Дезогестрел (Desogestrel)

Дезогестрел – это гестагенсодержащий пероральный контрацептив, содержащий гестаген дезогестрел. Подобно другим гестагенсодержащим пероральным контрацептивам («мини-пили») дезогестрел лучше всего подходит для применения во время кормления грудью и для женщин, которым противопоказаны или которые не хотят принимать эстрогены. В отличие от «мини-пили», контрацептивный эффект дезогестрела достигается в основном за счет подавления овуляции. Другие эффекты включают увеличение вязкости цервикальной слизи [1]. При исследовании применения дезогестрела в течение 2 циклов частота овуляции, определенная по уровню прогестерона выше 16 нмоль/л в течение 5 последовательных дней, составила 1 % (1/103) при 95 % ДИ: 0,02 % – 5,29 % в группе всех включенных в исследование пациентов (ошибка пациента и неэффективность метода). Подавление овуляции достигалось с первого цикла применения препарата. В этом исследовании при прекращении приема препарата, после применения в течение 2 циклов (56 последовательных дней), овуляция происходила в среднем через 17 дней (в диапазоне 7–30 дней) [1]. В сравнительном исследовании эффективности (в котором допускалось принимать пропущенные таблетки максимум в течение 3 часов) общий индекс Перля (показатель, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин в течение года использования контрацептива) дезогестрела в группе всех включенных в исследование пациентов составил 0,4 (95 % ДИ: 0,09 – 1,20) по сравнению с 1,6 (95 % ДИ: 0,42 – 3,96) для 30 мкг левоноргестрела [1]. Индекс Перля дезогестрела сравним с индексом Перля комбинированных пероральных контрацептивов в общей популяции, принимающих пероральные контрацептивы. Прием дезогестрела приводит к снижению уровня эстрадиола в сыворотке до значений, характерных ранней фолликулярной фазе. При этом не выявлено клинически значимых изменений со стороны углеводного, липидного обмена и показателей гемостаза [1].

Всасывание. После приема дезогестрела внутрь дезогестрел быстро всасывается и превращается в биологически активный метаболит этоногестрел. При достижении равновесных состояний пиковые концентрация этоногестрела в сыворотке достигаются через 1,8 часа после приема таблетки внутрь, и абсолютная биодоступность этоногестрела составляет приблизительно 70 % [1].

Распределение. Этоногестрел на 95,5–99 % связан с белками сыворотки, преимущественно с альбумином и в меньшей степени с глобулином, связывающим половые гормоны [1].

Биотрансформация. Дезогестрел превращается путем гидроксилирования и дегидрогенизации в активный метаболит этоногестрел. Этоногестрел метаболизируется через образование сульфатных и глюкуронидных конъюгатов [1].

Элиминация. Этоногестрел элиминируется с периодом полувыведения около 30 часов как при однократном, так и при многократном приеме. Равновесные концентрации в плазме достигаются через 4–5 дней. Клиренс сыворотки при внутривенном введении этоногестрела составляет приблизительно 10 л/ч. Выведение этоногестрела и его метаболитов осуществляется как в форме свободных стероидов, так и в виде конъюгатов почками и кишечником (в соотношении 1,5:1) [1].

Особые группы. У женщин, кормящих грудью, этоногестрел экскретируется с грудным молоком в соотношении молоко/сыворотка крови 0,37–0,55. При примерном потреблении грудного молока 150 мл/кг/сутки новорожденный может получить 0,01–0,05 мкг этоногестрела на кг массы тела в сутки [1].

• Пероральная контрацепция у взрослых женщин (от 18 лет) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1])

• Гиперчувствительность к дезогестрелу.
• Диагностированная или предполагаемая беременность.
• Наличие в настоящее время венозной тромбоэмболии (ВТЭ), в т. ч. тромбоза глубоких вен голени (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА).
• Наличие в настоящее время или в анамнезе заболевания печени тяжелой степени (до нормализации показателей функции печени).
• Диагностированные или предполагаемые злокачественные гормонозависимые опухоли.
• Кровотечения из половых путей неясной этиологии.
• Возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности применения дезогестрела у девочек-подростков в возрасте младше 18 лет).

• Устойчивая гипертензия, развивающаяся на фоне приема дезогестрела, или при неэффективности антигипертензивной терапии.
• Тромбоэмболические нарушения, в том числе в анамнезе.
• Длительная иммобилизация, связанная с операцией или с заболеванием.
• Рак печени (в связи с невозможностью исключить биологическое влияние гестагенов на его развитие).
• Печеночная недостаточность в анамнезе.
• Хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой во время беременности в анамнезе.

