Диазепам (Diazepam)

Механизм действия

Диазепам относится к группе производных 1,4-бензодиазепина. Механизм действия связан с тормозным нейромедиатором — гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК) и рецептором ГАМК-А. Диазепам стимулирует бензодиазепиновые рецепторы, входящие в состав ГАМК-бензодиазепин-хлор-ионофорного рецепторного комплекса, что усиливает тормозное влияние ГАМК-ергических нейронов в ЦНС. Активация рецептора ГАМК-А приводит к усилению проникновения ионов Cl⁻ в нейрон и его гиперполяризации, что обусловливает снижение возбудимости нейронов [1][2][3].

Диазепам действует на многие структуры ЦНС: восходящую активирующую ретикулярную формацию ствола головного мозга, таламус, гипоталамус, лимбическую систему (миндалевидный комплекс), вставочные нейроны боковых рогов спинного мозга. Тормозит полисинаптические спинальные рефлексы [1][2].

Фармакодинамические эффекты

– Анксиолитическое действие: обусловлено влиянием на миндалевидный комплекс лимбической системы; проявляется уменьшением эмоционального напряжения, ослаблением тревоги, страха, беспокойства [1][2][3].

– Седативное действие: обусловлено влиянием на ретикулярную формацию ствола головного мозга и неспецифические ядра таламуса; проявляется уменьшением симптоматики невротического генеза [1][2].

– Снотворное действие: реализуется путём угнетения клеток ретикулярной формации ствола головного мозга [1][2].

– Противосудорожное действие: реализуется путём усиления пресинаптического торможения; подавляет распространение эпилептогенной активности, но не снимает возбуждённое состояние очага [1][2][3].

– Центральное миорелаксирующее действие: обусловлено торможением полисинаптических спинальных афферентных тормозящих путей, а также в меньшей степени моносинаптических; возможно и прямое торможение двигательных нервов и мышц [1][2][3].

Обладает умеренной симпатолитической активностью: может вызывать снижение артериального давления и расширение коронарных сосудов. Повышает порог болевой чувствительности. Подавляет симпатоадреналовые и парасимпатические (в том числе вестибулярные) пароксизмы. Снижает ночную секрецию желудочного сока [1].

При абстинентном синдроме при хроническом алкоголизме вызывает ослабление ажитации, тремора, негативизма, а также алкогольного делирия и галлюцинаций [1].

Всасывание

Таблетки. После приёма внутрь диазепам быстро и полностью всасывается из ЖКТ; биодоступность составляет около 98%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 30–90 минут. При приёме 20 мг Cmax достигается через 0,9–1,3 часа и составляет 500 нг/мл [3].

Раствор для в/в и в/м введения. При в/м введении абсорбция может быть медленной и непостоянной (зависит от места введения); при введении в дельтовидную мышцу — быстрая и полная. Биодоступность 90%. Cmax достигается через 0,5–1,5 ч при в/м введении и в пределах 0,25 ч при в/в введении [2].

Раствор ректальный. После ректального введения диазепам быстро и практически полностью всасывается в прямой кишке. Терапевтический эффект проявляется спустя несколько минут. Cmax у взрослых после введения 10 мг раствора ректального достигается через 10–30 минут и составляет 150–400 нг/мл [1].

Распределение

Диазепам липофилен; проходит гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, проникает в грудное молоко. Связывание с белками плазмы составляет 95–99% (98% для таблеток). Объём распределения — 0,8–2,0 л/кг в зависимости от возраста. Диазепам и его активный метаболит N-десметилдиазепам обнаруживаются в грудном молоке в концентрациях, составляющих 10–20% (диазепам) и 10–30% (нордиазепам) от концентраций в плазме матери. Особенно высоких концентраций достигает в коре головного мозга, мозжечке, среднем мозге и спинном мозге. Проявляет высокое сродство к жировой ткани, в которой депонируется [1][2][3].

Биотрансформация

Метаболизируется в печени с участием изоферментов CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 и CYP2C19 с образованием фармакологически активных метаболитов: N-десметилдиазепама (нордиазепама, Т½ 96 ч), темазепама (Т½ 10–20 ч) и оксазепама (Т½ 5–15 ч). Активные метаболиты связываются с глюкуроновой кислотой [1][2][3].

