 детей (дифлупреднат = 39, преднизолон = 40) в возрасте от 0 до 3 лет включительно для лечения воспаления после проведения хирургической экстракции катаракты. Профиль безопасности дифлупредната при применении у детей был эквивалентен препарату сравнения (преднизолон, капли глазные, 1 %).

Всасывание. Клинические исследования фармакокинетики дифлупредната после повторной инстилляции 2 капель дифлупредната (0,01 % либо 0,05 %) четыре раза в день в течение 7 дней показали, что содержание активного метаболита в крови было ниже предела количественного определения (50 нг/мл) во всех временных точках у всех субъектов, что указывает на то, что системная абсорбция дифлупредната после инстилляции препарата ограничена.

Биотрансформация. Дифлупреднат подвергается деацетилированию in vivo до активного метаболита, 6α,9-дифторпреднизолон-17-бутирата (ДФБ).

• Лечение воспалительных процессов после проведения офтальмологических операций у взрослых и детей до 4 лет (Капли глазные 0,05 %)
• Симптоматическая терапия эндогенного переднего увеита у пациентов с 18 лет (Капли глазные 0,05 %)

• Гиперчувствительность к дифлупреднату
• Поверхностный кератит, вызванный Herpes simplex (древовидный кератит)
• Натуральная оспа, ветряная оспа и другие вирусные заболевания роговицы и конъюнктивы
• Микобактериальные инфекции глаз (в т.ч. микобактериальный туберкулёз)
• Грибковые заболевания глаз
• Дети в возрасте от 4 до 18 лет — для лечения воспалительных процессов после проведения офтальмологических операций (эффективность и безопасность не установлены)
• Дети в возрасте до 18 лет — для лечения эндогенного переднего увеита (эффективность и безопасность не установлены)

• Глаукома (риск повышения внутриглазного давления при местном применении ГКС)
• Длительное применение (10 дней и более) — необходим регулярный контроль внутриглазного давления
• Анамнез инфекции Herpes simplex глаз
• Состояние после операции по удалению катаракты (риск замедления заживления роговицы, истончения роговицы или склеры с возможной перфорацией)
• Острые гнойные состояния глаз (ГКС могут маскировать клинические признаки инфекции либо усиливать проявления существующей инфекции)

Беременность. Данные о применении дифлупредната у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность. В качестве предупредительной меры предпочтительно не применять дифлупреднат во время беременности.

Лактация. Сведения о проникновении дифлупредната в грудное молоко человека отсутствуют. Неизвестно, может ли местное применение ГКС привести к системной абсорбции, достаточной для обнаружения количества, обнаруживаемого в грудном молоке. Системные ГКС проникают в грудное молоко человека, показано влияние на новорождённых (детей), находящихся на грудном вскармливании (задержка роста, подавление синтеза эндогенных ГКС либо другие нежелательные эффекты), матери которых применяли системные ГКС. Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене терапии препаратом, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для женщины.

Данные о влиянии дифлупредната на фертильность отсутствуют. Ограниченные данные доклинических исследований не подтверждают какого-либо влияния на фертильность экспериментальных животных.

Капли глазные 0,05 % (взрослые, послеоперационное воспаление): начиная через 24 ч после офтальмологической операции закапывать по 1 капле в конъюнктивальный мешок 4 раза в день в течение 2 недель, далее — по 1 капле 2 раза в день в течение 1 недели; после улучшения состояния (при стихании воспалительного процесса) постепенно снижать частоту применения препарата.

Капли глазные 0,05 % (взрослые, эндогенный передний увеит): закапывать по 1 капле препарата в конъюнктивальный мешок 4 раза в день в течение 14 дней, после чего снижать частоту применения в зависимости от состояния пациента.

Капли глазные 0,05 % (дети до 4 лет, послеоперационное воспаление): режим дозирования не отличается от режима дозирования для взрослых.

Особые группы пациентов: у пациентов пожилого возраста эффективность и безопасность препарата не отличалась от таковой у взрослых пациентов; у пациентов с нарушением функции почек и печени эффективность и безопасность применения не установлена.

Способ применения. Препарат применяется путём инстилляции в конъюнктивальный мешок. Препарат стерилен, не следует прикасаться к наконечнику флакона-капельницы во избежание загрязнения содержимого флакона. Флакон необходимо закрывать после каждого применения. Если в ходе лечения применяются несколько офтальмологических лекарственных препаратов, их следует применять последовательно, с интервалом не менее 5 минут; глазные мази должны использоваться в последнюю очередь.

