Дасабувир; Омбитасвир+Паритапревир+Ритонавир (Dasabuvir; Ombitasvir+Paritaprevir+Ritonavir)

Механизм действия

Комбинация трех противовирусных веществ прямого действия для лечения хронического вирусного гепатита С (ВГС) с различными механизмами действия и с непересекающимися профилями резистентности, что позволяет бороться с вирусом гепатита С на разных этапах его жизненного цикла, и ритонавира (фармакокинетический усилитель) [1].

Дасабувир является ненуклеозидным ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса, кодируемой геном NS5B, которая необходима для репликации вирусного генома. Согласно биохимическим исследованиям, дасабувир ингибирует полимеразную активность NS5B ферментов рекомбинантного генотипа 1а и 1b ВГС со значениями IC₅₀ 2,8 и 10,7 нМ соответственно [1].

Омбитасвир является ингибитором белка NS5A ВГС, необходимого для репликации вируса. В исследованиях на репликонных клеточных культурах значения EC₅₀ для омбитасвира составляли 14,1 и 5,0 пМ для генотипов 1а и 1b ВГС соответственно [1].

Паритапревир является ингибитором протеазы ВГС NS3/4A, которая необходима для протеолитического расщепления кодированного полипротеина ВГС и имеет важное значение для репликации вируса. Согласно биохимическому анализу, паритапревир ингибирует протеолитическую активность протеазы NS3/4A рекомбинантного генотипа ВГС 1а и 1b со значениями IC₅₀ 0,18 и 0,43 нМ соответственно [1].

Ритонавир не обладает противовирусной активностью в отношении ВГС. Ритонавир выступает как фармакокинетический усилитель, который увеличивает пиковую концентрацию паритапревира в плазме крови, а также общую экспозицию препарата [1].

Резистентность

Генотип 1. Устойчивость к паритапревиру контролируется геном NS3, к омбитасвиру — геном NS5A. В генотипе 1а замещения F43L, R155K, A156T и D168A/F/H/V/Y в NS3 снижают чувствительность к паритапревиру. В генотипе 1а замещения M28T/V, Q30E/R, L31V, H58D, Y93C/H/N в NS5A снижают восприимчивость к омбитасвиру. Перекрестная резистентность возможна у ингибиторов NS5A, NS3/4A и ненуклеозидных ингибиторов NS5B [1].

Генотип 4. В генотипе 4а охарактеризована резистентность к паритапревиру (замены R155C, A156T/V, D168H/V в NS3) и к омбитасвиру (замена L28V в NS5A) [1].

Всасывание

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир всасываются после приема внутрь при среднем Tmax от 4 до 5 ч. Экспозиция омбитасвира и дасабувира увеличивается пропорционально дозе, тогда как экспозиция паритапревира и ритонавира — более чем пропорционально дозе. Фармакокинетическая равновесная концентрация достигается примерно через 12 дней применения. Абсолютная биодоступность омбитасвира и паритапревира при совместном применении с ритонавиром составляла 48% и 53% соответственно; дасабувира — приблизительно 70% [1].

Прием с пищей увеличивает экспозицию (AUC) омбитасвира, паритапревира, ритонавира и дасабувира почти на 82%, 211%, 49% и 30% соответственно. Препарат следует принимать во время еды, независимо от ее жирности или калорийности [1].

Средние геометрические Cmax и AUC при приёме нескольких доз (омбитасвир/паритапревир/ритонавир 25/150/100 мг 1 раз в день + дасабувир 250 мг 2 раза в день с пищей): дасабувир — Cmax 1030 нг/мл, AUC₁₂ 6840 нг·ч/мл; омбитасвир — Cmax 127 нг/мл, AUC₂₄ 1420 нг·ч/мл; паритапревир — Cmax 1470 нг/мл, AUC₂₄ 6990 нг·ч/мл; ритонавир — Cmax 1600 нг/мл, AUC₂₄ 9470 нг·ч/мл [1].

Распределение

Все компоненты активно связываются с белками плазмы крови. Паритапревир — на 97–98,6%, ритонавир — более чем на 99%, омбитасвир — приблизительно на 99,5%, дасабувир — более чем на 99,9%. Паритапревир, ритонавир, омбитасвир и дасабувир преимущественно распределяются в плазме крови (соотношение кровь/плазма: 0,7; 0,6; 0,49; 0,7 соответственно). В исследованиях на животных концентрация паритапревира в печени была значительно выше, чем в плазме (соотношение >300:1 у мышей). Паритапревир является субстратом для печёночных транспортёров OATP1B1 и OATP1B3 [1].

