Деламанид (Delamanid)

Механизм действия. Механизм действия деламанида связан с ингибированием синтеза компонентов клеточной стенки микобактерий — метоксимиколовой и кетомиколовой кислоты. Идентифицированные метаболиты деламанида не оказывают антимикобактериального действия.

Активность в отношении определенных возбудителей. Деламанид в условиях in vitro не оказывает действия на какие-либо другие виды бактерий, за исключением микобактерий. Резистентность. Считается, что в основе механизма формирования устойчивости микобактерий к деламаниду лежит мутация в одном из 5 генов кофермента F420. В исследованиях in vitro частота спонтанного развития устойчивости микобактерий к деламаниду была сопоставимой с таковой к изониазиду и выше, чем частота развития устойчивости к рифампицину. Устойчивость к деламаниду возникала во время лечения. Перекрестная устойчивость к деламаниду и другим применяемым в настоящее время противотуберкулезным лекарственным препаратам, за исключением претоманида, не выявлена. В исследованиях in vitro показана перекрестная устойчивость к претоманиду — вероятно, это связано с тем, что деламанид и претоманид активируются одним и тем же путем. Пограничные значения при определении лекарственной чувствительности. Если для теста чувствительности использовалась среда с агаром 7H11, то рекомендованный эпидемиологический предел (ECOFF) и критерии интерпретации для испытания чувствительности для деламанида включают: ECOFF: 0,016 мг/л; граница классификации устойчивости: S ≤0,016 мг/л; R >0,016 мг/л (S = чувствительность; R = устойчивость). Клиническая эффективность и безопасность. Оценку деламанида для лечения МЛУ-ТБ осуществляли в 2 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. В первом исследовании (Исследование 204) у 64/141 (45,4 %) пациента, распределенного в группу терапии деламанидом 100 мг два раза в сутки + оптимизированный базовый режим, и у 37/125 (29,6 %) пациентов, распределенных в группу терапии плацебо + оптимизированный базовый режим, через 2 месяца наступила конверсия культуры мокроты (ККМ). Период времени до наступления ККМ в группе, получавшей терапию деламанидом, был короче, чем в группе, получавшей плацебо. Во втором исследовании (Исследование 213) деламанид назначали внутрь по 100 мг два раза в сутки + оптимизированный базовый режим на 2 месяца с последующим приемом по 200 мг один раз в сутки в течение 4 месяцев. Медиана времени до ККМ в группе, получавшей деламанид, составила 51 день по сравнению с 57 днями в группе, получавшей плацебо. ККМ через 6 месяцев лечения была достигнута у 87,6 % (198/226) пациентов из группы, получавшей деламанид, по сравнению с 86,1 % (87/101) пациентов из группы плацебо + оптимизированный базовый режим (медиана времени до ККМ в группе деламанида была на 13 дней меньше). Устойчивость к деламаниду (МИК ≥0,2 мкг/мл) на этапе включения в исследования присутствовала у 4 из 827 пациентов (0,48 %). Дети. Фармакокинетику, безопасность и эффективность деламанида в комбинации с базовым режимом терапии оценивали в исследовании с участием 37 пациентов детского возраста (медиана возраста 4,55 года, диапазон от 0,78 до 17,60 лет). Популяционный анализ фармакокинетики показал, что экспозиция деламанида у детей была сопоставимой с таковой у взрослых пациентов с МЛУ-ТБ.

Всасывание. Биодоступность деламанида после приема внутрь увеличивается примерно в 2,7 раза при приеме во время еды, чем при приеме натощак. Максимальные концентрации препарата в плазме крови достигаются приблизительно через 4 часа после приема препарата, независимо от приема пищи.

Распределение. Деламанид в высокой степени связывается со всеми белками плазмы (≥99,5 %). Деламанид обладает большим кажущимся объемом распределения (Vz/F = 2100 л).

Биотрансформация. Главным путем биотрансформации деламанида является каталитическое превращение его в метаболит DM-6705 альбумином плазмы крови. Изофермент CYP3A4 отвечает за дальнейший метаболизм DM-6705. Полный метаболический профиль деламанида у человека пока не установлен. Идентифицированные метаболиты не оказывают антимикобактериального эффекта, но в той или иной степени способствуют удлинению интервала QTc (главным образом метаболит DM-6705). Концентрации известных метаболитов постепенно повышаются с 6-й по 10-ю неделю.

Элиминация. Деламанид выводится из плазмы с периодом полувыведения, равным 30−38 часам. Деламанид не выводится с мочой.

