Диданозин (Didanosine)

Диданозин (2',3'-дидезоксиинозин или ddI) — синтетический аналог нуклеозида дезоксиаденозина, ингибирующий обратную транскриптазу ВИЧ. Доказано, что диданозин подавляет репликацию ВИЧ как в культивируемых клетках человека, так и в клеточных линиях in vitro [1,2].

После попадания в клетку диданозин под действием клеточных ферментов превращается в активный метаболит дидезоксиаденозин-5'-трифосфат (ddAТФ). При репликации нуклеиновой кислоты вируса включение 2',3'-дидезоксинуклеозида приводит к прерыванию роста цепи ДНК и останавливает процесс репликации вируса [1].

Активный метаболит ddAТФ подавляет активность обратной транскриптазы ВИЧ-1 за счёт конкуренции с дезоксиаденозин-5'-трифосфатом (dAТФ) за связывание с активными участками фермента. Связываясь с активным участком фермента, ddAТФ препятствует росту цепи провирусной ДНК [1,2].

Связь между чувствительностью ВИЧ к диданозину in vitro и клиническим ответом на терапию не установлена. Результаты определения чувствительности in vitro варьируют в широком диапазоне. Установлена положительная корреляция между результатами измерений вирусной активности (определение методом ПЦР РНК ВИЧ) и клиническим прогрессированием заболевания [1,2].

Всасывание. После приёма внутрь диданозин быстро всасывается. Максимальная концентрация препарата в плазме крови (Cmax) дозозависима и при приёме в виде капсул дозировкой до 400 мг достигается через 30–90 минут. Биодоступность диданозина составляет около 42% [1,2]. Площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) в равновесном состоянии составляет в среднем 2,60 мг·ч/л как для взрослых пациентов, так и для детей [1,2]. Порошок следует принимать натощак, по крайней мере за 30 минут до или через 2 часа после приёма пищи. Приём препарата во время еды снижает биодоступность диданозина примерно на 50%; значения Cmax и AUC уменьшаются приблизительно на 55% при приёме ранее, чем через 2 часа после еды [1]. При применении капсул с жирной пищей Cmax и AUC уменьшаются на 46 и 19% соответственно [2].

Распределение. Кажущийся объём распределения диданозина составляет в среднем около 300 л для взрослых и 100 л для детей. Связывание с белками плазмы — не более 5% [1,2].

Биотрансформация. Метаболизм диданозина в организме человека не изучен. Согласно данным исследований на животных, предполагается, что метаболизм диданозина у человека происходит по пути метаболизма эндогенных пуринов [1,2].

Элиминация. После перорального применения период полувыведения (T½) диданозина составляет в среднем 1,6 часа [1] (по данным источника [2]: в среднем 1,2 часа). В моче обнаруживается приблизительно 20% принятой дозы. Клиренс диданозина составляет примерно 175 л/ч у взрослых и 90 л/ч у детей. Почечный клиренс составляет 50% от общего клиренса (800 мл/мин), что указывает на активную канальцевую секрецию при выведении диданозина через почки наряду с клубочковой фильтрацией [1,2].

Особые группы пациентов

• Пациенты с нарушениями функции почек. После перорального применения T½ диданозина увеличивается в среднем от 1,4 часа у пациентов с нормальной функцией почек до 4,1 часа у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек. В перитонеальной диализной жидкости диданозин не обнаруживается; во время гемодиализа продолжительностью 3–4 часа выводится 0,6–7,4% введённой дозы диданозина [1] (по данным источника [2]: приблизительно 25–30% от общей концентрации). Абсолютная биодоступность не изменяется у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, однако клиренс диданозина снижается пропорционально клиренсу креатинина [1,2].
• Пациенты с нарушениями функции печени. Средние значения Cmax и AUC были несколько выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени (на 13% и 19% соответственно). Коррекция дозы диданозина для данной категории пациентов не требуется, поскольку разброс индивидуальных показателей одинаков [1,2].
• Дети и подростки (от 1 года до 17 лет). Всасывание диданозина изменялось в широком диапазоне. Значения Cmax и AUC возрастали пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность при пероральном применении составляла приблизительно 36% после первой дозы и 47% в равновесном состоянии. T½ составляет в среднем около 0,8 часа. Концентрация диданозина в моче составила 18% введённой дозы после первой дозы и 21% в равновесном состоянии. Почечный клиренс составляет около 243 мл/м²/мин, что соответствует 46% от общего клиренса. Как и у взрослых, у детей наблюдалась активная канальцевая секреция. При пероральном применении в течение 26 дней кумуляции диданозина у детей не наблюдалось [1,2].

