Децитабин (Decitabine)

• 13 Противоопухолевые средства
• 13.2 Антиметаболиты

Децитабин (5-аза-2'-деоксицитидин) - аналог нуклеозида цитидина, который в малых дозах селективно подавляет активность ДНК-метилтрансферазы, что приводит к гипометилированию промоторов генов-супрессоров, их реактивации, индукции клеточной дифференцировки или к старению клеток с последующей их запрограммированной гибелью.

Популяционные фармакокинетические параметры децитабина получены в ходе трёх исследований с 5-дневным режимом дозирования (20 мг/м² в течение 1 часа, 5 дней, каждые 4 недели) и в исследовании с 3-дневным режимом дозирования (15 мг/м² в течение 3 часов, каждые 8 часов, 3 дня, каждые 6 недель) у пациентов с ОМЛ и МДС.

Распределение. Фармакокинетика децитабина после внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч (5-дневный режим) или 3 ч (3-дневный режим) описывается линейной двухкамерной моделью, характеризующейся быстрым выведением препарата из центральной камеры и относительно медленным распределением из периферической камеры. Для среднестатистического пациента (вес 70 кг, поверхность тела 1,73 м²): 5-дневный режим - C_max 107 нг/мл, AUC_cum 580 нг·ч/мл, t_½ 68,2 мин, Vd_ss 116 л, CL 298 л/ч; 3-дневный режим - C_max 42,3 нг/мл, AUC_cum 1161 нг·ч/мл, t_½ 67,5 мин, Vd_ss 49,6 л, CL 201 л/ч. Децитабин демонстрирует линейную фармакокинетику, равновесная концентрация достигается в пределах 0,5 ч; кумуляции при повторных циклах не наблюдается. Децитабин в незначительной степени (<1%) связывается с белками плазмы.

Биотрансформация. В клетках децитабин подвергается последовательному фосфорилированию фосфокиназами до соответствующего трифосфата, который встраивается ДНК-полимеразой в ДНК. Цитохром Р450 не участвует в метаболизме децитабина. Основной путь метаболизма, скорее всего, связан с дезаминированием цитидиндезаминазой в печени, почках, эпителии кишечника и в крови. Неизменённый децитабин в плазме составляет примерно 2,4%; основные циркулирующие метаболиты считаются фармакологически неактивными. Децитабин является плохим субстратом для P-гликопротеина (P-gp).

Элиминация. Средний клиренс из плазмы крови после внутривенного введения онкологическим больным составляет >200 л/ч (коэффициент вариации около 50%). По данным масс-балансового исследования с радиоактивным ¹⁴C-децитабином, 90 % введённой дозы (4 % в неизменённом виде) экскретируется почками.

Особые группы пациентов. Фармакокинетика децитабина в группах больных с нарушениями функции почек и печени в специальных исследованиях не изучалась; исследований зависимости от пола, возраста и расы не проводилось. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил зависимости фармакокинетики децитабина от возраста (диапазон 40-87 лет), пола или расы. Отдельный фармакокинетический анализ у пациентов с печёночной или почечной недостаточностью не проводился; имеющиеся данные не указывают на достоверную зависимость фармакокинетических параметров от уровня общего билирубина или клиренса креатинина, поэтому маловероятно, что выведение децитабина будет изменяться у этих категорий пациентов. У детей с ОМЛ после учёта размера тела различий фармакокинетических параметров децитабина по сравнению со взрослыми с ОМЛ или МДС не выявлено [2].

• Лечение миелодиспластического синдрома (МДС) всех типов у ранее леченых и не леченых взрослых пациентов (Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий)
• Лечение впервые диагностированного первичного или вторичного (по классификации ВОЗ) острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) у взрослых пациентов в возрасте от 65 лет и старше (Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий)

• Гиперчувствительность к децитабину
• Беременность
• Период грудного вскармливания

• Нарушения функции печени
• Тяжёлые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин)
• Заболевания сердца в анамнезе, в т.ч. тяжёлая застойная сердечная недостаточность или декомпенсированное заболевание сердца

Контрацепция. Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать пользоваться эффективными средствами контрацепции и избегать беременности в период лечения децитабином (в том числе при лечении децитабином полового партнёра) и продолжать контрацепцию не менее 6 месяцев после окончания лечения. Мужчинам рекомендуется обязательно использовать адекватную контрацепцию в период лечения и в течение 3 месяцев после его прекращения, так как децитабин нарушает репродуктивную функцию и оказывает мутагенное действие.

