Даратумумаб (Daratumumab)

Даратумумаб — это человеческое моноклональное антитело IgG1κ, которое связывается с белком CD38, характеризующимся высоким уровнем экспрессии на поверхности клеток при различных гематологических злокачественных новообразованиях, включая клетки множественной миеломы, а также на других типах клеток и тканей. Белок CD38 обладает множеством функций, включая опосредованную рецепторами адгезию, сигнальную и ферментативную активность. Была продемонстрирована способность даратумумаба к мощному ингибированию роста экспрессирующих CD38 опухолевых клеток in vivo. На основании исследований in vitro даратумумаб может вызывать опосредованную иммунной системой гибель опухолевых клеток за счёт нескольких эффекторных механизмов. Данные этих исследований позволяют предположить, что даратумумаб способен индуцировать лизис опухолевых клеток посредством комплемент-зависимой цитотоксичности, антитело-зависимой клеточной цитотоксичности и антитело-зависимого клеточного фагоцитоза при злокачественных новообразованиях с экспрессией CD38. Под действием даратумумаба происходит уменьшение субпопуляции супрессорных клеток миелоидного происхождения (CD38+MDSC), регуляторных Т-клеток (CD38+Treg) и В-клеток (CD38+Breg). Известно, что в зависимости от стадии развития и уровня активации Т-клетки (CD3+, CD4+ и CD8+) могут экспрессировать CD38. При лечении даратумумабом было отмечено значимое увеличение абсолютного числа CD4+ и CD8+ T-клеток и процентного содержания лимфоцитов в цельной периферической крови и красном костном мозге. При помощи секвенирования ДНК Т-клеточного рецептора было показано увеличение клональности Т-клеток при лечении даратумумабом, что указывает на иммуномодулирующие эффекты, которые могут вносить вклад в клинический ответ. Даратумумаб индуцировал апоптоз in vitro после Fc-опосредованного перекрёстного связывания. Кроме того, даратумумаб модулировал ферментативную активность CD38, что вызывало ингибирование ферментативной активности циклаз и стимуляцию активности гидролаз. Фармакодинамические эффекты. Известно, что NK-клетки в значительном количестве экспрессируют CD38, таким образом, они чувствительны к лизису, опосредованному даратумумабом. При применении даратумумаба наблюдалось снижение абсолютного числа и процентного содержания NK-клеток (CD16+CD56+) и активированных NK-клеток (CD16+CD56dim) в периферической крови и костном мозге. Тем не менее не было выявлено взаимосвязи между исходным содержанием NK-клеток и клиническим ответом. Иммуногенность. С момента начала терапии даратумумабом у пациентов на монотерапии антител к даратумумабу выявлено не было; в группе комбинированной терапии антитела к даратумумабу были обнаружены у 2 из 1384 пациентов, у одного из них было выявлено транзиторное образование нейтрализующих антител.

Всасывание. При внутривенном введении даратумумаб поступает непосредственно в системный кровоток. При подкожном введении в рекомендуемой дозе 1800 мг у пациентов с множественной миеломой абсолютная биодоступность составляет 69 %, скорость всасывания — 0,012 ч⁻¹, максимальная концентрация (Cmax) достигается за 70–72 часа. В группах, получавших внутривенно 1–24 мг/кг, Cmax после первой дозы повышалась приблизительно пропорционально дозе.

Распределение. Среднее значение центрального объёма распределения при внутривенном введении было равно 56,98 (18,07) мл/кг. При подкожном применении расчётный объём распределения центрального компартмента (V1) при монотерапии составляет 5,25 л, периферического (V2) — 3,78 л. Эти данные позволяют предполагать, что даратумумаб главным образом распределяется в сосудистой системе с ограниченным распределением во внесосудистых тканях.

Биотрансформация. Даратумумаб является белковым препаратом (моноклональным антителом IgG1κ); его метаболизм не связан с ферментами печени, метаболизирующими лекарственные препараты.