Лечение ВИЧ-1 инфекции (в комбинации с другими антиретровирусными препаратами).

• Гиперчувствительность к диданозину.
• Резистентность.
• Период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 3 лет с массой тела до 25 кг (для капсул: рекомендуется прием в виде порошка для приготовления раствора для приема внутрь).
• Гипертриглицеридемия.
• Панкреатит, в т.ч. в анамнезе (возможно развитие острого панкреатита, иногда с летальным исходом).
• Гепатомегалия со стеатозом.
• Лактатный ацидоз.
• Сердечная недостаточность.
• Цирроз или выраженные нарушения функций печени.
• Периферические отеки и/или застойные явления в малом круге кровообращения.
• Токсикоз беременных.

• Панкреатит в анамнезе.
• Нарушения функций печени и почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин. возможны кумуляция и развитие токсических эффектов.
• Периферическая полинейропатия.
• Заболевания сетчатки.

Беременность. В международном регистре исходов беременности у женщин, получавших антиретровирусную терапию, сообщалось о повышенном риске врождённых аномалий развития у новорождённых с внутриутробной экспозицией диданозина. Диданозин может служить причиной развития врождённых аномалий при применении во время беременности; частота врождённых аномалий выше при приёме диданозина матерью в первом триместре беременности. Адекватные и контролируемые клинические исследования у беременных женщин не проводились [2]. Применять препарат во время беременности следует только при наличии строгих показаний и только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода [1,2].

Случаи развития лактоацидоза с летальным исходом были отмечены у беременных женщин при приёме комбинации диданозина и ставудина. Применение комбинации ставудина и диданозина у беременных противопоказано. ВИЧ-инфицированные беременные женщины, принимающие диданозин, должны тщательно наблюдаться на предмет ранней диагностики лактоацидоза/тяжёлой формы стеатоза [2].

Лактация. Во время лечения диданозином грудное вскармливание следует прекратить для предотвращения постнатальной передачи ВИЧ [1,2]. Неизвестно, проникает ли диданозин в грудное молоко у людей; исследования показали, что при приёме внутрь диданозин и/или его метаболиты могут проникать в молоко крыс [2].

В источниках данные о влиянии диданозина на фертильность у человека не представлены.

Порошок для приготовления раствора для приема внутрь [1]

Принимают внутрь натощак, по крайней мере за 30 минут до или через 2 часа после приёма пищи, обязательно в смеси с антацидами, содержащими алюминия и магния гидроксиды.

Взрослые:

При двукратном применении интервал между приёмами должен составлять 12 часов.

Дети:

– Новорождённые и дети до 8 месяцев: суточная доза — 100 мг/м² 2 раза в день с интервалом 12 часов.

– Дети старше 8 месяцев: суточная доза — 120 мг/м² 2 раза в день с интервалом 12 часов.

Пожилые пациенты. Рекомендован обычный режим дозирования, как для взрослых. Ввиду возможного нарушения функции почек необходимо проводить контроль их функции и корректировать дозу по той же схеме, что и для взрослых пациентов с нарушениями функции почек [1].

Режим дозирования при одновременном применении с тенофовиром [1]:

– Взрослые с массой тела ≥60 кг и КК ≥60 мл/мин: 250 мг 1 раз в день натощак вместе с тенофовиром (альтернативно, если тенофовир принимается с пищей, то диданозин — натощак, за 30 мин до или через 2 ч после приёма пищи).

– Взрослые с массой тела <60 кг и КК ≥60 мл/мин: 200 мг 1 раз в день натощак вместе с тенофовиром.

Капсулы кишечнорастворимые [2]

Принимают внутрь, капсулы проглатывают целиком не разжёвывая, натощак, за 1,5 часа до или через 2 часа после приёма пищи.