Линейность (нелинейность). При повышении дозы экспозиция деламанида в плазме повышается менее чем пропорционально дозе.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость. При назначении деламанида перорально два раза в день вместе с оптимизированным базовым режимом терапии в течение 2 месяцев экспозиция деламанида достигала стабильной концентрации после 2 недель, экспозиция метаболитов продолжала медленно увеличиваться. При продолжении терапии до 6 месяцев экспозиция метаболитов достигала стабильной концентрации после 10−14 недель.

Особые группы пациентов. Почечная недостаточность средней степени не влияла на системное воздействие деламанида по результатам популяционного фармакокинетического анализа; учитывая отсутствие выведения деламанида и его метаболитов почками (<5 % от комбинированной дозы), не ожидается изменения фармакокинетических параметров у пациентов с нарушением функции почек. Эффекты ковариат, таких как исходные лабораторные значения АЛТ, АСТ, общего билирубина, щелочной фосфатазы и общего белка, не свидетельствуют о значительном влиянии на системное воздействие деламанида; влияние умеренной и тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику деламанида неизвестно. Исследования in vitro показали, что на метаболизм деламанида не оказывает существенного влияния разбавление концентрации альбумина, и, следовательно, гипоальбуминемия, наблюдаемая у пациентов с нарушениями функции печени, вряд ли повлияет на метаболизм деламанида. При применении деламанида в рекомендуемых дозах у подростков и детей с массой тела как минимум 30 кг показатели экспозиции в плазме крови были такими же, как и у взрослых. Клинические исследования применения деламанида не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше; в завершенных клинических исследованиях не выявлено взаимосвязи между фармакокинетикой деламанида и возрастом пациента.

• В составе комбинированной терапии туберкулеза легких, вызванного штаммами Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ), у взрослых, подростков и детей с массой тела от 30 кг, у которых эффективная схема лечения не может быть составлена иначе по причине устойчивости возбудителя или непереносимости препарата (Таблетки)

• Гиперчувствительность к деламаниду.
• Концентрация альбумина сыворотки крови <2,8 г/дл.
• Одновременное применение лекарственных препаратов, которые являются мощными индукторами CYP3A4 (например, карбамазепин).

• Установленный наследственный синдром удлиненного интервала QTc или любые клинические состояния, которые могут привести к удлинению интервала QTc или интервала QTc >500 мс.
• Клинически заметные нарушения сердечного ритма или клинически значимая брадикардия в анамнезе.
• Заболевания сердца, предрасполагающие к развитию аритмий (тяжелая артериальная гипертензия, гипертрофия левого желудочка, в том числе гипертрофическая кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность со снижением фракции выброса левого желудочка).
• Отклонения уровней электролитов, особенно гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия.
• Одновременное применение лекарственных препаратов, способных вызывать удлинение интервала QTc.
• Концентрация альбумина сыворотки крови <3,4 г/дл на начало или в процессе лечения.
• Тяжелая степень почечной недостаточности.
• Средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности.
• Пациенты пожилого возраста (>65 лет) — отсутствуют данные по применению.

Беременность. Имеется весьма ограниченный объем данных по применению деламанида у беременных. В исследованиях на животных установлено, что деламанид обладает репродуктивной токсичностью. Не рекомендуется назначать деламанид беременным или женщинам, способным к деторождению, если они не применяют надежный метод контрацепции.

Лактация. Не установлено, попадает ли деламанид/метаболиты в грудное молоко человека. Имеющиеся фармакокинетические/токсикологические данные, полученные на животных, показали, что деламанид и (или) его метаболиты выделяются с грудным молоком. Нельзя исключить риск для новорожденного/грудного ребенка. Женщинам рекомендуется воздержаться от грудного вскармливания во время лечения препаратом.

Деламанид не оказывает влияния на фертильность самцов и самок животных. Отсутствуют клинические данные относительно влияния деламанида на репродуктивную функцию у человека.

Таблетки 50 мг: внутрь, во время еды.

Лечение деламанидом должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения туберкулеза, вызванного Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью. Деламанид всегда следует назначать в составе оптимальной комбинированной схемы лечения МЛУ-ТБ. Общая продолжительность лечения деламанидом составляет 24 недели; по решению лечащего врача может быть принята более длительная терапия.

Взрослые: 100 мг два раза в сутки в течение 24 недель.

Подростки и дети с массой тела от ≥30 до <50 кг: 50 мг два раза в сутки в течение 24 недель.

Подростки и дети с массой тела ≥50 кг: 100 мг два раза в сутки в течение 24 недель.

Дети с массой тела менее 30 кг: данные о безопасности и эффективности ограничены, рекомендации по режиму дозирования отсутствуют.

