Даролутамид (Darolutamide)

Механизм действия. Даролутамид является нестероидным антагонистом андрогеновых рецепторов с гибкой полярно-замещенной пиразольной структурой, которая с высокой аффинностью напрямую связывается с лиганд-связывающим доменом рецептора. Это позволяет сохранить высокую антагонистическую активность в отношении андрогеновых рецепторов (АР). Даролутамид оказывает конкурентное подавляющее действие на связывание андрогенов, транслокацию андрогеновых рецепторов в ядро и опосредованную АР транскрипцию.

На моделях in vivo была показана достоверная противоопухолевая эффективность даролутамида (снижение пролиферации опухолевых клеток), что способствовало уменьшению объема опухоли на моделях рака предстательной железы с ксенотрансплантатами, включая модель VCaP кастрационно-резистентного рака с гиперэкспрессией АР. Фармакодинамические эффекты. У пациентов, получавших даролутамид в исследовании ARAMIS, отмечалась статистически значимо более высокая частота ответа по снижению уровня простатического специфического антигена (ПСА) (снижение ≥ 50 % от исходного значения) по сравнению с плацебо (84,0 % против 7,9 %; различие 76,1 %, p < 0,000001). Медиана снижения ПСА от исходного значения составила 91,9 %. В исследовании ARANOTE у 62,6 % пациентов, получавших даролутамид, был достигнут неопределяемый уровень ПСА (< 0,2 нг/мл) по сравнению с 18,5 % пациентов, получавших плацебо. В исследовании ARASENS у пациентов, получавших даролутамид + доцетаксел, через 12 месяцев после рандомизации отмечалась статистически значимо более высокая частота ответа уровня ПСА по сравнению с плацебо + доцетаксел (89,6 % против 80,4 %, p < 0,0001). Медиана максимального снижения ПСА составила 99,7 %. В клиническом исследовании III фазы ARAMIS в подгруппе из 500 пациентов не отмечалось клинически значимого удлинения среднего интервала QTcF (более чем на 10 мс) после применения даролутамида по 600 мг перорально два раза в сутки по сравнению с плацебо. Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность и безопасность даролутамида установлена в трех международных рандомизированных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях III фазы, проводимых на фоне андроген-депривационной терапии (агонисты/антагонисты лютеинизирующего рилизинг-гормона либо билатеральная орхиэктомия):

• ARAMIS (нмКРРПЖ, n=1509, даролутамид 600 мг 2 раза/сут против плацебо): статистически значимое увеличение выживаемости без метастазирования (медиана 40,4 против 18,4 месяца, отношение рисков 0,413, p < 0,000001), общей выживаемости (отношение рисков 0,685, p = 0,003048), времени до прогрессирования болевого синдрома, времени до начала первой цитотоксической химиотерапии и времени до первого симптоматического скелетного события.
• ARANOTE (мГЧРПЖ, n=669, даролутамид 600 мг 2 раза/сут против плацебо): статистически значимое улучшение выживаемости без радиологического прогрессирования (отношение рисков 0,541, p < 0,0001; снижение риска прогрессирования или смерти на 45,9 %), положительная динамика общей выживаемости (отношение рисков 0,776, p = 0,0473), а также преимущество по времени до начала последующей противоопухолевой терапии, времени до развития КРРПЖ, времени до прогрессирования ПСА и времени до прогрессирования боли.
• ARASENS (мГЧРПЖ в комбинации с доцетакселом, n=1305, даролутамид + доцетаксел против плацебо + доцетаксел): статистически и клинически значимое улучшение общей выживаемости с уменьшением риска летального исхода на 32,5 % (отношение рисков 0,675, p < 0,0001), а также преимущество по времени до КРРПЖ, времени до прогрессирования болевого синдрома, выживаемости без наступления симптоматического явления со стороны костной системы, времени до первого симптоматического скелетного события и времени до первого применения последующей противоопухолевой терапии.

Общие сведения. Даролутамид состоит из двух диастереомеров [(S,R)-даролутамид и (S,S)-даролутамид], которые взаимно превращаются друг в друга посредством образования основного циркулирующего метаболита кето-даролутамида. In vitro все три вещества показывают схожую фармакологическую активность. Даролутамид плохо растворим в водных растворителях в широком диапазоне значений pH и, как правило, лучше растворяется в органических растворителях.

Всасывание. Наибольшее значение пикового уровня даролутамида в плазме составляет 4,79 мг/л (коэффициент вариации 30,9 %) и достигается приблизительно через 4 часа после перорального приема 600 мг даролутамида (2 таблетки по 300 мг). Соотношение диастереомеров (S,R)-даролутамида к (S,S)-даролутамиду изменялось от 1:1 в таблетке до приблизительно 1:9 в плазме на основании данных AUC(0–12) в равновесном состоянии. Равновесное состояние достигается через 2–5 дней после перорального приема два раза в сутки одновременно с приемом пищи.