Пожилые пациенты. Необходим тщательный подбор дозы ввиду возможного снижения функции почек; необходимо проводить контроль функции почек и корректировку дозы [2].

Режим дозирования при одновременном применении с тенофовира дизопроксила фумаратом [2]:

– Взрослые с массой тела ≥60 кг и КК ≥60 мл/мин: 250 мг 1 раз в день одновременно с лёгкой пищей (не более 400 ккал, содержание жира не более 20%) или натощак.

– Взрослые с массой тела <60 кг и КК ≥60 мл/мин: 200 мг 1 раз в день (в этом случае рекомендуется порошок для приготовления раствора для приёма внутрь).

Дозирование при нарушении функции почек

Рекомендуется снижение дозы и/или увеличение интервалов между дозами.

Для порошка для приготовления раствора для приема внутрь [1]:

Для капсул кишечнорастворимых [2]:

Пациенты на перитонеальном диализе или гемодиализе принимают суточную дозу после диализа, следуя рекомендациям для пациентов с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин; необходимости в дополнительной дозе после гемодиализа нет [1,2].

Дозирование при нарушении функции печени

Снижение дозы диданозина не требуется. Во время лечения необходимо контролировать активность ферментов печени. При клинически значимом повышении активности ферментов печени необходимо приостановить лечение. При быстро повышающейся активности аминотрансфераз может потребоваться прекращение или приостановка терапии нуклеозидными аналогами [1,2].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Особенности у детей. Побочные эффекты диданозина у детей и взрослых пациентов схожи. Развитие панкреатита у детей наблюдалось в 3% случаев при применении в дозах, не превышающих рекомендованные, и в 13% — при лечении повышенными дозами. Также у детей наблюдались изменения сетчатки и неврит зрительного нерва [1,2].

Побочные эффекты при комбинированной терапии. При одновременном применении диданозина и препаратов со сходным профилем токсичности (ставудина и/или гидроксикарбамида) такие нежелательные явления, как панкреатит, гепатотоксичность (в том числе фатальные), а также тяжёлая периферическая нейропатия отмечаются чаще [1,2].

Антидота при передозировке диданозина нет [1,2].

При длительном применении в дозах, значительно превышающих рекомендованные (в 10 раз и более), наблюдались следующие нежелательные явления: панкреатит, периферическая нейропатия, гиперурикемия, нарушения функции печени [1,2].

Лечение симптоматическое; необходим контроль за основными жизненно важными функциями [1].

Диданозин не удаляется из организма перитонеальным диализом и в очень слабой степени удаляется гемодиализом. Во время проведения сеансов гемодиализа продолжительностью 3–4 часа удаляется приблизительно 25–30% от общей концентрации диданозина, циркулирующего в крови на момент начала гемодиализа [1,2].

Аллопуринол. Риск развития панкреатита, вызванного совместным применением диданозина и аллопуринола, возрастает пропорционально увеличению дозы/концентрации диданозина. Совместное применение аллопуринола и диданозина противопоказано, при необходимости лечения гиперурикемии следует рассмотреть альтернативные препараты. [1,2].

Рибавирин. Рибавирин может увеличивать уровень внутриклеточных трифосфатов диданозина и потенциально увеличивать риск возникновения побочных эффектов. При совместном применении с рибавирином в комбинации со ставудином или без него возникали случаи печёночной недостаточности с летальным исходом, а также случаи панкреатита, периферической нейропатии и симптоматической гиперлактатемии/лактоацидоза. Совместное применение диданозина и рибавирина противопоказано [1,2].

Тенофовира дизопроксила фумарат. При совместном применении наблюдается повышение концентрации диданозина в плазме крови, поэтому дозу препарата необходимо корректировать. Повышенная концентрация диданозина может привести к усилению диданозин-зависимых побочных эффектов, включая панкреатит, симптоматическую гиперлактатемию/лактоацидоз и периферическую нейропатию. Совместный приём должен осуществляться с осторожностью. У пациентов, принимавших диданозин 400 мг/день и тенофовир, наблюдалось снижение числа CD4 лимфоцитов. Приём диданозина должен быть приостановлен при развитии панкреатита, симптоматической гиперлактатемии или лактоацидоза. При совместном применении рекомендовано снизить суточную дозу диданозина (≥60 кг: до 250 мг; <60 кг: до 200 мг). Осуществлять мониторинг числа CD4, функции поджелудочной железы и печени. При развитии панкреатита, гиперлактатемии или лактоацидоза — приостановить приём диданозина [1,2]