Беременность. Во время беременности применение препарата противопоказано. Результаты доклинических исследований показали, что очень высокие дозы гестагенов могут вызывать маскулинизацию плода женского пола. Широкие эпидемиологические исследования не выявили ни повышенного риска врожденных дефектов развития у детей, матери которых принимали пероральные контрацептивы до беременности, ни тератогенного эффекта при непреднамеренном приеме пероральных контрацептивов в ранний период беременности. Фармакологические данные различных комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих дезогестрел, также не показали увеличенного риска [1].

Лактация. Дезогестрел не влияет на количество или качество (концентрации белков, лактозы или жиров) грудного молока. Однако небольшие количества этоногестрела экскретируются с грудным молоком. В результате чего в организм ребенка может поступить 0,01–0,05 мкг этоногестрела на кг массы тела в сутки (основываясь на потреблении 150 мл/кг/сутки грудного молока). Имеются ограниченные данные длительного наблюдения за детьми, чьи матери начинали принимать дезогестрел в течение 4–8-ой недели после родов. Продолжительность грудного вскармливания составила 7 месяцев, и дети находились под наблюдением до достижения возраста 1,5 (n=32) или 2,5 лет (n=14). Оценка роста, физического и психомоторного развития не выявила каких-либо различий с малышами, чьи матери использовали медные внутриматочные спирали. Имеющиеся данные говорят, что дезогестрел можно применять во время лактации. Тем не менее необходимо тщательно наблюдать за развитием и ростом грудного ребенка, чья мать применяет дезогестрел [1].

После прекращения приема препарата, после применения в течение 2 циклов (56 последовательных дней), овуляция происходила в среднем через 17 дней (в диапазоне 7–30 дней), что свидетельствует о быстром восстановлении фертильности после отмены дезогестрела [1].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 75 мкг (взрослые женщины от 18 лет): внутрь, в течение 28 дней. Препарат следует принимать по 1 таблетке в сутки, ежедневно в одно и то же время, запивая небольшим количеством воды. Каждую следующую упаковку начинают сразу после завершения предыдущей упаковки [1].

Как следует начинать прием препарата:

• если гормональные контрацептивы не применялись в течение последнего месяца – прием должен начинаться в 1-й день менструального цикла; допускается начало приема на 2–5-й день цикла, но в этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток из первой упаковки;
• при переходе с комбинированного гормонального контрацептива (КОК, вагинального кольца или трансдермального пластыря) – предпочтительно начинать на следующий день после приема последней таблетки КОК, содержащей гормоны, или в день удаления вагинального кольца или пластыря (без необходимости в дополнительной контрацепции); при начале приема на следующий день после окончания обычного интервала (приема таблеток плацебо) – в течение первых 7 дней следует применять дополнительный (барьерный) метод контрацепции;
• при переходе с контрацептивов, содержащих только гестагены («мини-пили», инъекционные формы, имплантат или ВМС с высвобождением гестагена) – при приеме «мини-пили» можно перейти в любой день (без перерыва), при применении имплантата или ВМС – в день их удаления, при применении инъекционного контрацептива – в день, когда должна быть сделана следующая инъекция;
• после прерывания беременности в I триместре – можно начинать прием немедленно, без необходимости в дополнительных методах контрацепции;
• после родов или прерывания беременности во II триместре – прием возможен не ранее 21–28 дня после прерывания беременности во II триместре и не ранее чем через 6 недель после родов; при более позднем начале приема необходимо дополнительно применять барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.

Пропуск приема таблеток: контрацептивная защита может снизиться, если интервал между приемом двух таблеток составляет более 36 часов. Если опоздание в приеме таблетки составляет менее 12 часов, пропущенную таблетку следует принять, как только женщина вспомнит об этом, следующая таблетка принимается в обычное время. Если опоздание составляет более 12 часов, необходимо применять дополнительный метод контрацепции в течение следующих 7 дней; при пропуске таблеток в первую неделю приема и половом контакте в предшествующую неделю следует учитывать вероятность наступления беременности.

Желудочно-кишечные расстройства: в случае возникновения тяжелых желудочно-кишечных расстройств (рвота, диарея) всасывание может быть неполным, поэтому следует применять дополнительные методы контрацепции; при рвоте в течение 3–4 часов после приема таблетки следует ориентироваться на рекомендации при пропуске таблеток.

Особые группы пациентов:

• нарушение функции почек: клинические исследования у пациенток с почечной недостаточностью не проводились;
• нарушение функции печени: клинические исследования у пациенток с печеночной недостаточностью не проводились; в связи с возможным нарушением метаболизма половых гормонов у пациенток с печеночной недостаточностью, применение препарата до нормализации показателей функции печени не рекомендуется;
• дети: безопасность и эффективность применения препарата у девочек-подростков в возрасте младше 18 лет не установлены, данные отсутствуют [1].