Элиминация

Выведение имеет двухфазный характер: начальная фаза с Т½ до 3 ч; терминальная фаза с Т½ 24–48 ч. Диазепам и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой в виде метаболитов (~70% в виде конъюгированных метаболитов); часть выводится в неизменённом виде (до 25%); менее 10% — с каловыми массами. Почечный клиренс 20–30 мл/мин. Лишь 20% метаболитов выводится в первые 72 ч после применения. Повторное введение может привести к кумуляции диазепама и его метаболитов [1][2][3].

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. Т½ диазепама и его метаболитов удлиняется; степень связывания с белками плазмы может быть снижена. Рекомендуется снижение дозы [1][2][3].

Печёночная недостаточность. Т½ диазепама удлиняется; нарушение функции печени может приводить к усилению побочных эффектов. У пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью применение не рекомендуется — возможно ускорение развития печёночной энцефалопатии [1][2][3].

Почечная недостаточность. Т½ диазепама не изменяется при почечной недостаточности; необходимо снижение дозы при тяжёлой почечной недостаточности [2][3].

Новорождённые и недоношенные. У недоношенных новорождённых диазепам выводится значительно дольше (до 10 дней), что связано с недостаточным функционированием печени и почек [1].

– Гиперчувствительность к диазепаму, другим производным бензодиазепина или любому из вспомогательных веществ [1][2][3].

– Тяжёлая миастения (myasthenia gravis) [1][2][3].

– Тяжёлая дыхательная недостаточность и расстройства дыхания центрального происхождения (за исключением пациентов на ИВЛ) [1][2][3].

– Острая дыхательная недостаточность [1][2].

– Синдром ночного апноэ [2][3].

– Закрытоугольная глаукома (острый приступ или предрасположенность) [1][2].

– Кома, шок [2].

– Острая алкогольная интоксикация; острые интоксикации ЛС с угнетающим действием на ЦНС (снотворные, анальгетики, психотропные препараты) [1][2].

– Лекарственная или алкогольная зависимость в анамнезе (за исключением лечения алкогольного абстинентного синдрома и делирия) [2].

– Фобические расстройства, навязчивые состояния, хронический психоз, гиперкинез (возможны парадоксальные реакции) [1].

– Депрессивные состояния со склонностью к суицидальным наклонностям [2].

– Тяжёлая печёночная недостаточность [1][3].

– Тяжёлая почечная недостаточность [3].

– Порфирия [1].

– Беременность (особенно I и III триместры) [1][2][3].

– Период грудного вскармливания [1][2][3].

– Для раствора ректального: детский возраст до 6 месяцев [1].

– Для раствора для в/в и в/м введения: детский возраст до 30 дней включительно [2].

– Для таблеток: детский возраст до 7 лет [3].

С осторожностью применять при:

– Аддиктивные расстройства (алкогольная и лекарственная зависимость) в анамнезе; пациенты со склонностью к злоупотреблению психотропными препаратами [1][2][3].

– Церебральные и спинальные атаксии [1][2].

– Печёночная и/или почечная недостаточность [1][2][3].

– Ночное апноэ (установленное или предполагаемое) [1][2].

– Органические заболевания головного мозга [1][2].

– Эпилепсия или эпилептические приступы в анамнезе (начало лечения или резкая отмена могут ускорять развитие приступов или эпилептического статуса) [2].

– Гиперкинез; психоз — возможны парадоксальные реакции [2].

– Гипопротеинемия [2].

– Хроническая дыхательная недостаточность [2].

– Абсанс или синдром Леннокса-Гасто (в/в введение может спровоцировать тонический эпилептический статус) [2].

– Пожилой и ослабленный возраст [1][2][3].

Лекарственная зависимость. Применение диазепама может привести к развитию физической и психической зависимости. Риск возрастает с увеличением дозы и продолжительности лечения, а также у пациентов с алкогольной или наркотической зависимостью в анамнезе и у пациентов с расстройствами личности [1][2][3].