Метадон. При применении диданозина у пациентов с опиоидной зависимостью на фоне длительного лечения метадоном наблюдается уменьшение значения AUC диданозина на 57% [1]. При одновременном применении метадона и диданозина в форме порошка для приготовления раствора данная комбинация не рекомендуется для применения ввиду значительного снижения концентрации диданозина; рекомендуется использовать диданозин в капсулах. Пациенты должны тщательно обследоваться на предмет адекватности клинического ответа, включая контроль уровня РНК ВИЧ [1,2].

Делавирдин, индинавир. При одновременном применении с диданозином значение AUC делавирдина или индинавира значительно возрастает. Делавирдин или индинавир следует принимать за 1 час до приёма диданозина [1].

Нелфинавир. Нелфинавир следует принимать через 1 час после приёма диданозина. Не наблюдалось клинически значимых изменений фармакокинетических параметров нелфинавира при приёме совместно с лёгкой пищей через 1 час после диданозина в форме порошка [1]. Аналогичные данные получены для капсул [2].

Ганцикловир. При применении диданозина за 2 часа до ганцикловира или одновременно с ним AUC диданозина в стационарном состоянии увеличивается в среднем до 111%. Незначительное уменьшение AUC ганцикловира (на 21%) отмечалось в тех случаях, когда пациенты принимали диданозин за 2 часа до приёма ганцикловира [1]. При отсутствии подходящей альтернативы ганцикловиру рекомендуется применять его с осторожностью при одновременном назначении с диданозином; необходимо контролировать появление токсических эффектов диданозина [2].

Кетоконазол, итраконазол. Кетоконазол или итраконазол, абсорбция которых зависит от кислотности желудочного сока, следует принимать за 2 часа до приёма диданозина [1].

Антибиотики тетрациклинового ряда. Концентрации антибиотиков тетрациклинового ряда снижаются в присутствии антацидов вследствие образования хелатных комплексов. Диданозин (порошок в суспензии антацидов) следует принимать по крайней мере за 6 часов до или через 2 часа после приёма указанных препаратов [1].

Антибиотики фторхинолонового ряда. Концентрации некоторых антибиотиков фторхинолонового ряда (например, ципрофлоксацина) снижаются в присутствии антацидов вследствие образования хелатных комплексов. Диданозин (порошок в суспензии антацидов) следует принимать по крайней мере за 6 часов до или через 2 часа после приёма указанных препаратов [1].

Препараты с нейротоксическим действием. При совместном применении с диданозином следует соблюдать осторожность ввиду повышения риска развития нейропатии [1,2].

Препараты с панкреатотоксическим действием. При совместном применении с диданозином следует соблюдать особую осторожность ввиду повышения риска развития панкреатита. При необходимости применения таких препаратов применение диданозина следует приостановить. Контролировать биохимические маркеры панкреатита [2].

Препараты без клинически значимых взаимодействий: многократное применение диданозина одновременно с препаратами дапсон, невирапин, рифабутин, фоскарнет, ритонавир, ставудин и зидовудин, а также однократное применение с лоперамидом, метоклопрамидом, ранитидином, сульфаметоксазолом, триметопримом не приводит к возникновению клинически значимых лекарственных взаимодействий [1]. Менее 5% диданозина связано с белками плазмы крови, что свидетельствует о малой вероятности взаимодействий через механизм вытеснения из мест связывания [1].

Панкреатит. Панкреатит является тяжёлым токсическим эффектом применения диданозина. Панкреатит различной степени тяжести, нередко с летальным исходом, может развиться у пациентов на разных этапах лечения независимо от способа применения. Является дозозависимым осложнением. Риск возрастает у пациентов, принимающих диданозин в комбинации со ставудином или гидроксикарбамидом, у пожилых пациентов, при панкреатите в анамнезе, при нарушениях функции почек без коррекции дозы, при прогрессирующей ВИЧ-инфекции. При появлении симптомов панкреатита лечение следует приостановить; при подтверждении диагноза — прекратить. При клинически значимом превышении биохимических маркеров, даже при отсутствии симптомов, лечение следует приостановить [1,2].

