Дегареликс (Degarelix)

Дегареликс является селективным антагонистом гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), способным конкурентно и обратимо связывать гипофизарные ГнРГ-рецепторы, быстро снижая высвобождение гонадотропинов — лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Таким образом, снижается секреция тестостерона в яичках. Рак предстательной железы является гормонозависимой опухолью и поддаётся лечению, направленному на снижение выработки андрогенов. В отличие от агонистов ГнРГ, антагонисты ГнРГ не индуцируют выброс ЛГ с последующей активацией выброса тестостерона, развитием опухоли и возможным симптоматическим обострением после начала лечения. Однократное введение дегареликса в дозе 240 мг и последующая поддерживающая терапия в дозе 80 мг, вводимой 1 раз в месяц, быстро снижает концентрацию ЛГ, ФСГ и, как следствие, концентрацию тестостерона. Концентрация дигидротестостерона (ДГТ) в сыворотке крови снижается сходным со снижением концентрации тестостерона образом. При введении дегареликса наблюдается снижение концентрации тестостерона и поддержание её на более низком уровне, чем при кастрации (0,5 нг/мл). Терапия дегареликсом в дозе 80 мг 1 раз в месяц приводила к продолжительному подавлению тестостерона у 97 % пациентов в течение по меньшей мере одного года. Повторное введение дегареликса не вызывает резкого увеличения выработки тестостерона. Подавление выработки тестостерона происходит сразу же после введения начальной дозы, при этом концентрация тестостерона в сыворотке крови падает до кастрационного уровня (тестостерон ≤ 0,5 нг/мл) у 96 % пациентов через 3 дня, у 100 % пациентов — через 1 месяц. В группе пациентов, получавших дегареликс, не наблюдалось выброса тестостерона. Косвенные показатели положительной динамики опухоли включали 95 % медианное снижение концентрации простатспецифического антигена (ПСА) через 12 месяцев применения дегареликса. Выработка антител к дегареликсу наблюдалась у 10 % пациентов после 1 года лечения и у 29 % пациентов, получавших дегареликс в течение 5,5 лет; данных о влиянии образующихся антител на эффективность или безопасность лечения нет.

Всасывание. После подкожного введения дегареликса в дозе 240 мг (концентрация 40 мг/мл) пациентам с раком предстательной железы площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC₀–₂₈) составила 635 (602–668) нг/мл·день, Cmax — 66,0 (61,0–71,0) нг/мл, время достижения максимальной концентрации (tmax) — 40 (37–42) ч. Средние значения составляли 11–12 нг/мл после начальной дозы (240 мг) и 11–16 нг/мл после введения поддерживающей дозы (80 мг) при концентрации 20 мг/мл. Снижение Cmax дегареликса в плазме носит двухфазный характер; средний конечный период полувыведения (t½) для поддерживающей дозы составляет 29 дней. Длительный t½ после подкожного введения является следствием медленного высвобождения дегареликса из депо, образованных в месте инъекции. Cmax и биодоступность уменьшаются с повышением концентрации дегареликса, в то время как средний конечный t½ возрастает; не следует вводить препарат в дозах выше рекомендованных.

Распределение. Объём распределения у здоровых пожилых мужчин составляет приблизительно 1 л/кг. Связь с белками плазмы составляет примерно 90 %.

Биотрансформация. Дегареликс подвергается простой пептидной деградации при прохождении через гепатобилиарную систему и в основном выводится в виде пептидов с калом. Значимые метаболиты в плазме крови после подкожного введения не обнаружены. Исследования in vitro показали, что дегареликс не является субстратом системы цитохрома P450 человека.

Элиминация. У здоровых добровольцев после однократного внутривенного введения примерно 20–30 % дозы выводится почками, 70–80 % — через гепатобилиарную систему. Клиренс дегареликса при однократном внутривенном введении в дозах 0,864–49,4 мкг/кг здоровым пожилым мужчинам составил 35–50 мл/ч/кг.

Особые группы. Фармакокинетические исследования у пациентов с нарушениями функции почек не проводились; только около 20–30 % препарата в неизменённом виде выводится почками. По данным популяционной фармакокинетики клиренс дегареликса у пациентов с нарушениями функции почек лёгкой или средней степени снижается примерно на 23 %, коррекция дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции почек тяжёлой степени препарат следует применять с осторожностью. У пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени признаков увеличения экспозиции не выявлено, коррекция дозы не требуется; при тяжёлых нарушениях функции печени применять с осторожностью.

• Терапия распространённого гормонозависимого рака предстательной железы у взрослых мужчин в возрасте от 18 лет (Лиофилизат 80 мг; Лиофилизат 120 мг)

• Гиперчувствительность к дегареликсу.
• Детский и подростковый возраст до 18 лет (препарат не предназначен для применения у детей и подростков).
• Препарат не предназначен для применения у женщин.

• Пациенты с тяжёлыми нарушениями функции почек.
• Пациенты с тяжёлыми нарушениями функции печени; пациенты с диагностированным или предполагаемым нарушением функции печени (рекомендуется контроль показателей функции печени).
• Пациенты с удлинением интервала QT в анамнезе, с наличием или риском развития полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт», а также одновременно принимающие препараты, удлиняющие интервал QT.
• Пациенты с факторами риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы.
• Пациенты с риском снижения минеральной плотности костной ткани и снижения толерантности к глюкозе (антиандрогенная терапия).

Беременность. Препарат Фирмагон не предназначен для применения у женщин.

Лактация. Препарат Фирмагон не предназначен для применения у женщин.