Пациенты с почечной недостаточностью: для пациентов с легкой и средней степенью коррекция дозы не требуется; данные по применению при тяжелой степени почечной недостаточности отсутствуют, назначать не рекомендуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью: для пациентов с легкой степенью коррекция дозы не требуется; не рекомендуется назначать при средней и тяжелой степени тяжести печеночной недостаточности.

Лица пожилого возраста (>65 лет): данные по применению отсутствуют.

Эндокринные нарушения

Гипотиреоидизм — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Очень часто

Психические нарушения

Расстройства и нарушения сна — Очень часто

Психотическое расстройство — Часто

Чувство тревоги — Часто

Депрессия — Часто

Галлюцинации — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Очень часто

Головная боль — Очень часто

Гипестезия — Часто

Тремор — Часто

Летаргия — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Атриовентрикулярная блокада 1 степени — Часто

Желудочковые экстрасистолы — Часто

Сердцебиение — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Раздражение горла — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Очень часто

Рвота — Очень часто

Гастрит — Очень часто

Диспепсия — Часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечная слабость — Часто

Мышечные спазмы — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Боль в грудной клетке — Часто

Парадоксальные реакции — Частота неизвестна

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение уровня кортизола — Часто

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна.

Симптомы. В клинических исследованиях случаев передозировки не наблюдалось. Общий профиль безопасности деламанида у пациентов, принимавших препарат в дозе 200 мг два раза в сутки (т.е. всего 400 мг), сравним с общим профилем безопасности у пациентов, принимающих препарат в рекомендованной дозе 100 мг два раза в сутки. Некоторые нежелательные реакции наблюдались с более высокой частотой, а частота случаев удлинения интервала QT повышалась с увеличением дозы.

Лечение. В случае преднамеренной или случайной передозировки следует принимать общие меры поддержания основных жизненно важных функций и проводить ЭКГ-мониторинг интервала QT, так как в клинических исследованиях частота случаев удлинения интервала QT повышалась с увеличением дозы. Для лечения острой передозировки следует безотлагательно вывести деламанид из желудочно-кишечного тракта методом промывания желудка и использовать поддерживающую терапию при необходимости. Необходим частый контроль ЭКГ. Специфического антидота нет.

Индукторы CYP3A4

Экспозиция деламанида снижается до 45 % через 15 дней приема мощного индуктора изофермента CYP3A4 (рифампицин 300 мг в сутки) совместно с деламанидом; одновременное применение с мощными индукторами CYP3A4 противопоказано. Не наблюдалось клинически значимого снижения экспозиции деламанида при совместном его приеме со слабым индуктором эфавирензом в течение 10 дней.

Мощные ингибиторы CYP3A4

Применение деламанида вместе с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 (лопинавир/ритонавир) сопровождалось повышением экспозиции метаболита DM-6705 на 30 %, чему сопутствовало удлинение интервала QTc. При необходимости совместного назначения рекомендуется очень частый мониторинг ЭКГ на протяжении всего периода приема деламанида.

Антиретровирусные препараты

При одновременном применении с тенофовира дизопроксилом и эфавирензом экспозиция деламанида не изменялась (<25 % разницы), но несколько повышалась при совместном применении с лопинавиром/ритонавиром. Деламанид не влиял на экспозицию тенофовира дизопроксила, лопинавира/ритонавира и эфавиренза.

Противотуберкулезные препараты

Отсутствовало влияние на экспозицию сопутствующих противотуберкулезных препаратов (рифампицин, изониазид, пиразинамид). Совместное применение с деламанидом существенно повышало равновесную концентрацию этамбутола в плазме (приблизительно на 25 %), клиническая значимость этого явления неизвестна.

Лекарственные препараты, способные удлинять интервал QTc

Следует соблюдать осторожность при лечении деламанидом пациентов, уже получающих препараты, способные удлинять интервал QTc: антиаритмические препараты (амиодарон, дизопирамид, дофетилид, ибутилид, прокаинамид, хинидин, гидрохинидин, соталол); нейролептики (фенотиазины, сертиндол, сультоприд, хлорпромазин, галоперидол, мезоридазин, пимозид, тиоридазин) и антидепрессанты; отдельные противомикробные препараты (макролиды — эритромицин, кларитромицин; моксифлоксацин, спарфлоксацин; бедаквилин; противогрибковые препараты — производные триазола; пентамидин; саквинавир); антигистаминные препараты, не обладающие седативным действием (терфенадин, астемизол, мизоластин); противомалярийные препараты (галофантрин, хинин, хлорохин, артесунат/амодиахин, дигидроартемизинин/пиперахин); а также цизаприд, дроперидол, домперидон, бепридил, дифеманил, пробукол, левометадил, метадон, алкалоиды барвинка, мышьяка триоксид. Не проводилось исследований по изучению комбинированного применения моксифлоксацина и деламанида у пациентов с МЛУ-ТБ; не рекомендуется назначать моксифлоксацин пациентам, получающим деламанид. Все случаи удлинения интервала QTcF более чем на 60 мс в клинических исследованиях отмечались при одновременном приеме с фторхинолонами.