Лактоацидоз/тяжёлая форма стеатоза с гепатомегалией. Отмечаются при применении нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы в монотерапии и в комбинации. Чаще наблюдаются у женщин. Факторы риска: ожирение, длительный приём нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. При беременности риск летального лактоацидоза возрастает при приёме диданозина в комбинации со ставудином. При появлении клинически подтверждённых симптомов гепатотоксичности или лактоацидоза лечение следует приостановить. При значительном превышении активности ферментов печени и билирубина (повышение 3–4 степени: в 5 раз выше нормы для «печёночных» трансаминаз и ЩФ; в 2 раза выше нормы для липазы; в 2,6 раза выше нормы для билирубина) лечение следует прекратить [1,2].

Портальная гипертензия, не связанная с циррозом печени. Отмечались случаи развития, в том числе с летальным исходом. Первые признаки могут появиться от нескольких месяцев до нескольких лет после начала терапии. Общие признаки: повышение активности ферментов печени, варикозное расширение вен пищевода, кровавая рвота, асцит, спленомегалия. Пациенты должны регулярно обследоваться на наличие ранних признаков (тромбоцитопения, спленомегалия); должны быть назначены соответствующие лабораторные исследования (активность ферментов печени, концентрация билирубина, альбумина, развёрнутый анализ крови, МНО, ультрасонография). При появлении признаков портальной гипертензии применение диданозина должно быть прекращено [1,2].

Периферическая нейропатия. Обычно сопровождается двусторонним симметричным ощущением онемения, покалыванием и болями в стопах и, реже, в кистях. При появлении симптомов терапию следует приостановить до их устранения; после устранения пациент может снова принимать сниженную дозу [1]. При появлении явлений периферической нейропатии при приёме капсул терапию следует прекратить [2].

Нарушения зрения. Необходимо периодически проверять зрение. Детям следует проводить обследование сетчатки каждые 6 месяцев или при появлении каких-либо изменений зрения [1,2].

Заболевания печени. Эффективность и безопасность у пациентов с серьёзными нарушениями функции печени в анамнезе не установлены. У пациентов с активным хроническим гепатитом частота нарушений функции печени возрастает. Применение комбинации гидроксикарбамид + диданозин + ставудин ввиду высокого риска гепатотоксичности с летальным исходом противопоказано [1,2].

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с выраженным иммунодефицитом во время комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать признаки воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции в первые несколько недель или месяцев после начала терапии. Отмечались случаи аутоиммунных заболеваний (болезнь Грейвса) [1,2].

Митохондриальная токсичность и липоатрофия. Нуклеозидные аналоги (в том числе диданозин, ставудин, зидовудин) могут в различной степени влиять на митохондриальную функцию клеток. Терапия диданозином ассоциирована с тяжёлыми побочными эффектами (лактоацидоз, липоатрофия, полинейропатия). Применение диданозина может быть причиной необратимой липоатрофии — уменьшения количества подкожной жировой клетчатки в области лица, конечностей, ягодиц. При развитии симптомов липоатрофии терапию диданозином следует прекратить [2].

Вес тела и метаболические параметры. Во время антиретровирусной терапии могут наблюдаться увеличение массы тела и концентрации липидов и глюкозы в плазме крови. Показатели должны контролироваться в соответствии с клиническими рекомендациями [2].

Фармацевтические особенности лекарственных форм. Диданозин быстро разрушается в кислом содержимом желудочного сока: порошок для приготовления раствора принимается только в смеси с антацидами; в капсулах диданозин содержится в виде гранул с кишечнорастворимой оболочкой [1,2]. Назначение детям до 3 лет — только в виде порошка (суспензии) [1,2]. При одновременном применении пентамидина внутривенно или препаратов, повышающих активность диданозина (гидроксикарбамид, аллопуринол), терапию диданозином рекомендуется приостановить [1,2].

Отсутствует информация о способности диданозина влиять на управление транспортными средствами и механизмами [1]. Специальных исследований не проводилось [2]. В случае развития нежелательных реакций (головная боль, парестезии, боль в кистях и стопах и другие) необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, а также от занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [1].