Биотрансформация

Дасабувир преимущественно метаболизируется изоферментом CYP2C8 и в меньшей степени — CYP3A. Основной циркулирующий компонент — неизмененный дасабувир (≈60%); наиболее распространенный метаболит плазмы M1 составил 21% от AUC [1].

Омбитасвир метаболизируется посредством амидного гидролиза с последующим окислительным метаболизмом. На неизмененный препарат приходилось 8,9% от общего объема в плазме; метаболиты не обладают фармакологической активностью [1].

Паритапревир метаболизируется преимущественно CYP3A4 и в меньшей степени CYP3A5. Исходный препарат — основной циркулирующий компонент (≈90%); метаболиты противовирусной активностью не обладают [1].

Ритонавир преимущественно метаболизируется CYP3A и в меньшей степени CYP2D6. Почти вся радиоактивность плазмы после однократной дозы связана с неизмененным ритонавиром [1].

Элиминация

Дасабувир: T½ ≈ 5,5–6 часов; ≈94,4% выводится с калом, ≈2% — с мочой [1].

Омбитасвир: T½ ≈ 21–25 часов; ≈90,2% выводится с калом, ≈1,91% — с мочой [1].

Паритапревир: T½ ≈ 5,5 часов; ≈88% выводится с калом, ≈8,8% — с мочой [1].

Ритонавир: T½ ≈ 4 часа; ≈86,4% выводится с калом, ≈11,3% — с мочой [1].

Особые группы пациентов

Пожилые. Коррекция дозы не требуется [1].

Дети. Фармакокинетика у пациентов детского возраста не исследована [1].

Пол и масса тела. Коррекция дозы не требуется [1].

Раса и этническая принадлежность. Коррекция дозы не требуется [1].

Нарушение функции печени. При легкой степени (класс А по Чайлд-Пью): AUC паритапревира снижена на 29%, ритонавира — на 34%, омбитасвира — на 8%, AUC дасабувира увеличена на 17%. При средней степени (класс В): AUC паритапревира увеличена на 62%, AUC омбитасвира, ритонавира и дасабувира снижены. При тяжелой степени (класс С): AUC паритапревира увеличена на 945%, дасабувира — на 325%. Препарат противопоказан при классах В и С [1].

Нарушение функции почек. Изменения в экспозиции при легкой, средней и тяжелой степени почечной недостаточности не имеют клинического значения. Коррекция дозы не требуется [1].

Хронический гепатит С генотипа 1, включая пациентов с компенсированным циррозом печени - в сочетании с рибавирином или без него.

• Гиперчувствительность к омбитасвиру, паритапревиру, ритонавиру, дасабувиру.
• Средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности (классы В и С по шкале Чайлд-Пью).
• Одновременное применение препаратов, повышение концентрации которых в плазме может привести к серьезным побочным реакциям и клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством CYP3A.
• Одновременное применение мощных ингибиторов CYP2C8 (риск существенного повышения концентрации дасабувира и удлинения интервала QT).
• Одновременное применение мощных и умеренных индукторов CYP3A (риск снижения концентраций паритапревира, омбитасвира и дасабувира).
• Одновременное применение мощных индукторов CYP2C8.
• Одновременное применение препаратов, содержащих этинилэстрадиол.
• Одновременное применение следующих препаратов: алфузозин, ранолазин, дронедарон, амиодарон, астемизол, терфенадин, колхицин (у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью), дизопирамид, алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин), фузидовая кислота, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, мидазолам и триазолам (в лекарственных формах для приема внутрь), луразидон, пимозид, кветиапин, хинидин, салметерол, силденафил (при ЛАГ), тикагрелор, цизаприд, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, эфавиренз, невирапин, этравирин, энзалутамид, митотан, рифампицин, зверобой продырявленный, кобицистат, индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, типранавир, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, кониваптан, гемфиброзил, ломитапид, апалутамид.
• Детский возраст до 18 лет.

• Совместное применение с флутиказоном или другими ГКС, которые метаболизируются с участием CYP3A4.
• Совместное применение с антиаритмическими препаратами.
• Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами: дарунавир (у пациентов с резистентностью к ингибиторам протеазы), флувастатин, питавастатин, эверолимус, сиролимус (за исключением случаев, когда польза превышает риск), такролимус (за исключением случаев, когда польза превышает риск).
• Применять с осторожностью со следующими препаратами: репаглинид, сульфасалазин, эритромицин, тразодон, фексофенадин, дилтиазем, верапамил.

Беременность

Результаты качественных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных с применением омбитасвира/паритапревира/ритонавира (включая основные неактивные метаболиты M29, M36) и дасабувира влияния на развитие эмбриона и плода не отмечено. Применять во время беременности следует только в случае крайней необходимости [1].

