Дексразоксан (Dexrazoxane)

Механизм действия. Дексразоксан (ICRF-187) — аналог ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота), гидролизуется в кардиомиоцитах с образованием метаболита с открытыми кольцами — ICRF-198. Дексразоксан и его метаболит ICRF-198 способны к образованию хелатных соединений с ионами металлов. Связывание дексразоксана или ICRF-198 с ионами железа препятствует образованию комплекса Fe3+-антрациклин и продукции свободных радикалов, которое наблюдается при применении противоопухолевых антибиотиков группы антрациклинов.

Дексразоксан обладает только кардиопротективным эффектом и не предотвращает токсическое действие антрациклинов на другие органы. Вместе с тем, его влияние на собственно противоопухолевую активность антрациклинов не установлено. Дексразоксан обладает цитотоксическими свойствами вследствие ингибирования топоизомеразы II.

Комбинация препарата с противоопухолевыми препаратами (в том числе доксорубицином и эпирубицином) может привести к увеличению риска развития нового злокачественного заболевания.

Всасывание. При внутривенном введении фармакокинетика дексразоксана в целом описывается двухкамерной моделью со скоростью выведения препарата, прямо пропорциональной концентрации вещества в плазме крови. Максимальная концентрация дексразоксана (Cmax) в плазме крови достигается через 12–15 минут после начала введения (в дозе 1000 мг/м²) и составляет около 80 мкг/мл (площадь под кривой «концентрация — время» 130±15 мг·ч/л).

Распределение. Кажущийся объем распределения дексразоксана составляет 44,0±3,9 л, что предопределяет проникновение препарата в большинство тканей и жидкостей организма. Дексразоксан незначительно связывается с белками плазмы крови (2 %) и не проникает в спинномозговую жидкость в клинически значимых концентрациях.

Биотрансформация. Дексразоксан гидролизуется в кардиомиоцитах с образованием метаболита с открытыми кольцами — ICRF-198. Метаболизируется дигидропиримидин-амидогидролазой (DHPase) в печени и почках до метаболитов с открытым кольцом.

Элиминация. Период полувыведения и тотальный клиренс дексразоксана составляют 2,2±1,2 ч и 14,4±1,6 л/ч соответственно. Выведение с мочой играет важную роль в выведении дексразоксана: общее выведение с мочой неизмененного дексразоксана составляет порядка 40 %. При применении у пациентов со сниженным клиренсом креатинина возможно уменьшение клиренса дексразоксана и его метаболита ICRF-198.

Особые группы.

• Пациенты пожилого возраста (> 65 лет). Исследований по применению дексразоксана у пожилых пациентов не проводилось. Клиренс может быть снижен у пожилых пациентов и пациентов с низким клиренсом креатинина.
• Пациенты с нарушением функции печени. Особенности фармакокинетики не изучались.
• Пациенты с нарушением функции почек. По сравнению с пациентами с сохранной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин), у пациентов с умеренными (клиренс креатинина от 30 до 50 мл/мин) и тяжелыми (клиренс креатинина < 30 мл/мин) нарушениями функции почек экспозиция препарата увеличена вдвое. Для достижения необходимой экспозиции препарата его дозу у пациентов с клиренсом креатинина < 40 мл/мин следует снизить на 50 %.

• Гиперчувствительность к дексразоксану.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Возраст до 18 лет.
• Сопутствующая вакцинация против желтой лихорадки.

• Умеренные и тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 40 мл/мин).
• Заболевания сердечно-сосудистой системы; нет опыта применения у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда (в течение последнего года), с сердечной недостаточностью (включая сердечную недостаточность, связанную с применением антрациклинов), нестабильной стенокардией напряжения и заболеваниями клапанов сердца.
• Пожилой возраст (> 65 лет).
• Применение в комбинации со средствами адъювантной терапии рака молочной железы или с химиотерапевтическими препаратами, предназначенными для радикальной терапии, не рекомендуется.

Беременность. Так как дексразоксан является цитотоксическим препаратом, мужчины и женщины, живущие половой жизнью, должны пользоваться высокоэффективными средствами контрацепции во время лечения. Мужчины должны продолжать пользоваться средствами контрацепции в течение как минимум 3 месяцев после завершения лечения дексразоксаном. Данных по применению препарата при беременности нет.