Инфекции и инвазии

Вагинальная инфекция — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (включая ангионевротический отек и анафилаксию) — Частота неизвестна

Психические нарушения

Изменение настроения, депрессивное настроение, снижение либидо — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Нарушения со стороны органа зрения

Непереносимость контактных линз — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто

Рвота — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Акне — Часто

Алопеция — Нечасто

Кожная сыпь, крапивница, узловая эритема — Редко

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Боль в груди, нерегулярные менструации, аменорея — Часто

Дисменорея, киста яичника, вагинит — Нечасто

Выделения из молочных желез, внематочная беременность — Редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение массы тела — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Тошнота, рвота, незначительное вагинальное кровотечение (у молодых девушек) [1].

Лечение. Проводят симптоматическую терапию. Специфического антидота нет [1].

Индукторы микросомальных ферментов печени (в т. ч. изофермента CYP3A4)

Возможно взаимодействие с лекарственными или растительными препаратами – индукторами микросомальных ферментов, прежде всего ферментов цитохрома P450 (CYP), что может привести к увеличенному клиренсу и уменьшению концентрации половых гормонов в плазме крови и к снижению эффективности пероральных контрацептивов, в том числе дезогестрела. К таким лекарственным препаратам относятся препараты, содержащие фенитоин, фенобарбитал, примидон, бозентан, карбамазепин, рифампицин; а также возможно, окскарбазепин, рифабутин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин; некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир и нелфинавир) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например, эфавиренз); и растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Индуцирование ферментов может происходить после нескольких дней применения препарата. Максимальное индуцирование ферментов обычно наблюдается в течение нескольких недель. После прекращения терапии индуцирование ферментов может продолжаться приблизительно 28 дней. Женщинам, получающим лечение одним из вышеуказанных препаратов, следует сообщить, что эффективность дезогестрела может быть снижена; во время сопутствующего приема и в течение 28 дней после его отмены в дополнение к приему дезогестрела следует использовать барьерный метод контрацепции. При длительном лечении такими препаратами необходимо рассмотреть использование альтернативного метода контрацепции [1].

Ингибиторы протеазы ВИЧ, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и препараты для лечения гепатита C

При совместном применении с гормональными контрацептивами многие комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ (например, нелфинавира) и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (например, невирапина) и/или комбинации с препаратами для лечения вируса гепатита С (например, боцепревиром, телапревиром) могут увеличить или уменьшить концентрацию в плазме прогестинов, включая этоногестрел – активный метаболит дезогестрела. В некоторых случаях суммарный эффект этих изменений может быть клинически значимым [1].

Ингибиторы CYP3A4 (сильные и умеренные)

Совместное применение сильных (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина) или средних (например, флуконазола, дилтиазема, эритромицина) ингибиторов CYP3A4 может увеличивать концентрацию прогестинов в сыворотке крови, в том числе и этоногестрела – активного метаболита дезогестрела [1].

Активированный уголь

При применении активированного угля всасывание дезогестрела, находящегося в таблетке, может снизиться и, следовательно, может снизиться контрацептивная эффективность. В таком случае следует поступать в соответствии с рекомендациями относительно пропущенных приемов таблеток [1].

Циклоспорин

Гормональные контрацептивы могут влиять на метаболизм других лекарственных средств. Концентрация циклоспорина в плазме и в тканях может повышаться [1].

Ламотриджин

Гормональные контрацептивы могут влиять на метаболизм других лекарственных средств. Концентрация ламотриджина может снижаться [1].

Риск рака молочной железы. Риск рака молочной железы увеличивается с возрастом. Во время применения комбинированных пероральных контрацептивов риск того, что у женщины будет диагностирован рак молочной железы, незначительно увеличивается. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения применения пероральных контрацептивов, он не связан с продолжительностью применения, а зависит от возраста женщины во время использования. Ожидаемое количество диагностированных случаев рака молочной железы среди 10 000 женщин, применявших комбинированные пероральные контрацептивы (в течение 10 лет после прекращения их применения), относительно женщин, которые никогда их не принимали, за тот же период:

Риск у женщин, применяющих гестагенсодержащие контрацептивы, например, дезогестрел, возможно аналогичен таковому при использовании комбинированных пероральных контрацептивов, однако данные для гестагенсодержащих контрацептивов не столь определенные. По сравнению с риском возникновения рака молочной железы на протяжении всей жизни, увеличение риска, связанное с приемом комбинированных пероральных контрацептивов, является небольшим. Рак молочной железы, диагностируемый у женщин, применяющих комбинированные пероральные контрацептивы, имеет тенденцию быть менее клинически развитым, чем рак, диагностируемый у женщин, которые никогда их не применяли [1].

Поскольку невозможно исключить биологическое влияние гестагенов на развитие рака печени, следует проводить индивидуальную оценку соотношения пользы и риска при назначении препарата женщинам с раком печени. В случае возникновения острых или хронических нарушений функции печени женщина должна обратиться к специалисту для проведения обследования и консультации [1].