Лактация

Нет информации о проникновении компонентов и их метаболитов в грудное молоко у женщин. Паритапревир и продукт его гидролиза M13, омбитасвир и дасабувир были преобладающими компонентами в молоке кормящих крыс без влияния на детенышей. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или прерывании лечения с учетом важности терапии для матери [1].

Данные о влиянии на фертильность у человека отсутствуют. В исследованиях на животных специфических нарушений фертильности при применении компонентов препарата не выявлено.

Внутрь, во время еды независимо от жирности или калорийности пищи. Таблетки не ломать, не жевать, не растворять [1].

Рекомендуемая доза: две таблетки омбитасвира/паритапревира/ритонавира 12,5/75/50 мг один раз в день (утром) и одна таблетка дасабувира 250 мг два раза в день (утром и вечером) [1].

Схема лечения в зависимости от группы пациентов

Для пациентов с неизвестным подтипом генотипа 1 или генотипом 1 смешанного типа рекомендуется следовать режиму дозирования для генотипа 1а [1].

Доза рибавирина (при совместном применении): 1000 мг/сут при массе тела <75 кг и 1200 мг/сут при массе тела ≥75 кг, в 2 приема с едой [1].

Пропуск приема. Таблетку омбитасвир + паритапревир + ритонавир можно принять в течение 12 часов после запланированного времени; таблетку дасабувира — в течение 6 часов. Если прошло более указанного срока — пропущенную дозу не принимать [1].

Особые группы пациентов

Пациенты после трансплантации печени: Дасабувир; Омбитасвир + Паритапревир + Ритонавир + Рибавирин, 24 недели независимо от генотипа [1].

Печеночная недостаточность: при классе А — коррекция дозы не требуется. При классах В и С — противопоказано [1].

Почечная недостаточность: коррекция дозы не требуется при любой степени, включая диализ [1].

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы не требуется [1].

Дети (<18 лет): данные по эффективности и безопасности отсутствуют [1].

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных).

Максимальные задокументированные разовые дозы у здоровых добровольцев: 400 мг для паритапревира (+100 мг ритонавира), 200 мг для ритонавира (+100 мг паритапревира), 350 мг для омбитасвира и 2000 мг для дасабувира.

В случае передозировки — мониторинг признаков или симптомов побочных реакций и при необходимости немедленная симптоматическая терапия [1].

Субстраты CYP3A4 (противопоказанные)

Ритонавир является мощным ингибитором CYP3A. Совместный прием с препаратами, преимущественно метаболизирующимися CYP3A4, приводит к повышению их концентрации. Противопоказан совместный прием с препаратами с узким терапевтическим индексом: алфузозин, ранолазин, дронедарон, амиодарон, хинидин, дизопирамид, астемизол, терфенадин, цизаприд, луразидон, пимозид, кветиапин, мидазолам и триазолам для приема внутрь, силденафил (при ЛАГ), тикагрелор, салметерол [1].

Ингибиторы CYP2C8

Гемфиброзил (мощный ингибитор CYP2C8): концентрация дасабувира увеличивается в ~11 раз — совместное применение противопоказано [1].

Индукторы CYP3A и CYP2C8

Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, эфавиренз, невирапин, этравирин, энзалутамид, митотан, рифампицин, зверобой продырявленный: значительно снижают концентрации всех компонентов препарата — совместное применение противопоказано [1].

Ингибиторы CYP3A4 / транспортеров P-gp, BCRP, OATP1B1/3

Кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, кобицистат, индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, типранавир: значительно повышают концентрацию паритапревира — совместное применение противопоказано [1].

Этинилэстрадиолсодержащие препараты

У женщин, принимающих препараты с этинилэстрадиолом, значительно повышается частота случаев повышения активности АЛТ (до 26%) — совместное применение противопоказано. Перед началом лечения прекратить прием этинилэстрадиолсодержащих препаратов; применять прогестиновые или негормональные контрацептивы [1].

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы — аторвастатин, ловастатин, симвастатин

Ловастатин, симвастатин, аторвастатин являются субстратами CYP3A4 и OATP1B1/3 — их концентрации значительно повышаются с риском миопатии/рабдомиолиза. Совместное применение противопоказано [1].

Розувастатин

Паритапревир, ритонавир и дасабувир ингибируют BCRP и OATP1B1/3, субстратом которых является розувастатин; AUC розувастатина возрастает более чем в 3 раза. Максимальная суточная доза розувастатина — 5 мг [1].