Абсолютная биодоступность таблетки препарата, содержащей 300 мг даролутамида, при пероральном приеме натощак составляет приблизительно 30 % по сравнению с внутривенной инъекцией. При приеме одновременно с пищей биодоступность увеличивается в 2,0–2,5 раза; аналогично отмечается увеличение концентрации основного метаболита — кето-даролутамида.

Распределение. После внутривенного введения кажущийся объем распределения даролутамида составляет 119 л, что указывает на широкое распределение во внутриклеточном и внеклеточном пространстве. Даролутамид связывается с белками плазмы крови равномерно и умеренно (92 %), связь с белками плазмы его основного метаболита кето-даролутамида высокая (99,8 %). Проникновение даролутамида через гематоэнцефалический барьер в клинических исследованиях не изучалось; на основании данных исследований на животных предполагается низкая вероятность проникновения клинически значимого количества даролутамида через неповрежденный гематоэнцефалический барьер у человека.

Биотрансформация. Диастереомеры (S,R)-даролутамид и (S,S)-даролутамид способны к взаимному превращению посредством образования промежуточного метаболита кето-даролутамида с преимущественным образованием (S,S)-даролутамида. Основным метаболитом при пероральном приеме является кето-даролутамид, экспозиция которого в плазме приблизительно в 2 раза выше, чем у даролутамида. В основном даролутамид метаболизируется путем окисления, опосредованного главным образом изоферментом CYP3A4, а также путем прямого глюкуронирования, опосредованного преимущественно УДФ-глюкуронилтрансферазой (УДФ-ГТ) 1А9 и УДФ-ГТ 1A1. Редукция кето-даролутамида до диастереомеров катализируется преимущественно изоформами альдокеторедуктазы AKR1C.

Элиминация. Период полувыведения даролутамида и его метаболита кето-даролутамида из плазмы составляет около 20 часов. Эффективный период полувыведения (S,R)-даролутамида составляет 9 часов, диастереомера (S,S)-даролутамид — 22 часа. Клиренс даролутамида после внутривенного введения составляет 116 мл/мин (КВ 39,7 %). Всего 63,4 % связанных с препаратом веществ выводится с мочой (приблизительно 7 % в неизменном виде), 32,4 % — через кишечник. Более 95 % полученной дозы выводится в течение 7 дней после введения.

Линейность. После однократного приема даролутамида в дозе от 100 мг до 700 мг концентрации диастереомеров и основного метаболита кето-даролутамида линейно возрастают практически пропорционально дозе. Насыщенная абсорбция при приеме даролутамида в дозе 900 мг два раза в сутки не приводила к дальнейшему возрастанию концентрации.

Особые группы. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (рСКФ 15–29 мл/мин/1,73 м²) отмечалось повышение Cmax и AUC в 2,5 и 1,6 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; фармакокинетика у пациентов на гемодиализе не изучена. У пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (класс В по Чайлд-Пью) Cmax и AUC повышены в 1,5 и 1,9 раза; данные о тяжелой степени печеночной недостаточности (класс С) отсутствуют. У пациентов в возрасте 41–95 лет и у пациентов различной этнической принадлежности значимых различий фармакокинетики не выявлено. Безопасность и эффективность у детей и подростков до 18 лет не изучались.

• Неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (нмКРРПЖ) с высоким риском развития метастазов (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг [1,2])
• Метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы (мГЧРПЖ) в комбинации с андроген-депривационной терапией (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг [1])
• Метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы (мГЧРПЖ) в комбинации с доцетакселом и андроген-депривационной терапией (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг [1,2])

• Гиперчувствительность к даролутамиду

• При тяжелой степени почечной недостаточности
• При средней и тяжелой степени печеночной недостаточности (классы В и С по классификации Чайлд-Пью)
• При одновременном применении с субстратами белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и органических анион-транспортирующих полипептидов (OATP1B1 и OATP1B3)
• У пациентов с факторами риска удлинения интервала QT в анамнезе и у пациентов, принимающих сопутствующие лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT

Контрацепция. Во время лечения и в течение 1 недели после терапии даролутамидом необходимо применять надежные средства контрацепции при половом акте с женщиной фертильного возраста. При половом акте с беременной женщиной необходимо использовать презерватив во время терапии и в течение 1 недели после прекращения терапии, поскольку воздействие ингибитора андрогенных рецепторов может оказать влияние на развитие плода и необходимо избегать его передачи с эякулятом беременной женщине.

