Дарбэпоэтин альфа (Darbaepoetinum alfa)

Эритропоэтин — эндогенный гликопротеин, регулирующий эритропоэз через связывание с рецептором на клетках-предшественниках в костном мозге. Синтезируется в почках в ответ на гипоксию. При ХПН его выработка нарушена, что ведёт к анемии; при химиотерапии анемия обусловлена как дефицитом эритропоэтина, так и снижением ответа предшественников.

Фармакодинамика
Дарбэпоэтин альфа действует аналогично эндогенному гормону, но содержит 5 углеводных цепей (у эритропоэтина — 3). Это увеличивает период полувыведения и активность in vivo, при сохранении специфичности к рецептору.

Сердечно-сосудистые и онкологические риски

• У пациентов с ХПН более высокие целевые уровни гемоглобина (≥13,5 г/дл) повышают риск смерти и сердечно-сосудистых осложнений.

• В исследовании TREAT дарбэпоэтин альфа не снижал смертность или сердечно-сосудистую заболеваемость, но увеличивал риск инсульта (HR 1,92).

• Рецепторы к эритропоэтину на опухолевых клетках могут стимулировать рост опухолей. У пациентов с раком головы и шеи, молочной железы или активными опухолями без химиотерапии отмечено ускорение прогрессии и снижение выживаемости. ПСЭ этим группам не показаны.

Дети
В исследовании у 114 детей (2–18 лет) с ХПН дарбэпоэтин альфа достиг гемоглобина ≥10 г/дл у >98% при введении раз в неделю и у >84% раз в две недели. Фармакокинетика у детей и взрослых схожа.

Всасывание

В связи с повышенным содержанием углеводов концентрация циркулирующего в крови дарбэпоэтина альфа превышает минимальную концентрацию, необходимую для стимуляции эритропоэза, в течение более продолжительного времени по сравнению с эквивалентными дозами рчЭпо.

Пациенты с хронической почечной недостаточностью: биодоступность при подкожном введении составляет 37%. При ежемесячном подкожном введении дарбэпоэтина альфа в дозе от 0,6 до 2,1 мкг/кг период полувыведения составлял 73 часа (СО 24). Более продолжительный конечный период полувыведения при подкожном введении по сравнению с внутривенным обусловлен кинетикой абсорбции.

Распределение

Объём распределения (Vрс) приблизительно эквивалентен объёму плазмы — 50 мл/кг. Клиренс дарбэпоэтина альфа составил 1,9 мл/час/кг (СО 0,56).

Биотрансформация

Данные о метаболизме дарбэпоэтина альфа на цитохромах P450 в инструкциях не представлены. Метаболизм осуществляется путём рецепторно-опосредованного эндоцитоза. В доклинических исследованиях было продемонстрировано, что почечный клиренс дарбэпоэтина минимален (до 2% общего клиренса) и не оказывает влияния на период полувыведения препарата из сыворотки.

Выведение

При внутривенном введении период полувыведения составляет 21 час (СО 7,5). В ходе клинических исследований минимальное накопление препарата было зарегистрировано при любом способе введения. Различий в средней недельной дозе при внутривенном или подкожном введении не отмечено.

Дети

Фармакокинетика дарбэпоэтина альфа изучалась у детей (2–16 лет) с ХПН. Данные популяционной фармакокинетики показали, что фармакокинетика у взрослых и детей с ХПН похожа. После внутривенного введения отмечалось приблизительно 25% различие в AUC[0–∞] между взрослыми и детьми, однако это различие составило менее двукратного диапазона. После подкожного введения AUC у взрослых и детей была сопоставимой. Период полувыведения у детей и взрослых с ХПН был сходен.

• Симптоматическая анемия у взрослых пациентов (≥18 лет) и детей (от 1 года до 18 лет), страдающих хронической почечной недостаточностью (Раствор для инъекций — все формы)
• Симптоматическая анемия у взрослых пациентов (≥18 лет) с онкологическими заболеваниями с немиелоидными злокачественными новообразованиями, получающих химиотерапию (Раствор для инъекций — все формы)

• Гиперчувствительность к дарбэпоэтину альфа или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Плохо контролируемая артериальная гипертензия.