Правастатин

Паритапревир ингибирует OATP1B1/3 — субстратом которых является правастатин; AUC правастатина возрастает. Снизить дозу правастатина на 50% [1].

Флувастатин, питавастатин

Предположительно повышается экспозиция флувастатина и питавастатина. Совместное применение не рекомендуется; при необходимости статинотерапии в течение всего периода — применять минимально возможные дозы правастатина или розувастатина [1].

Циклоспорин

Ритонавир ингибирует CYP3A4 — концентрация циклоспорина значительно возрастает. В начале совместного применения назначить 1/5 от обычной суточной дозы циклоспорина 1 раз в день; мониторинг концентраций [1].

Такролимус

Ритонавир ингибирует CYP3A4 — концентрация такролимуса значительно возрастает; зарегистрированы серьезные и угрожающие жизни явления. Совместное применение не рекомендуется, за исключением случаев, когда польза превышает риск. Не применять такролимус в первый день; начиная со следующего дня — 0,5 мг каждые 7 дней с мониторингом концентраций [1].

Сиролимус

Ритонавир ингибирует CYP3A4 — концентрация сиролимуса значительно возрастает. Совместное применение не рекомендуется, за исключением случаев, когда польза превышает риск. При необходимости: 0,2 мг дважды в неделю с мониторингом концентраций [1].

Эверолимус

Ритонавир ингибирует CYP3A4 — AUC эверолимуса значительно возрастает (подбор дозы невозможен). Совместное применение не рекомендуется [1].

Амлодипин

Ритонавир ингибирует CYP3A4 — концентрация амлодипина возрастает; AUC увеличивается. Снизить дозу амлодипина на 50%; проводить клинический мониторинг [1].

Дилтиазем, верапамил

Предположительно — повышение концентраций дилтиазема, верапамила и паритапревира (умеренные ингибиторы CYP3A4 и транспортеров). Применять с осторожностью; снизить дозу блокаторов кальциевых каналов, проводить клинический мониторинг [1].

Нифедипин

Предположительно — повышение концентрации нифедипина. Снизить дозу, проводить клинический мониторинг [1].

Атазанавир

Атазанавир умеренно повышает концентрацию паритапревира; ритонавир в составе препарата выступает фармакокинетическим усилителем атазанавира. Атазанавир 300 мг 1 раз/сут принимать одновременно с препаратом без дополнительного ритонавира; риск гипербилирубинемии, особенно при совместном применении с рибавирином [1].

Дарунавир

Ритонавир в составе препарата усиливает фармакокинетику дарунавира; концентрация омбитасвира и дасабувира снижается. Дарунавир 800 мг/сут без дополнительного ритонавира; не рекомендуется у пациентов с выраженной резистентностью к ИП [1].

Рилпивирин

Концентрация рилпивирина значительно увеличивается; риск удлинения интервала QT. Применять только при отсутствии удлинения QT в анамнезе с непрерывным мониторингом ЭКГ [1].

Антагонисты витамина К (варфарин)

Возможны изменения МНО вследствие влияния на функцию печени во время терапии. Мониторинг МНО при совместном применении с антагонистами витамина К [1].

Дигоксин

При однократном приеме дигоксина существенных изменений экспозиции не выявлено, однако P-gp ингибирование потенциально возможно. Мониторинг сывороточных концентраций дигоксина [1].

Омепразол и другие ингибиторы протонной помпы

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир снижают экспозицию омепразола (субстрат CYP2C19) — вероятно, вследствие индукции CYP2C19. При клинической необходимости дозу омепразола/лансопразола/эзомепразола можно увеличить [1].

Алпразолам

Ритонавир ингибирует CYP3A4 — концентрация алпразолама возрастает. Клинический мониторинг; при необходимости снизить дозу алпразолама. Концентрация диазепама также возрастает, однако коррекция его дозы не требуется [1].

Гидрокодон

Ритонавир ингибирует CYP3A4 — концентрация гидрокодона возрастает. Снизить дозу гидрокодона на 50% и/или проводить клинический мониторинг [1].

Репаглинид

Предположительно повышается концентрация репаглинида (субстрат OATP1B1 и CYP2C8). Применять с осторожностью; возможно потребуется снижение дозы репаглинида [1].

Левотироксин

Омбитасвир, паритапревир и дасабувир ингибируют UGT1A1 — возможно повышение концентрации левотироксина. Клинический мониторинг ТТГ; при необходимости коррекция дозы левотироксина [1].

Фуросемид

Концентрация фуросемида возрастает. Клиническое наблюдение; допускается снижение дозы фуросемида до 50% в зависимости от клинического ответа [1].