Беременность. Препарат не применяется у женщин. Даролутамид нельзя применять при беременности или при возможном наступлении указанного состояния.

Лактация. Препарат не применяется у женщин. Даролутамид нельзя применять при кормлении грудью или при возможном наступлении указанного состояния.

Специальных исследований применения даролутамида для оценки его влияния на фертильность человека не проводилось. В исследованиях на животных отмечалось влияние даролутамида на репродуктивную систему самцов крыс и собак.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг (взрослые мужчины): для приема внутрь, целиком, во время еды. Рекомендуется принимать по 2 таблетки по 300 мг (600 мг даролутамида) два раза в сутки, эквивалентно суточной дозе 1200 мг. Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Одновременно с терапией пациенты должны получать агонист или антагонист лютеинизирующего рилизинг-гормона (аналог гонадотропин-высвобождающего гормона) или им должна быть проведена билатеральная орхиэктомия.

При назначении в комбинации с доцетакселом при мГЧРПЖ первый из 6 циклов доцетаксела следует провести в течение 6 недель после начала терапии даролутамидом; терапию даролутамидом следует продолжать до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности, даже если цикл доцетаксела отложен, прерван или прекращен.

Коррекция дозы. При возникновении токсичности ≥ 3-й степени или непереносимой нежелательной реакции терапию следует временно прекратить или снизить дозу до 300 мг два раза в сутки до уменьшения симптомов, с последующим возобновлением в дозе 600 мг два раза в сутки. Снижение дозы ниже 300 мг два раза в сутки не рекомендуется ввиду неустановленной эффективности; рекомендуемая максимальная эффективная суточная доза составляет 600 мг два раза в сутки.

Пропуск дозы. При пропуске очередного приема пациент должен принять таблетки, как только вспомнит, до следующего приема дозы; двойную дозу принимать не следует.

Особые группы пациентов:

• Пожилой возраст: коррекция дозы не требуется.
• Печеночная недостаточность легкой степени (класс А по Чайлд-Пью): коррекция дозы не требуется. Средняя и тяжелая степень (классы В и С): рекомендуемая начальная доза составляет 300 мг два раза в сутки.
• Почечная недостаточность легкой и средней степени (рСКФ 30–89 мл/мин/1,73 м²): коррекция дозы не требуется. Тяжелая степень (рСКФ 15–29 мл/мин/1,73 м²): рекомендуемая начальная доза составляет 300 мг два раза в сутки. Фармакокинетика при рСКФ < 15 мл/мин/1,73 м² (гемодиализ) не изучалась.
• Этническая принадлежность: коррекция дозы не требуется.
• Дети: безопасность и эффективность у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Снижение содержания нейтрофилов — Очень часто

Нарушения со стороны сердца

Ишемическая болезнь сердца — Часто

Сердечная недостаточность — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Очень часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Очень часто

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Боль в конечности — Часто

Переломы — Часто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Гинекомастия — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Идиосинкразическое лекарственное поражение печени — Частота неизвестна

Повышение уровня билирубина в крови — Очень часто

Повышение уровня АЛТ — Очень часто

Повышение уровня АСТ — Очень часто

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Утомляемость (включая астению, вялость, недомогание) — Очень часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании доступных данных оценить невозможно).

Симптомы. Максимальная суммарная суточная доза в клинических исследованиях составляла 1800 мг (900 мг два раза в день) и не приводила к случаям токсичности, требующим снижения дозы. Учитывая насыщенную абсорбцию даролутамида и отсутствие доказанных случаев острой токсичности, ожидается, что применение в дозе выше рекомендуемой не будет приводить к возникновению интоксикации. Специфические симптомы передозировки не установлены.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. В случае приема дозы, превышающей рекомендуемую, прием препарата может быть продолжен в соответствии с планом лечения.

Индукторы CYP3A4 и Р-гликопротеина (P-gp)

Даролутамид является субстратом CYP3A4 и P-gp. Повторное применение рифампицина (600 мг), сильного индуктора CYP3A4 и P-gp, в сочетании с однократным приемом даролутамида приводило к уменьшению среднего AUC(0–72) даролутамида на 72 % и уменьшению Cmax на 52 %. Не рекомендуется одновременное применение с сильными индукторами CYP3A4 и P-gp (например, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный, фенитоин, рифампицин), за исключением случаев, когда альтернативная терапия отсутствует.

Ингибиторы CYP3A4, Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP)

Даролутамид является субстратом CYP3A4, P-gp и BCRP. Применение итраконазола, сильного ингибитора CYP3A4, P-gp и BCRP, приводило к увеличению среднего AUC(0–72) даролутамида в 1,7 раза и Cmax в 1,4 раза. Клинически значимого взаимодействия при этом не отмечено, препарат можно применять совместно с ингибиторами CYP3A4, P-gp и BCRP.