• Заболевания печени.
• Серповидно-клеточная анемия.
• Эпилепсия (судорожный синдром в анамнезе).
• Пациенты с повышенным риском тромботических событий: ожирение, тромбоз глубоких вен, лёгочная эмболия, острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе.
• Пациенты с солидными опухолями или лимфопролиферативными злокачественными заболеваниями при возрастании уровня гемоглобина выше 12 г/дл.
• Пациенты, получающие терапию интерфероном и рибавирином по поводу гепатита С (имеется риск образования нейтрализующих антител к эритропоэтину, опосредующих истинную эритроцитарную аплазию — ИЭА; применение эпоэтинов в лечении анемии при гепатите С не одобрено).

Беременность
Контролируемых исследований у беременных нет. В экспериментах на животных прямого повреждающего действия на беременность, эмбриональное и постнатальное развитие не выявлено. Назначение возможно с осторожностью.

Лактация
Данные о проникновении дарбэпоэтина альфа в грудное молоко отсутствуют, риск для ребёнка не исключён. Решение о прекращении грудного вскармливания или терапии принимают с учётом пользы для матери и ребёнка.

Влияния на фертильность выявлено не было. [1][2]

Дозирование у взрослых с ХПН

• Начало (п/к или в/в): 0,45 мкг/кг 1 раз/нед. Альтернативно (не на диализе, п/к): 0,75 мкг/кг каждые 2 нед или 1,5 мкг/кг 1 раз/мес.

• Коррекция: при росте гемоглобина <1 г/дл за 4 нед → +25% (не чаще 1 р/4 нед); при >2 г/дл за 4 нед → −25%. При уровне >12 г/дл — снизить или временно отменить до снижения, затем возобновить с дозой на 25% ниже.

• Контроль: гемоглобин каждые 1–2 нед до стабилизации. Цель: 10–12 г/дл, не превышать стойко >12 г/дл.

• Поддержка: на диализе — 1 р/нед или 1 р/2 нед (при переходе дозу удваивают); не на диализе — 1 р/нед, 1 р/2 нед или 1 р/мес (удвоение при переходе). Коррекция дозы не чаще 1 р/2 нед.

• Перевод с рчЭпо: недельная доза (мкг/нед) = суммарная недельная доза рчЭпо (МЕ/нед) / 200; способ введения сохраняется.

Взрослые с онкологией на химиотерапии

• Показание: гемоглобин ≤10 г/дл, цель 10–12 г/дл, не >12 г/дл.

• Начальная доза: 500 мкг (6,75 мкг/кг) 1 р/3 нед или 2,25 мкг/кг 1 р/нед. Если ответа нет через 9 нед — дальнейшая терапия неэффективна. Прекратить через ~4 нед после окончания химиотерапии.

• Коррекция: при достижении цели или уровне >12 г/дл — снизить на 25–50% (титрование 500→300→150 мкг). При >13 г/дл — временно отменить, возобновить при ≤12 г/дл с дозой на 25% ниже. При росте >2 г/дл за 4 нед — снизить на 25–50%.

Дети с ХПН (≥1 года)

• Не применять до 1 года; у онкобольных детей эффективность не установлена.

• Начало (п/к или в/в): 0,45 мкг/кг 1 р/нед; не на диализе — 0,75 мкг/кг п/к 1 р/2 нед. Коррекция — как у взрослых.

• Поддержка: 1 р/нед или 1 р/2 нед. Детям <6 лет могут потребоваться более высокие дозы. Дети ≥11 лет не на диализе — возможен переход на 1 р/мес с удвоением дозы.

• Перевод с рчЭпо: доза (мкг/нед) = суммарная недельная доза рчЭпо / 240; для режима 1 р/2 нед — сумма за 2 нед / 240.