Флутиказон и ГКС, метаболизируемые CYP3A4

Ритонавир ингибирует CYP3A4 — концентрация флутиказона и других ГКС возрастает; зарегистрированы случаи синдрома Кушинга. Применять с осторожностью; назначать только при превышении пользы над риском; ограничить длительность применения [1].

Сульфасалазин

Паритапревир, ритонавир и дасабувир ингибируют BCRP — субстратом которого является сульфасалазин; концентрация сульфасалазина возрастает. Применять с осторожностью при совместном применении [1].

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (валсартан, лозартан, кандесартан)

Паритапревир ингибирует OATP1B1/3 и OATP2B1 — субстратами которых являются сартаны; концентрации возрастают. Клинический мониторинг; снизить дозу антагонистов рецепторов ангиотензина II [1].

Элаголикс

Предположительно повышается концентрация элаголикса. Элаголикс 200 мг 2 раза/сут — совместное применение не рекомендуется более 1 месяца; 150 мг 1 раз/сут — не более 6 месяцев [1].

Колхицин

Ритонавир ингибирует CYP3A4 и P-gp — концентрация колхицина возрастает. У пациентов с нормальной функцией почек и печени — снизить дозу колхицина или временно прекратить лечение; у пациентов с почечной/печёночной недостаточностью — совместное применение противопоказано [1].

Тразодон

Ритонавир ингибирует CYP3A4 — концентрация тразодона предположительно возрастает. Применять с осторожностью; возможно снижение дозы тразодона [1].

Фексофенадин

Паритапревир ингибирует OATP1B1/3 и OATP2B1 — субстратом которых является фексофенадин; концентрация фексофенадина предположительно возрастает. Применять с осторожностью [1].

Эритромицин

Эритромицин — умеренный ингибитор CYP3A4 и транспортеров: предположительно повышаются концентрации эритромицина и паритапревира. Применять с осторожностью [1].

Бупренорфин/налоксон

UGT1A1 ингибирование — концентрации бупренорфина, норбупренорфина и налоксона возрастают, однако коррекция дозы не требуется [1].

Метадон

Существенных изменений концентраций R- и S-метадона при совместном применении не выявлено. Коррекция дозы метадона не требуется [1].

Иматиниб

Предположительно повышается концентрация иматиниба (субстрат BCRP). Клинический мониторинг; снизить дозу иматиниба [1].

Препараты, удлиняющие интервал QT

Рилпивирин, хинидин, амиодарон, дронедарон — совместное применение повышает риск удлинения интервала QT (ряд препаратов этой группы противопоказан). Избегать совместного применения; при необходимости совместного применения рилпивирина — непрерывный мониторинг ЭКГ [1].

Повышение активности АЛТ

Приблизительно в 1% случаев наблюдается преходящее, бессимптомное повышение активности АЛТ более чем в 5 раз выше ВГН. У женщин, принимающих препараты с этинилэстрадиолом, частота случаев повышения АЛТ увеличивается до 26% (применение противопоказано). Контроль биохимических показателей печени в течение первых 4 недель терапии. При повышении АЛТ >10 × ВГН рассмотреть отмену препарата [1].

Реактивация ВГВ

У пациентов с ко-инфекцией ВГВ/ВГС возможна реактивация ВГВ, в некоторых случаях приводившая к печеночной недостаточности и летальному исходу. Все пациенты до начала лечения должны пройти скрининг на ВГВ [1].

Декомпенсация функции печени

У пациентов с тяжелым циррозом зарегистрированы случаи декомпенсации и печеночной недостаточности, в том числе с летальным исходом. Мониторинг клинических признаков декомпенсации (асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен); оценка прямого билирубина до начала лечения и в первые 4 недели [1].

Ко-инфекциея ВГС/ВИЧ-1

Ритонавир в составе препарата может привести к появлению вирусных штаммов с резистентностью к ингибиторам протеазы ВИЧ у пациентов, не получающих постоянной антиретровирусной терапии — применение в таких случаях противопоказано [1].

Такролимус, сиролимус, эверолимус

При совместном применении наблюдались серьезные и угрожающие жизни явления. Требуется тщательный мониторинг концентраций [1].

Флутиказон и другие ГКС, метаболизируемые CYP3A4

Возможно развитие синдрома Кушинга и подавления функции надпочечников — применять с осторожностью [1].

Одновременное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия

Безопасность и эффективность комбинации с другими противовирусными препаратами прямого действия не изучались — не рекомендуется [1].

Колхицин

У пациентов с нормальной функцией почек/печени — снизить дозу или временно прервать лечение; у пациентов с почечной/печеночной недостаточностью — совместное применение противопоказано [1].

Данные о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами в инструкции не указаны [1].