Препарат Фирмагон может оказывать угнетающее воздействие на фертильность у мужчин за счёт подавления выработки тестостерона. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных было показано, что применение дегареликса приводит к обратимому бесплодию у самцов, обусловленному фармакологическим действием препарата.

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения (взрослые мужчины от 18 лет): Начальная доза — 240 мг, вводится однократно подкожно в виде 2 инъекций по 120 мг. Поддерживающая доза — 80 мг, вводится подкожно ежемесячно в виде 1 инъекции. Первое введение поддерживающей дозы проводится через 1 месяц после введения начальной дозы.

Препарат следует вводить только подкожно в область живота; не вводить внутривенно и внутримышечно. Место инъекций необходимо периодически менять, избегая мест, подвергающихся давлению (около пояса, ремня, рёбер). Терапевтический эффект следует отслеживать по клиническим параметрам и концентрации ПСА в сыворотке крови.

У пожилых пациентов, при нарушениях функции почек или печени лёгкой и средней степени коррекция дозы не требуется. Препарат не предназначен для применения у детей и подростков до 18 лет.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Очень часто

Фебрильная нейтропения — Редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Нечасто

Анафилактические реакции — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Увеличение массы тела — Часто

Гипергликемия/сахарный диабет, увеличение концентрации холестерина, снижение массы тела, снижение аппетита, изменение концентрации кальция в плазме крови — Нечасто

Психические нарушения

Бессонница — Часто

Депрессия, снижение либидо — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение, головная боль — Часто

Снижение интеллектуальной деятельности, гипестезия — Нечасто

Нарушения со стороны органа зрения

Нечёткость зрения — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Аритмия (включая фибрилляцию предсердий), ощущение сердцебиения, удлинение интервала QT — Нечасто

Инфаркт миокарда, острая сердечная недостаточность — Редко

Нарушения со стороны сосудов

Приливы крови к лицу — Очень часто

Артериальная гипертензия, вазовагальные реакции (включая артериальную гипотензию) — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея, тошнота — Часто

Запор, рвота, боль в животе, дискомфорт в брюшной полости, сухость во рту — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печёночных» трансаминаз — Часто

Повышение концентрации билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Повышенное потоотделение (включая ночное), кожная сыпь — Часто

Крапивница, образование узелков, алопеция, кожный зуд, эритема — Нечасто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Костно-мышечные боли и дискомфорт — Часто

Остеопороз/остеопения, артралгия, мышечная слабость, спазмы мышц, припухлость и скованность суставов — Нечасто

Рабдомиолиз — Редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Учащённое мочеиспускание, императивные позывы на мочеиспускание, дизурия, ноктурия, почечная недостаточность, недержание мочи — Нечасто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и грудных желёз

Гинекомастия, атрофия яичек, эректильная дисфункция — Часто

Болезненность яичек, болезненность грудных желёз, тазовая боль, раздражение гениталий, расстройство семяизвержения — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакции в месте введения, повышенная утомляемость, гриппоподобный синдром — Очень часто

Озноб, лихорадка, чувство недомогания, периферические отёки — Часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Данные о симптомах острой передозировки дегареликса отсутствуют.

Лечение. В случае передозировки следует наблюдать за пациентом и при необходимости применять поддерживающую терапию.

Специальное исследование лекарственных взаимодействий не проводилось. Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие дегареликса и лекарственных средств, в метаболизме которых принимает участие система цитохрома Р450, маловероятно, поскольку дегареликс не является субстратом, ингибитором или индуктором изоферментов CYP.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Поскольку при антиандрогенной терапии возможно удлинение интервала QTc, следует оценить необходимость одновременного применения дегареликса с препаратами, которые вызывают удлинение интервала QTc или желудочковую тахикардию типа «пируэт»: антиаритмическими препаратами IA класса (хинидин, дизопирамид); антиаритмическими препаратами III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), а также метадоном, моксифлоксацином, антипсихотическими средствами (нейролептиками) и другими лекарственными препаратами.

Влияние на интервал QT/QTc. Длительная супрессия андрогенных гормонов может вызвать удлинение интервала QT. В клиническом исследовании у 20 % пациентов выявлено удлинение интервала QT/QTc выше 450 мс. Не проводилось исследование применения у пациентов с удлинением интервала QT свыше 450 мс в анамнезе, с наличием или риском развития полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт», а также одновременно принимающих препараты, удлиняющие интервал QT; необходимо оценить отношение пользы к риску. Непосредственного влияния собственно дегареликса на интервал QT/QTc не выявлено.

Нарушение функции печени. При применении препарата отмечалось незначительное преходящее повышение активности АЛТ и АСТ без повышения билирубина и клинических симптомов. У пациентов с диагностированным или предполагаемым нарушением функции печени рекомендуется контролировать показатели функции печени.

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени препарат следует применять с осторожностью.

Реакции гиперчувствительности. Исследования применения у пациентов с тяжёлой бронхиальной астмой, анафилактическими реакциями, тяжёлой крапивницей или ангионевротическими отёками в анамнезе не проводились.

Изменение минеральной плотности костной ткани. Вследствие длительного подавления выработки тестостерона возможно снижение минеральной плотности костной ткани.

Толерантность к глюкозе. При антиандрогенной терапии возможно снижение толерантности к глюкозе и развитие или декомпенсация сахарного диабета; рекомендуется более частый контроль концентрации глюкозы в крови.

Заболевания сердечно-сосудистой системы. Имеются сообщения о возможности развития сердечно-сосудистых заболеваний, включая инсульт и инфаркт миокарда, у пациентов, получающих антиандрогенную терапию.

Препарат Фирмагон не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Нежелательные реакции, такие как повышенная утомляемость и головокружение, развивающиеся при применении препарата, могут влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.