Синдром отмены. При развитии зависимости внезапное прекращение лечения сопровождается синдромом отмены (головные боли, мышечные боли, тревожность, напряжение, беспокойство, спутанность сознания, раздражительность; в тяжёлых случаях — дереализация, деперсонализация, гиперакузия, парестезии, фотофобия, галлюцинации, эпилептические приступы). Необходимо постепенное снижение дозы [1][2][3].

Толерантность. Регулярное применение в течение нескольких недель может привести к уменьшению эффективности седативного действия [3].

Синдром рикошета. При прекращении лечения может временно усиливаться симптоматика, вызвавшая применение диазепама [3].

Парадоксальные реакции. При применении бензодиазепинов могут возникать парадоксальные реакции (беспокойство, возбуждение, раздражительность, агрессивность, психоз). Чаще наблюдаются после употребления алкоголя и у пациентов с психическими заболеваниями, у детей и пожилых [1][2][3].

Антероградная амнезия. Диазепам может вызывать антероградную амнезию; риск возрастает при более высоких дозах. Для снижения риска пациентам необходимо обеспечить непрерывный сон 7–8 ч [1][2][3].

Депрессия. Диазепам не должен применяться в монотерапии у пациентов с депрессивными расстройствами, так как может спровоцировать суицидальное поведение. Монотерапия бензодиазепинами может привести к усилению суицидальных тенденций [1][2][3].

Риск при совместном применении с опиоидами. Одновременное применение с опиоидами может привести к глубокому седативному эффекту, угнетению дыхания, коме и смерти [1][2][3].

Пожилые пациенты. Доза не должна превышать половины дозы, рекомендуемой взрослым; избегать длительного применения [1][2][3].

Дети. Дети, особенно в младшем возрасте, очень чувствительны к угнетающему действию бензодиазепинов на ЦНС. Не рекомендуется применение бензодиазепинов у детей без тщательной оценки необходимости [2][3].

Особые предостережения по вспомогательным веществам. Все лекарственные формы содержат бензиловый спирт — противопоказан недоношенным и новорождённым (риск токсического синдрома). Препараты содержат этанол и пропиленгликоль; учитывать у пациентов с алкоголизмом, заболеваниями печени, эпилепсией, беременных и кормящих [1][2].

Мониторинг. При длительной терапии показаны периодические исследования крови (морфология с мазком) и функциональные пробы печени [2].

Обнаружение в плазме. Применение диазепама может дать положительный результат при анализе на допинг; после однократного применения в терапевтической дозе диазепам может обнаруживаться в плазме в течение трёх недель [1].

Беременность. Применение диазепама в период беременности допускается только в исключительных случаях и исключительно по жизненным показаниям, когда применение более безопасного альтернативного средства невозможно или противопоказано. Доклинические и эпидемиологические данные указывают на тератогенное действие диазепама. Применение в I триместре беременности увеличивает риск развития врождённых пороков (в т.ч. расщелины нёба у животных). Применение в последнем триместре или в перинатальном периоде может вызвать у новорождённого: снижение температуры тела, гипотонию, угнетение дыхания (вплоть до апноэ), снижение артериального давления, гипотермию, слабый акт сосания (синдром «вялого ребёнка»). Постоянное применение во время беременности может приводить к физической зависимости — возможны симптомы отмены у новорождённого [1][2][3].

Лактация. Диазепам проникает в грудное молоко и значительно дольше метаболизируется в организме младенцев. При необходимости применения диазепама у кормящих женщин следует прекратить грудное вскармливание [1][2][3].

Исследования на животных выявили влияние высоких доз диазепама на фертильность крыс: уменьшилось число беременностей и увеличилась частота эмбриолетальности. У самок крыс, получавших диазепам в дозе 100 мг/кг/сут, установлено снижение фертильности и больший процент смертности потомства в период лактации. При применении доз ниже 100 мг/кг/сут повышения смертности потомства не наблюдалось. Данные о влиянии препарата на фертильность человека отсутствуют [1][3].

Таблетки [3]

Взрослые и дети старше 7 лет: дозу подбирают индивидуально.

– Состояния тревоги: 5–10 мг/сутки в 1–2 приёма.