Элиминация. Даратумумаб выводится путём параллельного линейного и нелинейного насыщаемого мишень-опосредованного клиренса. Увеличение AUC происходило с опережением прямой пропорциональности дозе, наблюдалось снижение клиренса по мере увеличения дозы, что свидетельствует о возможном насыщении CD38 при более высоких дозах. После многократного введения также наблюдалось снижение клиренса. Конечный период полувыведения повышается с увеличением дозы и при многократном введении. Среднее значение конечного периода полувыведения после первой внутривенной инфузии в дозе 16 мг/кг было равно 9 (4,3) дням; период полувыведения для неспецифичной линейной элиминации был равен примерно 18 (9) дням. Равновесное состояние при монотерапии достигается примерно через 5 месяцев на фоне перехода к инфузиям каждые 4 недели.

Особые группы пациентов. Возраст (диапазон 31–93 года) и пол не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику даратумумаба. У пациентов с нарушением функции почек (включая тяжёлую степень и терминальную стадию) и нарушением функции печени клинически значимых различий концентрации даратумумаба не выявлено; коррекция дозы у этих категорий пациентов не требуется. Раса не влияет на экспозицию. Существует вероятность снижения эффективности подкожной лекарственной формы у пациентов с массой тела более 120 кг.

• Терапия взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток, в комбинации с бортезомибом, талидомидом и дексаметазоном (C90.0) (Все формы [1,2])
• Терапия взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, не являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток, в комбинации с бортезомибом, мелфаланом и преднизолоном или в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (C90.0) (Все формы [1,2])
• Терапия взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой в комбинации с бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном (C90.0) (Раствор для подкожного введения [2])
• Терапия взрослых пациентов с множественной миеломой, получивших по крайней мере одну предшествующую линию терапии, в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном или в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном (C90.0) (Все формы [1,2])
• Терапия взрослых пациентов с множественной миеломой, получивших одну предшествующую линию терапии ингибиторами протеасом и леналидомидом и проявивших рефрактерность к леналидомиду, или получивших по крайней мере две предшествующие линии терапии, в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном (C90.0) (Раствор для подкожного введения [2])
• Терапия взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, ранее получивших от одной до трёх линий предшествующей терапии, в комбинации с карфилзомибом и дексаметазоном (C90.0) (Все формы [1,2])
• Монотерапия у взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, ранее получавших терапию ингибиторами протеасом и иммуномодулирующими препаратами, с прогрессированием заболевания на фоне предшествующей терапии (C90.0) (Все формы [1,2])
• Монотерапия для лечения пациентов с тлеющей (асимптоматической) множественной миеломой высокого риска (D47.2) (Раствор для подкожного введения [2])
• Терапия пациентов с впервые диагностированным амилоидозом лёгких цепей (AL) в комбинации с циклофосфамидом, бортезомибом и дексаметазоном (E85.8) (Раствор для подкожного введения [2])

• Гиперчувствительность к даратумумабу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в составе препарата.

• Пациенты с хронической обструктивной болезнью лёгких в анамнезе (риск лёгочных осложнений инфузионных реакций).
• Пациенты с наследственной непереносимостью фруктозы (препарат содержит сорбитол).
• Пациенты — носители вируса гепатита В (риск реактивации).
• Пациенты с нейтропенией и тромбоцитопенией, обусловленными фоновой терапией.
• Пациенты с массой тела более 120 кг (при применении подкожной формы — вероятность снижения эффективности).

Беременность. В настоящее время отсутствуют результаты исследований у людей или у животных, в которых бы оценивался риск применения даратумумаба во время беременности. Моноклональные антитела IgG1 способны проникать через плаценту после первого триместра беременности. Таким образом, даратумумаб не следует применять во время беременности. Способные к деторождению женщины должны использовать эффективные методы контрацепции во время терапии и на протяжении 3 месяцев после её отмены.