Общие правила введения

• П/к: менять места (бедро, живот, плечо), вводить медленно. Перед введением шприц согреть до комнатной температуры (~30 мин). Шприц только для однократного применения, остаток утилизировать.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Примечание. Данные по пациентам с ХПН основаны на 5 рандомизированных двойных слепых исследованиях с активным контролем (n=1357: 766 дарбэпоэтин альфа, 591 рчЭпо), инсульт — на исследовании TREAT. Данные по онкологическим пациентам основаны на 8 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (n=4630: дарбэпоэтин альфа 2888, плацебо 1742). Детей с ХПН: дополнительных нежелательных реакций по сравнению со взрослыми не выявлено.

Симптомы. Максимальное количество дарбэпоэтина альфа, безопасное для введения в виде однократной или многократной дозы, не определялось. Терапия дарбэпоэтином альфа может привести к полицитемии, если содержание гемоглобина не будет тщательно контролироваться и доза не будет соответствующим образом скорректирована. После передозировки наблюдались случаи тяжёлой артериальной гипертензии.

Лечение. В случае выявления полицитемии введение дарбэпоэтина альфа следует временно прекратить. При наличии клинических показаний может быть выполнена флеботомия.

Клинические данные, полученные до настоящего времени, не содержат указаний на взаимодействие дарбэпоэтина альфа с другими веществами.

Циклоспорин; такролимус (L04AD01; L04AD02)

Потенциально возможно взаимодействие с препаратами, характеризующимися высокой степенью сродства к эритроцитам, такими как циклоспорин и такролимус.

Рекомендация: при одновременном назначении дарбэпоэтина альфа с любыми подобными лекарственными средствами следует контролировать уровень их содержания в крови и корректировать дозу в случае повышения концентрации гемоглобина.

Мониторинг АД — обязателен, особенно в начале терапии. При неконтролируемой гипертензии возможно снижение дозы или отмена. У пациентов с ХПН зафиксированы тяжёлые гипертензивные кризы, энцефалопатия, судороги.

Дефицит нутриентов — до и во время лечения контролировать ферритин и насыщение трансферрина; при дефиците (ферритин <100 мкг/л или насыщение <20%) — добавить железо. Эффективность снижается при недостатке железа, фолиевой кислоты и B12.

Резистентность — при отсутствии ответа искать причины: инфекция, воспаление, кровопотеря, гемолиз, алюминиевая интоксикация, гематологические болезни, фиброз костного мозга. При ретикулоцитопении — биопсия костного мозга; при подозрении на ИЭА — исследование на антитела.

Истинная эритроцитарная аплазия (ИЭА) — возможна из-за нейтрализующих антител (чаще при п/к введении у ХПН). При подозрении — немедленно отменить, не переводить на другой эритропоэтин.

Тяжёлые кожные реакции (ССД, ТЭН) — при появлении признаков препарат отменяют и больше не назначают.

Тромботические риски — оценивать соотношение пользы и риска, особенно при ожирении и тромбозах в анамнезе. У онкопациентов регулярно контролировать тромбоциты и гемоглобин.

Контроль калия — при повышении уровня калия введение приостановить до нормализации.

Пациенты с ХПН — не превышать верхнюю границу целевого гемоглобина; высокая кумулятивная доза повышает риск смерти, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий.

Онкопациенты — ПСЭ не показаны без химиотерапии, при раке головы и шеи с лучевой терапией и при гемоглобине >14 г/дл (из-за экспрессии рецепторов ЭПО на опухолях).

Злоупотребление — у здоровых лиц может вызвать опасное повышение гематокрита и тяжёлые ССС осложнения.

Прослеживаемость — в документации обязательно указывать торговое название и серию препарата.

Вспомогательные вещества — содержание натрия менее 1 ммоль/мл, практически безнатриевый.

Хранение после извлечения из холодильника — при комнатной температуре (до 25°C) использовать в течение 7 дней, остаток утилизировать.

Дарбэпоэтин альфа не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. [1][2]