Диазоксид (Diazoxide)

Механизм действия. Диазоксид является производным бензотиадиазина, не обладающим диуретическим действием. Фармакологическое действие диазоксида зависит от пути введения. Пероральный прием диазоксида вызывает быстрое дозозависимое увеличение уровня глюкозы в плазме крови, в первую очередь за счет ингибирования высвобождения инсулина из поджелудочной железы, а также за счет экстрапанкреатического действия.

Фармакодинамические эффекты. Гипергликемический эффект развивается в течение первого часа после приёма внутрь и у лиц с нормальной функцией почек обычно продолжается не более 8 часов. Диазоксид снижает экскрецию ионов натрия, что приводит к задержке жидкости, которая может быть клинически значимой. Другие фармакологические действия диазоксида включают возможное умеренное изменение артериального давления, увеличение частоты сердечных сокращений, снижение экскреции мочевой кислоты (приводящее к гиперурикемии), повышение уровня жирных кислот в сыворотке крови, снижение выведения хлоридов, снижение клиренса парааминогиппуровой кислоты (ПАГ) без заметного влияния на скорость клубочковой фильтрации. Одновременный прием бензотиазидного диуретика может усилить гипергликемические и гиперурикемические эффекты диазоксида. Гипергликемическое действие усиливается в условиях гипокалиемии. Гипергликемия, индуцированная диазоксидом, устраняется введением инсулина. Выраженность подавления высвобождения инсулина диазоксидом снижается альфа-адреноблокаторами. Клиническая эффективность и безопасность. В мета-анализе (6 когортных исследований с участием 1142 пациентов), опубликованным в 2021 (X.Chen et al. Efficacy and safety of diazoxide for treating hyperinsulinemic hypoglycemia: A systematic review and meta-analysis) была оценена эффективность и безопасность диазоксида у пациентов с гиперинсулинемической гипогликемией (ГГ). Метаанализ, проведенный путем поиска соответствующих исследований в базах данных PubMed, Embase и Cochrane, показал, что диазоксид потенциально полезен для лечения ГГ; однако у него были некоторые побочные эффекты. Диазоксид является препаратом первой линии для лечения гиперинсулинемии, возникшей на фоне метастатических или неоперабельных инсулином, в настоящее время его также используют для лечения различных генетических форм гиперинсулинемии или перинатальной стрессовой гиперинсулинемии, а также гипогликемии, чувствительной к лейцину. Наиболее распространенным побочным эффектом является гипертрихоз (до 45%) от легкой до тяжелой степени, который, как полагают, зависит от дозы для каждого пациента. У детей старшего возраста волосы на теле могут вызывать беспокойство, и они могут предпочесть использовать другие лекарства. Задержка натрия и жидкости является распространенным побочным эффектом диазоксида (18%). Все пациенты, принимающие диазоксид, должны тщательно контролироваться на предмет веса, электролитов и отеков, а также сердечно-легочной функции, особенно при начале или увеличении доз. Одновременное применение диуретиков, таких как хлоротиазид, может уменьшить задержку жидкости. Считается, что около 2,4% всех детей, получавших диазоксид, имеют легочную гипертензию, которая чаще встречается у недоношенных детей и детей с низким весом при рождении. Дети. Гипогликемия у педиатрических пациентов может регрессировать спонтанно, хотя возраст, в котором это произойдет, предсказать невозможно, в связи с чем целесообразно регулярное стационарное обследование на предмет попытки уменьшения дозы диазоксида.

Всасывание. Хорошо всасывается после приема внутрь. Максимальная концентрация в крови достигается через 4–5 часов после приема внутрь.

Распределение. Диазоксид проникает через плацентарный и гематоэнцефалический барьеры. Свыше 90 % диазоксида связывается с белками плазмы крови. У животных распределяется в почках с относительно высокими концентрациями в печени и надпочечниках. Неизвестно, попадает ли препарат в молоко.

Биотрансформация. Метаболизируется в печени. Частично метаболизируется путем окисления и конъюгации с сульфатами.

Элиминация. Медленно выводится с мочой путем клубочковой фильтрации в виде неизмененного лекарственного средства и метаболитов. Период полувыведения (T½) диазоксида составляет 28 ± 8,3 ч. Лишь 2 % перорально введенной дозы диазоксида обнаруживается в кале.

Особые группы.