Транспортеры

В исследованиях in vitro установлено, что деламанид не ингибирует изофермент CYP3A4. Деламанид и его метаболиты не влияют на белки-переносчики MDR1 (P-гликопротеин), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 и BSEP в концентрациях, примерно в 5−20 раз превышающих максимальную концентрацию в равновесном состоянии; однако концентрация деламанида в просвете кишечника может значительно превышать указанные показатели, поэтому вероятность влияния на данные белки-переносчики существует.

Отсутствие клинических данных по отдельным показаниям. Отсутствуют клинические данные по применению деламанида для лечения внелегочного туберкулеза (например, центральной нервной системы, костей), инфекций, вызванных другими видами микобактерий (за исключением комплекса M. tuberculosis), латентной инфекции, вызванной M. tuberculosis, а также в составе комбинированного режима лечения туберкулеза, вызванного лекарственно-чувствительными штаммами M. tuberculosis.

Устойчивость к деламаниду. В соответствии с рекомендациями ВОЗ, деламанид должен применяться исключительно в составе надлежащего режима комбинированной терапии МЛУ-ТБ с целью предотвращения формирования резистентности к деламаниду.

Удлинение интервала QT. У пациентов, получавших деламанид, наблюдалось удлинение интервала QT. Интервал QT увеличивается постепенно со временем в течение первых 6−10 недель лечения, а впоследствии остается стабильным. Удлинение интервала QTc четко коррелирует с содержанием основного метаболита DM-6705; альбумин плазмы крови и изофермент CYP3A4 регулируют образование и метаболизм DM-6705.

Мониторинг ЭКГ. Рекомендуется регистрировать электрокардиограмму (ЭКГ) до начала лечения и затем ежемесячно в течение всего курса лечения деламанидом. Если перед приемом первой дозы деламанида или во время лечения наблюдается QTcF >500 мс, лечение деламанидом не начинают или отменяют препарат. Если во время лечения деламанидом длительность интервала QTc превышает 450 мс (у мужчин)/470 мс (у женщин), таким пациентам необходимо проводить более частый мониторинг ЭКГ. Перед началом лечения также рекомендуется определять уровни электролитов в сыворотке крови, например калия, и корректировать отклонения от нормы, если они имеются.

Факторы риска развития заболеваний сердца. Пациентам с факторами риска (наследственный синдром удлиненного интервала QTc, клинически заметные нарушения сердечного ритма или значимая брадикардия в анамнезе, заболевания сердца, предрасполагающие к аритмиям, отклонения уровней электролитов, применение лекарственных препаратов, удлиняющих QTc) не следует назначать лечение деламанидом, если возможная польза не превышает потенциальные риски; такие пациенты нуждаются в очень частом мониторинге ЭКГ в течение всего периода лечения.

Гипоальбуминемия. Гипоальбуминемия сопровождается более высоким риском удлинения интервала QTc у пациентов, получавших деламанид. Пациентам, начавшим прием деламанида при концентрации альбумина сыворотки крови <3,4 г/дл, или у которых произошло снижение концентрации альбумина до указанного уровня во время лечения, требуется очень частый контроль ЭКГ на протяжении всего периода приема деламанида.

Нарушение функции печени и почек. Препарат не рекомендуется назначать пациентам со средней и тяжелой степенью тяжести печеночной недостаточности. Данные по применению деламанида у пациентов с тяжелым нарушением функции почек отсутствуют, применение препарата в этом случае не рекомендуется.

Парадоксальные реакции. В пострегистрационном периоде сообщалось о случаях развития парадоксальных реакций (клиническое или рентгенологическое ухудшение, или развитие новых очагов поражения у пациентов, у которых ранее отмечалась положительная динамика лечения заболевания). Парадоксальные реакции часто имеют преходящий характер и не должны быть ошибочно интерпретированы как отсутствие ответа на лечение. При подозрении на развитие парадоксальной реакции рекомендуется продолжить назначенную комбинированную терапию и, при необходимости, назначить соответствующую симптоматическую терапию.

Лекарственный препарат зарегистрирован по процедуре условного одобрения — ожидаются дополнительные данные по этому лекарственному препарату.

Предполагается, что деламанид оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Следует рекомендовать пациентам воздержаться от вождения или работы с механизмами при наличии любых нежелательных реакций, потенциально влияющих на способность выполнять эти действия (например, очень часто возникают головная боль и тремор).