В экспериментальных исследованиях он оказывал тератогенное и эмбриотоксическое действие. Дексразоксан используется с антрациклинами, которые, как известно, обладают цитотоксическими, мутагенными и эмбриотоксическими свойствами. Поскольку не известно, оказывает ли препарат отрицательное влияние на плод, его не следует применять в период беременности.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли препарат с грудным молоком, поэтому применение Дексразоксана в период грудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В источниках сведения о влиянии дексразоксана на фертильность не приведены.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500 мг (взрослые): Дексразоксан вводят внутривенно в течение 15 мин при помощи инфузионной системы, примерно за 30 минут до введения доксорубицина или эпирубицина, в дозе в 10 раз превышающей дозу доксорубицина или эпирубицина. Так, при применении стандартных доз доксорубицина (50 мг/м²) Дексразоксан рекомендуется назначать в дозе 500 мг/м²; при применении стандартных доз эпирубицина (60 мг/м²) препарат следует назначать в дозе 600 мг/м².

Особые группы пациентов:

• Пациенты с нарушением функции почек: у пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 40 мл/мин) дозу дексразоксана следует снизить на 50 %.
• Пациенты с нарушением функции печени: у пациентов с нарушениями функции печени отношение дозы дексразоксана и химиотерапевтического препарата должно быть сохранено, а именно: при коррекции дозы антибиотиков группы антрациклинов доза препарата Кардиоксан должна быть соответственно изменена.
• Пациенты пожилого возраста (> 65 лет): учитывая большую вероятность наличия сопутствующих заболеваний, в том числе нарушения функции печени и почек, заболеваний сердечно-сосудистой системы, и необходимость дополнительной терапии, применять препарат у пожилых пациентов и подбирать дозу следует с осторожностью.

Правила приготовления и введения раствора: приготовление и введение раствора препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда). В случае попадания Дексразоксана (лиофилизата или раствора) в глаза, на кожу или слизистые оболочки следует немедленно промыть это место струей воды.

Несовместимость с другими лекарственными средствами или материалами не известна. Не следует вводить другие лекарственные средства во время инфузии Дексразоксана, за исключением описанных ниже растворителей. К работе с препаратом не допускаются беременные и кормящие женщины.

• Содержимое одного флакона (500 мг дексразоксана) растворяют в течение нескольких минут в 25 мл стерильной воды для инъекций (осторожно встряхивая). Значение pH полученного восстановленного раствора составляет примерно 1,6.
• Для получения окончательного раствора для внутривенного введения восстановленный раствор (объем 25 мл) следует развести раствором Рингера. Количество необходимого для разведения раствора Рингера и окончательный объем раствора препарата устанавливается в зависимости от дозы. Разведение раствором Рингера позволяет исключить риск тромбоэмболии в месте введения Дексразоксана. Параметры разведения (раствор Рингера лактата): при 25 мл раствора для разведения окончательный объем составляет 50 мл (на 1 флакон) или 200 мл (на 4 флакона), pH около 2,2; при 100 мл раствора для разведения — 125 мл (на 1 флакон) или 500 мл (на 4 флакона), pH около 3,3.

Для увеличения pH окончательного раствора препарата для внутривенного введения восстановленный раствор (объем 25 мл) рекомендуется разводить большим количеством раствора Рингера (максимально — 100 мл раствора Рингера). Учитывая гемодинамический статус пациента, для разведения восстановленного раствора (объем 25 мл) можно использовать и меньшее количество раствора Рингера (минимально — 25 мл раствора Рингера).

Дексразоксан не следует смешивать с какими-либо другими лекарственными препаратами, кроме указанных выше растворов для разведения.

Приготовленный раствор Дексразоксана желательно использовать сразу после приготовления.

Разведенный препарат может быть введен пациенту в течение 4 часов после приготовления только в том случае, если приготовленный раствор Дексразоксана хранился при температуре от 2 °C до 8 °C.

Дексразоксан выпускается в одноразовом флаконе и не содержит антибактериальных консервантов. До введения препарата следует визуально проконтролировать качество растворения Дексразоксана и цвет раствора.

Восстановленный раствор (сразу после растворения 500 мг дексразоксана в 25 мл стерильной воды для инъекций) бесцветный или желтоватый. Препарат нельзя использовать при изменении цвета или появлении нерастворившихся видимых частиц. Неиспользованные остатки препарата и отходы упаковки следует уничтожить общепринятым способом.