Почечная недостаточность. У пациентов с нарушением функции почек T½ диазоксида может увеличиваться, также наблюдается значительное снижение связывания с белками плазмы, вероятно, в результате снижения уровня сывороточного альбумина у этих пациентов. У пациентов с почечной недостаточностью T½ увеличивается пропорционально снижению клиренсу креатинина. Диазоксид и его метаболиты выводятся с помощью гемодиализа и перитонеального диализа, но эффективность диализа относительно невелика из-за интенсивного связывания с белками.

Дети. Диазоксид в меньшей степени связывается с белками плазмы крови пуповины, чем с белками плазмы крови взрослого человека. У педиатрических пациентов T½ может быть несколько короче, чем у взрослых. У детей в возрасте до 6 лет T½ — 9,5–24 ч.

• Устранение гипогликемии у пациентов с гиперинсулинемией: у взрослых с неоперабельной аденомой/карциномой клеток островкового аппарата поджелудочной железы, внепанкреатической опухолью, осуществляющей синтез инсулина. (Капсулы 25 мг, капсулы 100 мг)
• Устранение гипогликемии у пациентов с гиперинсулинемией: у детей в возрасте от 0 до 18 лет с чувствительной к лейцину гиперплазией островковых клеток поджелудочной железы, незидиобластозом, внепанкреатической злокачественностью, аденомой островковых клеток или аденоматозом. (Капсулы 25 мг, капсулы 100 мг)
• Предоперационный период в качестве временной меры и послеоперационный период, если гипогликемия сохраняется. (Капсулы 25 мг, капсулы 100 мг)

• Гиперчувствительность к диазоксиду, другим тиазидам.
• Острое нарушение мозгового кровообращения.
• Острая стадия инфаркта миокарда.
• Беременность (безопасность при беременности не установлена, потенциальная польза назначения препарата для матери должна быть сопоставлена с возможным вредным воздействием на плод).
• Лактация.
• Функциональная гипогликемия (при лечении гипогликемии диазоксид противопоказан во всех случаях, которые поддаются хирургическому вмешательству или другой специфической терапии).

• Нарушение сердечного или мозгового кровообращения, коарктация аорты, стеноз аорты, артериовенозный шунт, сердечная недостаточность или другие сердечно-сосудистые заболевания, при которых задержка натрия и воды может усугубить или ускорить застойную сердечную недостаточность, либо увеличение сердечного выброса может быть вредным.
• Тяжелая почечная недостаточность.
• Нарушение функции почек.
• Гиперурикемия или подагра в анамнезе.
• Пониженный уровень белков плазмы крови (интенсивное, почти полное связывание диазоксида с белками).
• Новорожденные, младенцы и дети младшего возраста (риск легочной гипертензии).
• Новорожденные с повышенной билирубинемией.
• Гипокалиемия.

Беременность. Эксперименты на овцах и козах показали, что диазоксид проникает через плаценту. Уровень диазоксида в крови у плодов был примерно вдвое ниже, чем в крови матери, в то время как концентрация глюкозы в крови плода значительно повысилась в течение 30 минут после введения. Гистологическое исследование поджелудочной железы новорожденного показало вакуолизационную дегенерацию островковых клеток Лангерганса.

В исследованиях на крысах было выявлено тератогенное действие (пороки развития со стороны сердца и скелетно-мышечной системы), обратное развитие плода, неонатальная гипербилирубинемия, тромбоцитопения, дегенерация бета-клеток поджелудочной железы плода и нарушение углеводного обмена, переношенная беременность.

Диазоксид проникает через плаценту и может вызвать брадикардию плода. При применении в конце беременности может вызвать гипергликемию новорожденных. Алопеция и ланугинозный гипертрихоз наблюдались у младенцев, матери которых получали диазоксид перорально в течение последних 19–60 дней беременности. Концентрация диазоксида в плазме крови матери за 5 дней до родов варьировала от 11 до 43 пг/мл. При родах содержание диазоксида в пуповинной плазме было ниже, чем у матери (6,5–24 пг/мл). В течение первых 24 часов уровень диазоксида в плазме крови у младенцев заметно не изменился. Диазоксид присутствовал в околоплодных водах и выводился с мочой в течение первой недели жизни. Экскреция диазоксида с мочой была наибольшей на 2 и 3 дни и снизилась до низкого или неопределяемого уровня к 6 и 7 дням. Не было отмечено никакого влияния диазоксида на артериальное давление или уровень сахара в крови младенцев в течение первых 24 часов. Толерантность к глюкозе у 2 младенцев была нормальной через 24 часа, но у 2 других, чьи матери страдали диабетом, была нарушена. Длительная пероральная терапия диазоксидом во время беременности вызывает алопецию у новорожденных.