Лактация. В настоящее время неизвестно, происходит ли экскреция даратумумаба в грудное молоко человека или животных и влияет ли данный препарат на секрецию молока. Материнские IgG экскретируются с грудным молоком, тем не менее они не поступают в кровеносную систему новорождённых и младенцев в значительных количествах, так как данные белки расщепляются в желудочно-кишечном тракте и не абсорбируются. Поскольку риски препарата для младенцев неизвестны, необходимо принять решение об отмене грудного вскармливания или отмене препарата с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы препарата для здоровья матери.

В настоящее время отсутствуют данные о потенциальных эффектах даратумумаба на фертильность мужчин и женщин. Исследований на животных для оценки потенциального влияния на фертильность самцов или самок не проводилось.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (внутривенно) [1]: рекомендуемая доза составляет 16 мг/кг массы тела в виде внутривенной инфузии после разведения 0,9 % раствором натрия хлорида. Режим дозирования зависит от схемы терапии: в большинстве комбинированных схем и при монотерапии (4-недельные циклы) — раз в неделю на неделях 1–8 (8 доз), раз в 2 недели на неделях 9–24 (8 доз), далее раз в 4 недели до прогрессирования заболевания. Введение должно осуществляться медицинским работником в условиях немедленного доступа к оборудованию для интенсивной терапии. Первая инфузия в дозе 16 мг/кг на Неделе 1 может быть разделена на две инфузии по 8 мг/кг в течение двух последовательных дней. Начальная скорость инфузии — 50 мл/ч, максимальная — 200 мл/ч.

Раствор для подкожного введения [2]: рекомендуемая доза составляет 1800 мг подкожно (фиксированная доза, независимо от массы тела) с введением на протяжении приблизительно 3–5 минут. Препарат вводят в подкожную ткань живота приблизительно на расстоянии около 7,5 см справа или слева от пупка; при последовательных введениях место инъекции меняют. Режим дозирования при монотерапии и комбинированной терапии с 4-недельными циклами: раз в неделю на неделях 1–8 (8 доз), раз в 2 недели на неделях 9–24 (8 доз), далее раз в 4 недели до прогрессирования заболевания. Подкожная форма не предназначена для внутривенного введения.

Премедикация и постмедикация (обе формы): до введения (за 1–3 часа) назначают кортикостероиды (метилпреднизолон 100 мг внутривенно при монотерапии или дексаметазон 20 мг при комбинированной терапии), жаропонижающий препарат (парацетамол 650–1000 мг) и антигистаминный препарат (дифенгидрамин 25–50 мг). После введения для снижения риска отсроченных реакций назначают пероральные кортикостероиды. Для предотвращения реактивации вируса опоясывающего герпеса следует рассмотреть проведение противовирусной профилактики.

Особые группы пациентов: коррекция дозы у лиц пожилого возраста, при нарушении функции почек и печени не требуется. Снижение дозы даратумумаба не рекомендуется; для восстановления числа клеток крови при гематологической токсичности может потребоваться отсрочка введения. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены.

Инфекции и инвазии

Инфекции верхних дыхательных путей — Очень часто

COVID-19 — Очень часто

Бронхит — Очень часто

Пневмония — Очень часто

Инфекции мочевыводящих путей — Часто

Грипп — Часто

Сепсис — Часто

Цитомегаловирусная инфекция — Нечасто

Реактивация вируса гепатита В — Нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения — Очень часто

Тромбоцитопения — Очень часто

Анемия — Очень часто

Лимфопения — Очень часто

Лейкопения — Очень часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Гипогаммаглобулинемия — Часто

Анафилактические реакции — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Очень часто

Гипокалиемия — Очень часто

Гипергликемия — Часто

Гипокальциемия — Часто

Дегидратация — Часто

Психические нарушения

Бессонница — Очень часто

Нарушения со стороны нервной системы

Периферическая сенсорная нейропатия — Очень часто

Головная боль — Очень часто

Парестезия — Очень часто

Головокружение — Часто

Обморок — Часто

Нарушения со стороны сердца

Фибрилляция предсердий — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Очень часто [1]; часто [2]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Очень часто