– Алкогольный абстинентный синдром: до 30 мг/сутки, в среднем 3 раза по 10 мг; при алкогольных психозах — до 40 мг/сутки (контроль дыхания).

– Спастические состояния мышц: 5–15 мг/сутки; в тяжёлых случаях до 40 мг/сутки.

– Премедикация: 5–20 мг.

– Противосудорожное применение: 5–15 мг/сутки.

Дети старше 7 лет: 5 мг 2 раза в сутки; максимальная суточная доза 10 мг.

Пожилые пациенты: дозы не должны превышать половины дозы для взрослых.

Продолжительность лечения: не более 4 недель при бессоннице; не более 8–12 недель при тревоге (включая время постепенной отмены).

Раствор для в/в и в/м введения [2]

Взрослые:

– Невротические расстройства с тревогой: 2,5–10 мг в/м или в/в, при необходимости повторить через 3–4 ч.

– Психомоторное возбуждение: 5–10 мг в/м или в/в, при необходимости через 3–4 ч.

– Эпилептический статус: 10–20 мг в/м или в/в, при необходимости через 3–4 ч.

– Столбняк: 10–20 мг каждые 2–8 ч в/м, в/в струйно или капельно.

– Миорелаксация: 10 мг в/м за 1–2 ч до операции.

– Острый алкогольный абстинентный синдром: 10 мг в/м или в/в, затем 5–10 мг через 3–4 ч.

– Премедикация: 0,1–0,2 мг/кг массы тела.

– Гипертонический криз, климактерические расстройства и др.: 5–10 мг, дозы подбираются индивидуально.

Дети: Новорождённым (старше 30 дней) — в/в медленно по 0,1–0,3 мг/кг до максимальной дозы 5 мг; при необходимости повторять через 2–4 ч. Детям от 5 лет — в/в медленно по 1 мг каждые 2–5 мин до максимальной дозы 10 мг; при необходимости через 2–4 ч.

Пожилые: дозы не должны превышать половины дозы для взрослых.

Способ введения: в/м инъекции — медленно, глубоко в большие мышцы; в/в — медленно, со скоростью 0,5–1 мл/мин в крупные вены; в/в капельно — медленно. Приготовленный раствор использовать в течение 6 ч.

Раствор ректальный [1]

Взрослые:

– Эпилептические и febрильные судороги: начальная доза 5–10 мг, при необходимости повторение через 10–15 мин; максимальная доза 30 мг.

– Столбняк: 10–20 мг/сутки однократно или в несколько приёмов.

– Седация при малых хирургических вмешательствах: накануне операции 10–20 мг, за 1 ч до анестезии 5–10 мг, после операции 5–10 мг.

– Психомоторное возбуждение: 5–10 мг; при необходимости повторение через 3–4 ч.

Пожилые, ослабленные пациенты, при дыхательной недостаточности, нарушениях функции печени или почек: 5 мг ректально не более 1 раза в день; разовая доза не должна превышать 5 мг у пациентов, получающих другие препараты центрального действия.

Дети (при эпилептических судорогах): до 15 кг — 5 мг; от 15 кг — 10 мг (максимум 20 мг); при необходимости повторение через 2–4 ч.

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 и <1/10; нечасто — ≥1/1000 и <1/100; редко — ≥1/10000 и <1/1000; очень редко — <1/10000; частота неизвестна — оценить невозможно на основании имеющихся данных.

Симптомы. Сонливость, спутанность сознания, нарушение координации движений, атаксия, дизартрия, нистагм, снижение рефлексов, снижение артериального давления, брадикардия, парадоксальное возбуждение. В тяжёлых случаях — кома, угнетение дыхательной и сердечной деятельности, апноэ. Также может развиться гипотермия и рабдомиолиз [1]. Опасными для жизни могут оказаться отравления при одновременном применении с другими препаратами, угнетающими ЦНС, или с алкоголем [1][2][3].

Лечение. Мониторинг жизненно важных функций (дыхание, пульс, АД). Мероприятия, направленные на быструю элиминацию: промывание желудка (при пероральной передозировке у пациентов в сознании), приём активированного угля в течение 1–2 ч, форсированный диурез. При необходимости — симптоматическое лечение, ИВЛ. При снижении АД — норадреналин, дофамин; контроль центрального венозного давления [1][2][3].