Аномальный рост волос (ланугинозный гипертрихоз) впервые был отмечен в возрасте одной недели и сохранялся, когда младенцев в последний раз видели в возрасте от 5 месяцев до 1 года. Костный возраст 3 детей был нормальным в возрасте от 5 до 7 месяцев, у четвертого ребёнка (в возрасте 1 года) наблюдалось замедленное окостенение запястья.

Не выявлено никаких необычных случаев недоношенности, перинатальной смертности или аномалий у детей, родившихся у 75 женщин с эклампсией или преэклампсией, получавших диазоксид внутривенно. В 13 (17,3 %) из этих случаев внутривенное введение диазоксида сопровождалось ослаблением родовой деятельности (устранялась окситоцином).

Диазоксид не следует применять женщинам детородного возраста, за исключением ситуаций, угрожающих жизни. Поскольку нет адекватных данных о влиянии этого препарата на плод при назначении беременным женщинам, безопасность при беременности не установлена. Применение диазоксида у беременных женщин возможно только лишь по указанным выше показаниям для взрослых, а потенциальная польза для матери должна быть сопоставима с возможными рисками для плода.

Лактация. Диазоксид может проникать в грудное молоко. При необходимости применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Исследований мутагенного потенциала или влияния на фертильность на животных не проводилось.

Капсулы 25 мг и 100 мг (взрослые):

Доза препарата должна быть индивидуализирована в зависимости от тяжести гипогликемического состояния, концентрации глюкозы в плазме крови и клинической реакции пациента. Дозу следует корректировать до тех пор, пока желаемый эффект не будет достигнут на фоне приёма минимального количества препарата. Следует проявлять особую осторожность при назначении препарата младенцам и детям младшего возраста.

Рекомендованная суточная доза составляет 3–8 мг/кг, разделенных на 2–3 приема (каждые 8–12 часов). Обычно начальная доза составляет 3 мг/кг/сутки, разделенная на 3 приема (каждые 8 часов). Рекомендованная начальная доза составляет 200 мг.

Капсулы 25 мг и 100 мг (дети в возрасте от 0 до 7 лет):

Рекомендованная суточная доза составляет 8–15 мг/кг, разделенная на 2–3 приема (каждые 8–12 часов). Рекомендованная начальная доза составляет 10 мг/кг/сутки, разделенная на 3 приема (каждые 8 часов).

Капсулы 25 мг и 100 мг (дети в возрасте от 8 до 18 лет):

Рекомендованная суточная доза составляет 3–8 мг/кг, разделенных на 2–3 приема (каждые 8–12 часов). Обычно начальная доза составляет 3 мг/кг/сутки, разделенная на 3 приема (каждые 8 часов). Рекомендованная начальная доза составляет 200 мг.

Способ применения:

Внутрь, если возможно — после еды, запивая небольшим количеством жидкости.

Лечение следует начинать под тщательным клиническим наблюдением с обязательным мониторингом концентрации глюкозы в крови и клинической реакции до тех пор, пока состояние пациента не стабилизируется. Обычно на это требуется несколько дней. Если через 2–3 недели препарат не будет эффективен, его следует отменить.

Пациенты с нарушением функции почек:

У пациентов с нарушением функции почек период полувыведения диазоксида из плазмы увеличивается, следует рассмотреть возможность снижения дозы диазоксида.

Пациенты с пониженным уровнем белков плазмы крови:

Интенсивное, почти полное связывание диазоксида с белками требует осторожного дозирования у пациентов, у которых уровень белков плазмы крови может быть ниже нормы. Необходим контроль концентрации диазоксида для своевременной коррекции дозы препарата.

Пациенты, получающие диуретики:

При применении диуретиков усиливается как гипотензивная, так и гипергликемическая активность диазоксида, и, вероятно, потребуется коррекция дозы диазоксида в меньшую сторону.