Беременность. Данные по применению децитабина у беременных женщин отсутствуют. Децитабин оказывает тератогенное действие у крыс и мышей; потенциальный риск у человека неизвестен. Приём децитабина во время беременности противопоказан [1]; децитабин не следует применять во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих эффективные методы контрацепции, перед началом лечения всем женщинам детородного возраста следует провести тест на беременность [2]. В случае развития беременности в период лечения препарат следует немедленно отменить [1].

Лактация. Неизвестно, выводится ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком. Децитабин в период грудного вскармливания противопоказан, поэтому при необходимости применения децитабина грудное вскармливание следует прекратить.

Из-за возможности развития бесплодия в результате применения децитабина мужчинам рекомендуется получить консультацию о возможности консервации спермы до начала лечения; пациенткам детородного возраста следует рекомендовать обратиться за консультацией по криоконсервации яйцеклеток до начала лечения.

Данные о влиянии децитабина на фертильность у человека отсутствуют. В доклинических исследованиях на животных децитабин изменяет мужскую фертильность и обладает мутагенным действием [2].

Децитабин следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических препаратов, путём внутривенной инфузии; центральный венозный катетер не требуется.

Рекомендованы 2 режима дозирования: 5-дневный для лечения ОМЛ и 3-дневный или 5-дневный для лечения МДС. При обоих режимах рекомендуемая длительность лечения составляет минимум 4 цикла, однако для достижения ответа может потребоваться более 4 циклов [1,2].

Режим дозирования при ОМЛ и при МДС (5-дневный режим): децитабин вводят ежедневно в течение 5 последовательных дней в дозе 20 мг/м² поверхности тела путём 1-часовой внутривенной инфузии (5 доз в цикле); цикл повторяют каждые 4 недели. Общая суточная доза не должна превышать 20 мг/м², общая доза за цикл - 100 мг/м².

Режим дозирования при МДС (3-дневный режим): децитабин применяют в дозе 15 мг/м² поверхности тела путём непрерывной 3-часовой внутривенной инфузии каждые 8 часов в течение 3 дней (9 доз в цикле); цикл повторяют примерно каждые 6 недель. Общая суточная доза не должна превышать 45 мг/м², суммарная доза за цикл - 135 мг/м².

Коррекция дозы при миелосупрессии. При ОМЛ лечение может быть отложено по усмотрению врача при фебрильной нейтропении, активной инфекции или кровотечении и возобновлено после стабилизации состояния; снижение дозы не рекомендуется. При МДС (5-дневный режим) снижение дозы для оптимизации терапии не рекомендуется; при тяжёлых осложнениях миелосупрессии или длительной миелосупрессии очередная доза откладывается, при отсутствии восстановления показателей в течение 8 недель лечение прекращают. При МДС (3-дневный режим) при задержке восстановления гематологических показателей более 6 недель дозу снижают до 11 мг/м² каждые 8 часов (33 мг/м²/сут, 99 мг/м²/цикл); снижение дозы сохраняется до конца лечения.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с печёночной недостаточностью исследования не проводились, необходимость коррекции дозы не оценивалась.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью от лёгкой до средней степени тяжести коррекция дозы не требуется; у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью клинические исследования не проводились.

Дети. Безопасность и эффективность децитабина у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены; применение у детей с ОМЛ не рекомендуется, так как децитабин не показал эффективности у этой группы пациентов.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Частота ">5 % пациентов с МДС" приведена дословно по источникам для реакций, перечисленных как встречающиеся более чем у 5 % пациентов с миелодиспластическим синдромом, без формальной категоризации по шкале ЕАЭС.

Симптомы. Случаев прямой передозировки децитабина не зарегистрировано. В ранних клинических исследованиях при применении доз, в 20 раз превышающих рекомендуемые, описано усиление миелосупрессии, включая длительную нейтропению и тромбоцитопению. Токсичность, скорее всего, будет проявляться выраженными дозозависимыми нежелательными явлениями, в основном миелосупрессией.

Лечение. Специфичного антидота нет. При передозировке проводится поддерживающая терапия.

Другие противоопухолевые препараты

Вызываемая децитабином миелосупрессия может усиливаться другими противоопухолевыми препаратами.