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Частоты нежелательных явлений с указанием категории получены в восьми клинических исследованиях у взрослых пациентов, получавших препарат в комбинации с доксорубицином (20:1) или эпирубицином (10:1) (n=375), в сравнении с контрольной группой, получавшей только химиотерапию (n=157); категория «частота неизвестна» — данные спонтанных сообщений и опубликованных источников. «Частота не указана» — нежелательные явления, выявленные при применении препарата в дозе, близкой к максимально переносимой.

Так как дексразоксан назначают совместно с антрациклинами, вклад в развитие нежелательных явлений (НЯ) непосредственно дексразоксана оценить не всегда представляется возможным. Наиболее частые НЯ, развивающиеся на фоне терапии дексразоксаном: анемия, лейкопения, тошнота, рвота, стоматит, астения, алопеция. Миелосупрессивный эффект дексразоксана может быть дополнительным по отношению к аналогичным эффектам химиотерапии. Есть данные о повышенном риске развития вторичных злокачественных заболеваний (особенно острого миелоидного лейкоза) на фоне терапии препаратом Кардиоксан.

Анафилактические реакции. Анафилактические реакции у пациентов, получавших дексразоксан совместно с антрациклинами, в основном включали: отек Квинке, отек лица, отек носа, отек гортани, генерализованный зуд, макулярную эритему, одышку, кашель, бронхоспазм, выраженное снижение АД, астматический статус, гипоксию, дыхательную недостаточность, стридор, шок/угнетение сознания. До начала лечения необходимо внимательно изучить аллергологический анамнез для исключения аллергии на дексразоксан и/или антрациклины.

Вторичные злокачественные новообразования. Вторичный острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)/миелодиспластический синдром (МДС) зарегистрированы у пациентов с лимфомой Ходжкина или острым лимфобластным лейкозом, получающих дексразоксан в комбинации с химиотерапией. В пост-маркетинговых сообщениях зафиксированы случаи ОМЛ у взрослых пациентов с раком молочной железы.

Применение в дозе, близкой к максимально переносимой. Выявлены следующие НЯ: нейтропения, тромбоцитопения, тошнота, рвота, повышение печеночных показателей. Другие токсические эффекты: недомогание, субфебрилитет, повышение почечного клиренса железа и цинка, анемия, нарушение свертываемости крови, транзиторное повышение концентрации триглицеридов, амилазы и преходящее снижение концентрации кальция в сыворотке.

Симптомы. Наиболее вероятными признаками передозировки препарата являются: лейкопения, тромбоцитопения, тошнота, рвота, диарея, кожные реакции и алопеция.

Лечение. Антидот к дексразоксану не известен.

При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия.

Вакцина против желтой лихорадки (живая ослабленная). Сопутствующее применение противопоказано: риск летальной генерализированной вакцинальной болезни.

Другие живые ослабленные вакцины. Сопутствующее применение не рекомендуется: риск системной, потенциально летальной, болезни. Этот риск повышен у пациентов, у которых уже наблюдается подавление иммунитета, вызванное первопричинным заболеванием. Применяйте инактивированные вакцины в тех случаях, когда такие существуют (полиомиелит).

Фенитоин. Цитотоксические препараты могут снижать всасывание фенитоина, что ведет к обострению судорог. Дексразоксан не рекомендуется применять в сочетании с фенитоином.

Циклоспорин, такролимус. Требуется тщательная оценка целесообразности сопутствующего применения: повышенная иммуносупрессия с риском возникновения лимфопролиферативного заболевания.

Антрациклины (доксорубицин, эпирубицин). Дексразоксан выводится в неизмененном виде почками, а также метаболизируется дигидропиримидин-амидогидролазой (DHPase) в печени и почках до метаболитов с открытым кольцом. Одновременное введение доксорубицина (50–60 мг/м²) или эпирубицина (60–100 мг/м²) не оказывало значительного влияния на фармакокинетику дексразоксана. В исследованиях дексразоксан не оказывал влияния на фармакокинетику доксорубицина. В исследованиях были получены некоторые свидетельства того, что клиренс эпирубицина может повышаться, если до него был введен дексразоксан, что наблюдалось при высоких дозах эпирубицина (120–135 мг/м²). Рекомендация: дексразоксан вводят примерно за 30 минут до введения доксорубицина или эпирубицина в дозе, в 10 раз превышающей дозу антрациклина; проводить мониторинг гемодинамических показателей.