Нежелательная реакция — Частота

Инфекции и инвазии

Герпес — Нечасто

Монилиальный дерматит — Нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения (может потребовать отмены препарата) — Часто

Тромбоцитопеническая пурпура — Часто

Транзиторная нейтропения (не связана с повышенной восприимчивостью к инфекции, обычно не требует отмены препарата) — Часто

Эозинофилия — Нечасто

Лимфаденопатия — Нечасто

Снижение уровня гемоглобина / гематокрита — Нечасто

Спонтанные кровотечения — Нечасто

Гипогаммаглобулинемия (особенно у детей) — Нечасто

Эндокринные нарушения

Гирсутизм типа лануго (пушковый) у женщин и детей (проходит после прекращения приема препарата) — Часто

Гипергликемия — Часто

Глюкозурия — Часто

Преждевременное закрытие костных зон роста — Нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Задержка натрия и воды (особенно у лиц раннего детского возраста) — Часто

Гиперурикемия — Часто

Подагра — Часто

Диабетический кетоацидоз и гиперосмолярная некетоацидотическая кома — Нечасто

Азотемия — Нечасто

Психические нарушения

Снижение либидо — Часто

Беспокойство — Нечасто

Бессонница — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Головокружение — Нечасто

Полиневрит — Нечасто

Парестезия — Нечасто

Экстрапирамидные расстройства — Нечасто

Мышечная ригидность — Нечасто

Паркинсонизм — Нечасто

Нарушения со стороны органа зрения

Транзиторная катаракта (у детей раннего возраста на фоне гиперосмолярности) — Часто

Субконъюнктивальное кровоизлияние — Нечасто

Кольцевая скотома — Нечасто

Нарушение зрения — Нечасто

Диплопия — Нечасто

Слезотечение — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Часто

Сердцебиение — Часто

Боль в груди — Нечасто

Кардиалгия — Нечасто

Стенокардия — Нечасто

Кардиомегалия — Нечасто

Усугубление течения сердечной недостаточности — Нечасто

Аритмии — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипотензия — Нечасто

Легочная гипертензия (у новорожденных, младенцев и детей) — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Нечасто

Изменение голоса — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Анорексия — Часто

Тошнота (чаще в первые 2–3 недели терапии) — Часто

Рвота — Часто

Боль в животе — Часто

Диарея — Часто

Транзиторная потеря вкуса — Часто

Кишечная непроходимость — Часто

Острый панкреатит / панкреонекроз — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности АСТ — Нечасто

Повышение активности щелочной фосфатазы — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожный зуд — Часто

Кожная сыпь — Часто

Дерматит — Нечасто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Аномальное развитие черт лица (при длительном приеме более 4 лет у детей) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Снижение клиренса креатинина — Нечасто

Обратимый нефротический синдром — Нечасто

Уменьшение выделения мочи — Нечасто

Гематурия — Нечасто

Альбуминурия — Нечасто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Галакторея — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Недомогание — Часто

Слабость — Часто

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 и <1/10; нечасто — ≥1/1000 и <1/100; редко — ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — не может быть оценена на основании имеющихся данных.

Симптомы. Гипергликемия, которая может быть ассоциирована с кетоацидозом.

Лечение. Введение инсулина и восстановление баланса жидкости и электролитов. Из-за длительного периода полувыведения препарата (примерно 30 часов) симптомы передозировки требуют длительного наблюдения в течение периода до семи дней, пока концентрация глюкозы в крови не нормализуется. Сообщалось об успешном снижении концентрации диазоксида в крови с помощью перитонеального диализа у одного пациента и гемодиализа у другого.

Диуретики (тиазиды и другие широко используемые диуретики)

Гипергликемическое и гиперурикемическое действие диазоксида может быть усилено одновременным назначением тиазидов или других широко используемых диуретиков. При применении диуретиков будет усиливаться как гипотензивная, так и гипергликемическая активность диазоксида, и, вероятно, потребуется коррекция дозы диазоксида в меньшую сторону. Задержка натрия и воды, вероятно, потребует терапии пероральными диуретиками, такими как фуросемид или этакриновая кислота (до 1 г в день).

Кумариновые антикоагулянты

Назначение диазоксида пациентам, принимающим кумарин и его производные, может привести к усилению гипопротромбического действия и потребовать уменьшения дозы антикоагулянта.

Дифенилгидантоин

Назначение диазоксида пациентам, принимающим дифенилгидантоин, может вызвать потерю контроля над судорогами.

Хлорпромазин

Гипергликемическое действие диазоксида может усиливаться при одновременном приеме хлорпромазина.

Инсулин

Инсулин блокирует гипергликемическое действие диазоксида. Кроме того, диазоксид, подавляя вызываемое глюкагоном выделение инсулина, может обуславливать появление ложноотрицательной пробы с глюкагоном.

Альфа-адреноблокаторы

Альфа-адреноблокаторы снижают выраженность гипергликемического действия диазоксида.