Субстраты белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и органических анион-транспортирующих полипептидов (OATP1B1 и OATP1B3)

Даролутамид является ингибитором BCRP, а также OATP1B1 и OATP1B3. При применении даролутамида перед однократным приемом розувастатина наблюдалось приблизительно пятикратное увеличение среднего AUC и Cmax розувастатина. Комбинированное применение с даролутамидом может повышать концентрацию в плазме других субстратов BCRP, OATP1B1 и OATP1B3 (например, метотрексат, сульфасалазин, флувастатин, аторвастатин, питавастатин). Следует избегать одновременного применения с розувастатином, за исключением случаев, когда альтернативная терапия отсутствует; при одновременном применении с указанными субстратами следует проводить контроль пациентов на предмет нежелательных реакций.

Субстраты Р-гликопротеина (P-gp)

Одновременное применение даролутамида с чувствительным субстратом P-gp дабигатрана этексилатом не оказывает влияния на среднее AUC и Cmax дабигатрана. Препарат можно применять совместно с субстратами P-gp (например, дигоксином, верапамилом или нифедипином) без клинически значимого взаимодействия.

Субстраты CYP

Даролутамид является слабым индуктором CYP. При применении даролутамида перед однократным приемом чувствительного субстрата CYP3A4 мидазолама наблюдалось уменьшение среднего AUC мидазолама на 29 % и Cmax на 32 %. In vitro даролутамид в клинически значимых концентрациях не оказывает влияния на ингибирование метаболизма определенных субстратов CYP; препарат можно применять совместно с субстратами CYP (например, варфарином, L-тироксином, омепразолом) без клинически значимого взаимодействия.

Лекарственные препараты, которые удлиняют интервал QT

Поскольку андроген-депривационная терапия может приводить к удлинению интервала QT, следует тщательно оценивать возможность одновременного применения с лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT, или способными вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт» (Torsade de pointes). К ним относятся антиаритмические препараты класса IA (хинидин, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин и антипсихотические препараты (например, галоперидол).

Доцетаксел

Применение даролутамида в комбинации с доцетакселом не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики даролутамида у пациентов с мГЧРПЖ.

Гепатотоксичность. При применении препарата сообщалось о случаях идиосинкразического лекарственного поражения печени (ЛПП) с повышением уровня АЛТ и/или АСТ ≥ 3 степени, в том числе с сопутствующим повышением билирубина до ≥ 2 раз выше границы нормы. Начало проявления таких реакций варьировалось от 1 до 12 месяцев после начала терапии. После прекращения приема нарушения функции печени были обратимыми. В случае появления аномалий функциональных проб печени, которые можно связать с идиосинкразическим ЛПП, необходимо окончательно прекратить прием препарата.

Нарушение функции почек. Доступные данные по применению у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек ограничены. При применении у таких пациентов следует проводить тщательный контроль на предмет возникновения нежелательных реакций (возможно увеличение экспозиции препарата).

Нарушение функции печени. Доступные данные по применению у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности ограничены; применение у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности не изучалось. При применении у пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (классы В и С по Чайлд-Пью) следует проводить тщательный контроль на предмет возникновения нежелательных реакций.

Недавние сердечно-сосудистые заболевания. Пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями (инсульт, инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, коронарное/периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность в период 6 месяцев до начала терапии) были исключены из клинических исследований, безопасность применения у таких пациентов не установлена. При назначении препарата пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями должны получать терапию данных заболеваний в соответствии с установленными рекомендациями.

Комбинированное применение с другими лекарственными препаратами. Применение сильных индукторов CYP3A4 и P-gp во время лечения даролутамидом может привести к снижению его концентрации в плазме крови; не рекомендуется, за исключением случаев отсутствия альтернативной терапии. Комбинированное применение с даролутамидом может повышать концентрацию в плазме субстратов BCRP, OATP1B1 и OATP1B3; следует проводить контроль пациентов на предмет нежелательных реакций. Следует избегать одновременного применения с розувастатином, за исключением случаев отсутствия альтернативной терапии.

Удлинение интервала QT при андроген-депривационной терапии. До назначения препарата врачам следует внимательно оценить пользу и риски, включая вероятность полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (Torsade de pointes), у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT в анамнезе и у пациентов, принимающих сопутствующие лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT.

Согласно ОХЛП, препарат не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [1]. Согласно ИМП, данные, подтверждающие возможное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, отсутствуют [2].