Риск венозной тромбоэмболии. В эпидемиологических исследованиях установлена связь между применением комбинированных пероральных контрацептивов и повышенной частотой возникновения венозных тромбоэмболий (ВТЭ, тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии). Хотя клиническое значение этих данных для дезогестрела как контрацептива, не содержащего эстрогенного компонента, неизвестно, применение дезогестрела следует отменить в случае развития тромбоза. Следует рассмотреть возможность отмены приема дезогестрела в случае длительной иммобилизации, связанной с операцией или заболеванием. Женщина с тромбоэмболией в анамнезе должна быть информирована о возможном рецидиве [1].

Влияние на углеводный обмен. Хотя гестагены могут влиять на резистентность периферических тканей к инсулину и на толерантность к глюкозе, нет подтверждения того, что существует необходимость изменять терапевтическую схему у больных сахарным диабетом, применяющих гестагенсодержащие пероральные контрацептивы. Однако женщины, больные сахарным диабетом, должны находиться под тщательным наблюдением в течение первых месяцев применения препарата [1].

Влияние на минеральную плотность костной ткани. Применение дезогестрела ведет к снижению уровня эстрадиола в сыворотке до уровня, соответствующего ранней фолликулярной фазе. До настоящего времени неизвестно, оказывает ли это снижение какое-либо клинически значимое влияние на минеральную плотность костной ткани [1].

Риск внематочной беременности. Предупреждение внематочной беременности традиционными гестагенсодержащими пероральными контрацептивами не столь эффективно, как при применении комбинированных пероральных контрацептивов, поскольку при их применении часто происходит овуляция. Несмотря на то, что дезогестрел эффективно подавляет овуляцию, в случае аменореи или болей в животе следует исключить внематочную беременность при проведении дифференциальной диагностики [1].

Хлоазма. В редких случаях развивалась хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой в анамнезе во время беременности. Женщинам с предрасположенностью к хлоазме следует избегать воздействия солнечных лучей или ультрафиолетового излучения во время применения дезогестрела [1].

Прочие состояния, связанные с половыми стероидными гормонами. На фоне беременности и во время применения стероидных половых гормонов были отмечены следующие состояния, хотя их взаимосвязь с гестагенами окончательно не установлена: желтуха и/или зуд кожи, связанные с холестазом; образование желчных камней; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом; (наследственный) ангионевротический отек [1].

Медицинские обследования/консультации. Перед назначением препарата следует тщательно собрать анамнез у женщины и провести тщательное гинекологическое обследование для исключения беременности. Перед назначением препарата следует установить причину нарушений менструального цикла, например, олигоменореи и аменореи. Интервал между контрольными медицинскими осмотрами определяется врачом в каждом индивидуальном случае (периодичность осмотров – не менее 1 раза в год) [1].

Изменения характера менструальных кровотечений. Несмотря на регулярный прием дезогестрела, иногда могут возникать нерегулярные кровянистые выделения. Если кровотечения очень частые и нерегулярные, следует рассмотреть возможность применения другого метода контрацепции. Если указанные выше симптомы являются устойчивыми, необходимо исключить органическую патологию. Тактика по отношению к аменорее во время применения препарата зависит от того, принимались ли таблетки в соответствии с инструкцией, и может включать проведение теста на беременность. В случае беременности прием препарата следует прекратить. Во время применения гестагенсодержащих контрацептивов у некоторых женщин вагинальные кровотечения могут стать более частыми или более продолжительными, в то время как у других женщин эти кровотечения могут стать более редкими или вообще прекратиться. Оценка вагинальных кровотечений должна проводиться на основании клинической картины и может включать обследование с целью исключения злокачественных новообразований или беременности [1].

Развитие фолликулов. При приеме всех низкодозированных гормональных контрацептивов происходит развитие фолликулов, изредка размер фолликула может достигать размеров, превышающих таковые в нормальном цикле. В общем эти увеличенные фолликулы исчезают спонтанно. Часто это протекает без симптомов; в некоторых случаях отмечается легкая боль внизу живота. Хирургическое вмешательство требуется редко [1].

Снижение эффективности. Эффективность дезогестрела может быть снижена в случае пропуска приема таблеток, желудочно-кишечных расстройств или в случае сопутствующей терапии, снижающей концентрацию этоногестрела в плазме крови (см. раздел 21) [1].

Отсутствие защиты от инфекций, передающихся половым путем. Женщины должны быть информированы о том, что дезогестрел не защищает от ВИЧ-инфекции (СПИДа) и от других заболеваний, передающихся половым путем [1].

Исходя из фармакодинамического профиля, считается, что дезогестрел не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами [1].