Цитостатики, лучевая терапия. Дексразоксан может усиливать гематологическую токсичность, вызванную химио- или лучевой терапией, что требует тщательного контроля гематологических параметров во время первых двух курсов лечения. Комбинация дексразоксана с другими химиотерапевтическими препаратами (например, доксорубицином, циклофосфамидом, этопозидом) может приводить к повышению риска развития вторичных онкологических заболеваний. Рекомендация: тщательный контроль гематологических параметров во время первых двух курсов лечения.

Препараты для адъювантной и радикальной терапии рака молочной железы. Были получены данные о том, что комбинированное лечение дексразоксаном и доксорубицином пациенток с раком молочной железы может снижать опухолевый ответ на химиотерапию. Вследствие этого применение дексразоксана в комбинации со средствами адъювантной терапии рака молочной железы или с химиотерапевтическими препаратами, предназначенными для радикальной терапии, не рекомендуется.

Цитохром P450 1A2 (CYP1A2) и препараты-транспортеры. Влияние дексразоксана на систему цитохрома Р450 1А2 (CYP1A2), а также его взаимодействие с препаратами-транспортерами не изучалось.

Смешивание с другими препаратами. Дексразоксан не следует смешивать с какими-либо другими лекарственными препаратами в одной емкости, за исключением растворов для разведения, указанных в разделе «Правила приготовления и введения раствора».

Миелосупрессивный эффект. На фоне применения дексразоксана регистрировали миелосупрессивный эффект, который может усиливать миелосупрессивный эффект химиотерапии. Число клеток на самом низком уровне может быть ниже у пациентов, которые получают лечение дексразоксаном. В связи с этим требуется контроль гематологических показателей, особенно в течение первых двух циклов лечения. В большинстве случаев лейкопения и тромбоцитопения быстро разрешаются после отмены лечения дексразоксаном. При более высоких дозах химиопрепаратов, если доза дексразоксана превышает 1000 мг/м², возможно значительное усиление миелосупрессии.

Вторичные онкологические заболевания. В связи с тем, что дексразоксан обладает цитотоксическими свойствами вследствие ингибирования топоизомеразы II, комбинация данного препарата с другими химиотерапевтическими препаратами (например, доксорубицином, циклофосфамидом, этопозидом) может приводить к повышению риска развития вторичных онкологических заболеваний (например, острого миелобластного лейкоза, миелодиспластического синдрома, острого лимфобластного лейкоза).

Взаимодействие с химиотерапевтическими препаратами. Были получены данные о том, что комбинированное лечение дексразоксаном и доксорубицином пациенток с раком молочной железы может снижать опухолевый ответ на химиотерапию. Вследствие этого применение дексразоксана в комбинации со средствами адъювантной терапии рака молочной железы или с химиотерапевтическими препаратами, предназначенными для радикальной терапии, не рекомендуется.

Воздействие на сердечно-сосудистую систему. При применении дексразоксана следует проводить мониторинг гемодинамических показателей (стандартный при терапии доксорубицином и эпирубицином).

Пациенты с нарушением функции почек. Почечный клиренс дексразоксана и его активных метаболитов у пациентов с почечной недостаточностью может быть снижен, поэтому доза дексразоксана у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 40 мл/мин) должна быть уменьшена на 50 %.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с нарушением функции печени доза антрациклинов должна быть ниже. Доза дексразоксана должна быть уменьшена так, чтобы сохранялось соотношение 10:1. Так как у пациентов, которые получали лечение дексразоксаном, периодически наблюдали нарушение функции печени, рекомендуется проводить стандартные печеночные пробы до и во время лечения дексразоксаном у пациентов с зарегистрированными нарушениями функции печени.

Тромбоэмболия. При применении дексразоксана вместе с химиотерапией может увеличиваться риск развития тромбоэмболии.

Анафилактические реакции. У пациентов, принимающих дексразоксан и антрациклины, возможно развитие анафилактических реакций, включающих ангионевротический отек, кожные реакции, бронхоспазм, дыхательную недостаточность, артериальную гипотензию и потерю сознания. До начала лечения препаратом необходимо изучить аллергоанамнез для исключения аллергии на дексразоксан.

В период применения препарата необходимо соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (управление транспортными средствами, работа с движущимися механизмами, работа диспетчера, оператора).