Гипотензивные препараты

Диазоксид может усиливать действие гипотензивных препаратов. При лечении необходимо регулярно контролировать артериальное давление.

Условия применения. Диазоксид следует применять только после того, как точно установлен диагноз гипогликемии, обусловленной причинами, перечисленными в разделе «Показания к применению». В случаях, когда другая специфическая медикаментозная терапия или хирургическое лечение оказались безуспешными либо нецелесообразными, следует рассмотреть возможность лечения диазоксидом.

Сердечно-сосудистые заболевания, задержка натрия и воды. Диазоксид следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением сердечного или мозгового кровообращения, а также у пациентов с коарктацией аорты, стенозом аорты, артериовенозным шунтом, сердечной недостаточностью или другими сердечно-сосудистыми заболеваниями, у которых задержка натрия и воды может усугубить или ускорить застойную сердечную недостаточность, либо увеличение сердечного выброса может быть вредным. Нельзя исключать прямого влияния диазоксида на миокард и сердечную функцию. У таких пациентов также следует контролировать водно-электролитный баланс сыворотки крови. Антидиуретическое свойство диазоксида может привести к значительной задержке жидкости и к развитию / усилению проявлений хронической сердечной недостаточности. Задержка натрия и воды, вероятно, потребует терапии пероральными диуретиками, такими как фуросемид или этакриновая кислота (до 1 г в день). Следует иметь в виду, что при применении диуретиков будет усиливаться как гипотензивная, так и гипергликемическая активность диазоксида, и, вероятно, потребуется коррекция дозы диазоксида в меньшую сторону.

Артериальное давление. При лечении необходимо регулярно контролировать артериальное давление; гипотензивный эффект других лекарственных препаратов может быть усилен диазоксидом.

Почечная недостаточность. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью желательно поддерживать на фоне терапии диуретиками диурез, превышающий 1 литр в день. У пациентов с нарушением функции почек период полувыведения диазоксида из плазмы увеличивается, следует рассмотреть возможность снижения дозы диазоксида.

Гипокалиемия. Следует избегать развития гипокалиемии путем адекватного восполнения калия. При наличии гипокалиемии гипергликемические эффекты диазоксида усиливаются.

Гиперурикемия и подагра. Диазоксид следует с осторожностью назначать пациентам с гиперурикемией или подагрой в анамнезе — возможно повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке.

Гематологический контроль. Во время приема препарата возможны тахикардия, сердцебиение, тромбоцитопеническая пурпура, тромбоцитопения и нейтропения. Пациентов из группы риска следует контролировать на предмет наличия этих состояний, а также периодически проводить анализы крови для выявления возможных отклонений (см. раздел «Нежелательные лекарственные реакции»).

Связывание с белками плазмы. Интенсивное, почти полное связывание диазоксида с белками требует осторожного дозирования у пациентов, у которых уровень белков плазмы крови может быть ниже нормы. Необходим контроль концентрации диазоксида для своевременной коррекции дозы препарата.

Длительная терапия. Длительная терапия требует регулярного контроля содержания глюкозы и кетоновых тел в моче (особенно в условиях стресса) — это необходимо для предотвращения развития кетоацидоза и гиперосмолярной некетоацидотической комы. Жизненно важно быстрое распознавание и лечение этих состояний (см. раздел «Передозировка»), а также достаточно длительное наблюдение после купирования острых эпизодов (из-за длительного периода полувыведения препарата, достигающего 30 часов).

Дети. У новорожденных, младенцев и детей при применении диазоксида возможно развитие легочной гипертензии. Новорожденные, получающие диазоксид, должны находиться под тщательным наблюдением, особенно при наличии факторов риска развития легочной гипертензии, таких как синдром аспирации мекония, респираторный дистресс-синдром, транзиторное неонатальное тахипноэ, пневмония, сепсис и т.д. У детей должна проводиться регулярная оценка роста, костной массы и психологического созревания. Диазоксид может вытеснять билирубин из связи с альбумином; это необходимо учитывать, особенно при лечении новорожденных с повышенной билирубинемией.

Сведения о воздействии диазоксида на управление транспортными средствами и механизмами отсутствуют. Тем не менее, пациенты, у которых диазоксид вызывает такие побочные явления как сонливость и/или снижение артериального давления при переходе в вертикальное положение, должны быть проинформированы о необходимости воздерживаться от выполнения работ, требующих быстроты психомоторных реакций (в том числе от вождения автомобиля).