Препараты, активируемые последовательным фосфорилированием или метаболизирующиеся ферментами, участвующими в инактивации децитабина

Существует потенциальная возможность взаимодействия децитабина с другими препаратами, активируемыми последовательным фосфорилированием (путём активации внутриклеточной фосфокиназы) и/или метаболизирующимися ферментами, вовлечёнными в инактивацию децитабина (например, цитидиндезаминаза). Такие лекарственные препараты должны назначаться с осторожностью при терапии децитабином. Фармакодинамические лекарственные взаимодействия, связанные с изоферментами CYP450, маловероятны, так как обмен децитабина происходит через окислительное дезаминирование, минуя систему цитохромов; децитабин не ингибирует и не индуцирует изоферменты CYP450. Связывание децитабина с белками плазмы крови in vitro крайне низкое (<1 %), поэтому маловероятно вытеснение из этой связи другими препаратами и вытеснение децитабином связанных с белками препаратов. Децитабин является слабым субстратом и слабым ингибитором P-гликопротеина (P-gp) in vitro, поэтому взаимодействие с его ингибиторами или влияние на опосредуемый через P-gp транспорт других препаратов маловероятны.

Миелосупрессия. Децитабин может усиливать имеющуюся у больных МДС и ОМЛ миелосупрессию и её последствия, включая инфекции и кровотечения. Вызываемая децитабином миелосупрессия обратима. Следует регулярно, перед каждым циклом лечения и по показаниям, проводить полный клинический анализ крови, включая тромбоциты. При наличии миелосупрессии или её осложнений применение децитабина может быть приостановлено, доза может быть снижена или могут быть проведены поддерживающие мероприятия.

Нарушения со стороны дыхательной системы. Сообщалось о случаях интерстициальной болезни лёгких (ИБЛ), включая лёгочные инфильтраты, организующую пневмонию и лёгочный фиброз, без признаков инфекционной этиологии у пациентов, получающих лечение децитабином. Следует тщательно контролировать состояние пациентов с острым началом или неизвестным ухудшением респираторных симптомов для исключения ИБЛ; при подтверждении ИБЛ следует начать соответствующее лечение.

Мониторинг функции печени и почек. Возможность применения децитабина у пациентов с печёночной недостаточностью не установлена; применение у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек не исследовано. До начала лечения децитабином, перед каждым последующим циклом, а также по мере необходимости следует выполнять оценку функциональной активности печени и почек.

Дифференцировочный синдром. Сообщалось о случаях дифференцировочного синдрома (синдром ретиноевой кислоты) у пациентов, принимавших децитабин; синдром может привести к летальному исходу. Симптомы и клинические признаки включают респираторный дистресс, инфильтраты в лёгких, лихорадку, сыпь, отёк лёгких, периферические отёки, быстрое увеличение массы тела, плевральный и перикардиальный выпот, гипотензию и почечную дисфункцию; возможны сопутствующий лейкоцитоз, синдром капиллярной утечки и коагулопатия. При первом появлении симптомов или признаков дифференцировочного синдрома следует рассмотреть вопрос о лечении кортикостероидами для внутривенного применения в высоких дозах и мониторинге гемодинамики, а также о временном прекращении применения децитабина до исчезновения симптомов; при возобновлении применения рекомендуется соблюдать осторожность.

Заболевания сердца. Пациентов с тяжёлой застойной сердечной недостаточностью в анамнезе или с заболеванием сердца в стадии декомпенсации не включали в клинические исследования, поэтому безопасность и эффективность децитабина у таких пациентов не установлены. Сообщалось о случаях кардиомиопатии с декомпенсированной сердечной недостаточностью, которая в отдельных случаях являлась обратимой при прекращении терапии, снижении дозы или назначении соответствующего лечения. Следует тщательно контролировать пациентов, в особенности с заболеваниями сердца в анамнезе, для выявления признаков и симптомов сердечной недостаточности.

Меры предосторожности при работе с препаратом. Содержимое флакона предназначено только для однократного применения. Следует избегать контакта раствора с кожей и пользоваться защитными перчатками; следует выполнять стандартные процедуры обращения с противоопухолевыми препаратами. Децитабин нельзя вводить через один внутривенный катетер с другими препаратами.

Децитабин оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Если во время лечения у пациента появляются нежелательные реакции, такие как анемия или ассоциированные с ней симптомы (слабость, утомляемость, головокружение), следует рекомендовать проявлять осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.