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто (5–10 %)

Нарушения со стороны органа зрения

Отёк роговицы — Очень часто; часто, 2–5 % (при эндогенном переднем увеите)

Цилиарная и конъюнктивальная инъекция — Очень часто

Боль в глазу — Очень часто; часто, 5–10 % (при эндогенном переднем увеите)

Фотофобия — Очень часто; часто, 2–5 % (при эндогенном переднем увеите)

Задняя субкапсулярная катаракта — Очень часто

Появление клеток в передней камере глаза (опалесцирующая взвесь) — Очень часто

Отёк конъюнктивы — Очень часто

Блефарит — Очень часто

Снижение остроты зрения — Часто; часто, 2–5 % (при эндогенном переднем увеите)

Точечный кератит — Часто; часто, 5–10 % (при эндогенном переднем увеите)

Воспаление — Часто

Ирит — Часто; часто, 5–10 % (при эндогенном переднем увеите)

Снижение четкости зрения — Часто (5–10 %) (эндогенный передний увеит)

Раздражение — Часто (5–10 %) (эндогенный передний увеит)

Лимбальная и конъюнктивальная инъекция — Часто (5–10 %) (эндогенный передний увеит)

Увеит — Часто, 5–10 % (при эндогенном переднем увеите); нечасто (при послеоперационном воспалении)

Опалесценция в передней камере глаза — Часто (2–5 %) (эндогенный передний увеит)

Синдром «сухого глаза» — Часто (2–5 %) (эндогенный передний увеит)

Иридоциклит — Часто (2–5 %) (эндогенный передний увеит)

Пигментация роговицы — Нечасто

Кератоконус — Нечасто

Эписклерит — Нечасто

Зуд — Нечасто

Образование корок на краях век — Нечасто

Чувство инородного тела — Нечасто

Слезоотделение — Нечасто

Макулярный отёк — Нечасто

Воспаление склеры — Нечасто

Перфорация глазного яблока — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Раздражение и дискомфорт после инстилляции — Нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение внутриглазного давления — Часто (5–10 %) (эндогенный передний увеит)

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Симптомы. Случаев передозировки при применении препарата не выявлено. Симптомами передозировки могут быть местные проявления.

Лечение. Специфического антидота нет. В случае передозировки необходимо прекратить применение препарата. Показана симптоматическая терапия.

Исследования взаимодействия дифлупредната с другими лекарственными препаратами не проводились.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) для местного применения

Одновременное применение глюкокортикостероидов местного действия и нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов (НПВП) может увеличивать вероятность замедления заживления роговицы.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Системные нежелательные реакции, включая синдром Кушинга и подавление функции надпочечников, могут возникать после интенсивной или продолжительной терапии офтальмологическими ГКС у предрасположенных пациентов, включая детей и пациентов, получавших ингибиторы изофермента CYP3A4. В этих случаях необходимо постепенно снижать дозу ГКС вплоть до полной отмены.

Препарат не предназначен для внутриглазного введения.

Повышение внутриглазного давления. Длительное применение глюкокортикостероидов (ГКС) для местного применения может приводить к глаукоме с поражением зрительного нерва, к снижению остроты зрения и дефектам полей зрения. ГКС следует применять с осторожностью у пациентов с глаукомой. У пациентов, длительное время (в течение 10 дней или более) применяющих препараты, содержащие ГКС, следует регулярно измерять внутриглазное давление (ВГД).

Катаракта. Применение ГКС может приводить к образованию задней субкапсулярной катаракты.

Замедление заживления. ГКС при местном применении после операции по удалению катаракты могут замедлять заживление роговицы и повышать вероятность формирования кист. Данные заболевания вызывают истончение роговицы или склеры, что может приводить к перфорации в результате местного применения ГКС. Первоначальное назначение препарата и продление терапии после 28 дней применения проводятся офтальмологом только после комплексного обследования с использованием увеличения, включающего биомикроскопию с помощью щелевой лампы, и оценку состояния поверхности глаза витальными красителями (флюоресцеин).

Бактериальные инфекции. При длительном применении ГКС могут снижать устойчивость к инфекциям и способствовать развитию вторичных инфекционных заболеваний глаз, при острых гнойных состояниях ГКС могут маскировать клинические признаки инфекции либо усиливать проявления существующей инфекции. Следует провести повторное обследование пациента в случае отсутствия признаков улучшения состояния в течение 2 дней.

Вирусные инфекции. Назначение ГКС при лечении пациентов с наличием инфекции Herpes simplex в анамнезе требует особой осторожности. Применение глазных капель, содержащих ГКС, может приводить к удлинению курса лечения и усугублять тяжесть заболеваний глаз вирусной этиологии (включая вызванные Herpes simplex).

Грибковые инфекции. Микозы роговицы часто развиваются при длительном местном применении ГКС. Наличие грибковой инвазии следует рассматривать при наличии любых стойких изъязвлений роговицы, когда ГКС применялись или применяются в настоящее время. При необходимости следует провести определение культуры возбудителя микоза. При возникновении грибковой инвазии терапию ГКС следует прекратить.

Временное снижение четкости зрения или другие нарушения зрения могут влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Если у пациента после применения препарата временно снижается четкость зрения, рекомендуется отказаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.