Антидот. Специфическим антагонистом является флумазенил (антагонист бензодиазепиновых рецепторов). Флумазенил противопоказан пациентам, принявшим несколько препаратов одновременно (особенно трициклические антидепрессанты), пациентам после остановки сердца, с эпилепсией. Применять с осторожностью у пациентов с черепно-мозговой травмой и длительно получавших диазепам [1][2][3].

Препараты, угнетающие ЦНС (психотропные препараты, снотворные, анксиолитики, нейролептики, антидепрессанты, противоэпилептические, антигистаминные, антигипертензивные центрального действия, препараты для общей анестезии)

Угнетающее действие диазепама на ЦНС усиливается; возможно угнетение дыхательной и сердечной деятельности. Такие комбинации могут привести к сильному седативному эффекту, клинически значимой кардиореспираторной депрессии [1][2][3].

Опиоидные анальгетики

Одновременное применение с опиоидами может привести к глубокому седативному эффекту, угнетению дыхания, коме и смерти вследствие аддитивного угнетающего действия на ЦНС. Наркотические анальгетики также усиливают эйфорию и нарастание психологической зависимости. Дозировка и продолжительность лечения должны строго контролироваться врачом [1][2][3].

Клозапин

Возможно сильное снижение АД, угнетение дыхания, потеря сознания, остановка дыхания и/или сердца. Совместное применение не рекомендуется [1][2].

Ингибиторы CYP3A4 и CYP2C19 (изониазид, циметидин, омепразол, дисульфирам, флувоксамин, флуоксетин, оральные контрацептивы и эстрогенсодержащие препараты, ингибиторы протеазы ВИЧ, итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол, эритромицин, метопролол, пропранолол, пропоксифен, вальпроевая кислота)

Удлиняют период полувыведения и усиливают действие диазепама; возможно усиление и увеличение продолжительности седативного действия [1][2][3].

Индукторы CYP3A4 и CYP2C19 (рифампицин, зверобой продырявленный, фенитоин, фенобарбитал)

Вызывают снижение концентрации диазепама в плазме крови и уменьшение его эффективности [1][2][3].

Миорелаксанты

Возможно усиление миорелаксирующего эффекта [1][2].

Леводопа

Диазепам снижает эффективность леводопы [1][2].

Натрия оксибутират

Следует избегать совместного применения из-за возможного усиления эффектов натрия оксибутирата [1].

Теофиллин (в низких дозах)

Применение с теофиллином уменьшает или меняет действие диазепама вследствие конкурентного связывания теофиллина с аденозиновыми рецепторами [1][2].

Сердечные гликозиды (низкополярные)

При одновременном применении возможно увеличение концентрации гликозидов в сыворотке крови и развитие дигиталисной интоксикации (конкуренция за связь с белками плазмы) [1][2].

Цизаприд

Временно усиливает седативное действие диазепама [1][3].

Кетамин

Диазепам удлиняет период полувыведения и усиливает действие кетамина; кетамин усиливает седативное действие диазепама [1].

Гипотензивные средства, α-адреноблокаторы, моксонидин

Гипотензивные средства могут усиливать снижение АД; α-адреноблокаторы и моксонидин могут усиливать седативное действие диазепама [1][2].

Кофеин

Снижает седативный и анксиолитический эффект диазепама [1].

Курение

Ослабляет действие диазепама (ускоряет метаболизм) [1][2].

Фентанил (при премедикации)

Диазепам позволяет снизить дозу фентанила, требующуюся для вводного наркоза [2].

Препараты, блокирующие канальцевую секрецию

Могут препятствовать конъюгации диазепама в печени, что приводит к более быстрому всасыванию или увеличению длительности действия [2].

В период лечения диазепамом следует воздержаться от вождения автотранспорта, езды на велосипеде и управления механизмами, поскольку препарат вызывает седацию, амнезию, нарушение внимания и мышечную дисфункцию. Запрет сохраняется в течение 3 дней после окончания лечения по данным источников [2]; 24 часов — по данным [3] [1][2][3].