Одышка — Очень часто

Отёк лёгких — Часто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Запор — Очень часто

Диарея — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Рвота — Очень часто [1]; часто [2]

Боль в животе — Очень часто

Панкреатит — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Очень часто

Зуд — Часто

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Мышечно-скелетная боль (включая боль в спине) — Очень часто

Артралгия — Очень часто

Мышечные спазмы — Очень часто [1]; часто [2]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость — Очень часто

Периферические отёки — Очень часто

Повышение температуры тела — Очень часто

Астения — Очень часто

Реакции в месте введения — Очень часто

Озноб — Часто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Инфузионные реакции — Очень часто [1]; часто (подкожно) [2]

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Случаев передозировки в клинических исследованиях не зарегистрировано. В исследованиях пациентам вводили дозы до 24 мг/кг, при этом максимальная переносимая доза не была достигнута.

Лечение. В настоящее время отсутствует известный специфичный антидот для даратумумаба. В случае возникновения передозировки за пациентом следует наблюдать с целью выявления любых жалоб или симптомов. При их выявлении требуется немедленно начать соответствующую симптоматическую терапию.

Исследований по изучению взаимодействия даратумумаба с другими лекарственными препаратами не проводилось.

Низкомолекулярные противоопухолевые препараты комбинированных схем (леналидомид, помалидомид, талидомид, бортезомиб, мелфалан, преднизолон, карфилзомиб, циклофосфамид, дексаметазон)

На основании клинической фармакокинетической оценки взаимодействия внутривенной и подкожной лекарственных форм даратумумаба с данными препаратами клинически значимых лекарственных взаимодействий между даратумумабом и этими низкомолекулярными препаратами не выявлено. Поскольку даратумумаб является моноклональным антителом класса IgG1κ, маловероятно, что изменения активности метаболизирующих ферментов повлияют на выведение даратумумаба, и ожидается, что даратумумаб не будет влиять на ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты.

Инфузионные реакции. Даратумумаб может вызвать серьёзные инфузионные реакции, включая анафилактические реакции, которые могут быть жизнеугрожающими. Для снижения риска всем пациентам необходима премедикация антигистаминными, жаропонижающими препаратами и кортикостероидами; при развитии реакций любой степени введение приостанавливают. При анафилактической реакции или жизнеугрожающей реакции степени 4 препарат отменяют окончательно. При появлении симптомов со стороны органа зрения введение прерывают и проводят незамедлительную офтальмологическую оценку.

Нейтропения и тромбоцитопения. Даратумумаб может усиливать нейтропению и тромбоцитопению, вызванные фоновой терапией. Периодически следует проводить анализ общего числа клеток крови; для восстановления числа клеток крови может потребоваться отсрочка введения. Снижение дозы не рекомендуется.

Влияние на непрямую пробу Кумбса. Даратумумаб связывается с белком CD38 на эритроцитах, что может привести к положительному результату непрямой пробы Кумбса, сохраняющемуся до 6 месяцев после последнего введения. До назначения препарата необходимо провести расширенное фенотипирование и скрининг антител; в случае запланированной гемотрансфузии следует информировать отделение переливания крови. Влияние на определение групп крови АВ0 и Rh отсутствует.

Реактивация вируса гепатита В. У пациентов отмечались случаи реактивации вируса гепатита В, некоторые из которых были летальными. Перед началом терапии всем пациентам рекомендуется проводить скрининг на наличие вируса гепатита В и наблюдать серопозитивных пациентов во время терапии и не менее 6 месяцев после её окончания.

Прослеживаемость. В целях улучшения прослеживаемости применения биологических лекарственных препаратов следует регистрировать торговое наименование и номер серии введённого препарата.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит сорбитол (Е420); в отсутствие абсолютной необходимости его нельзя назначать пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы.

Даратумумаб не оказывает влияния или оказывает несущественное (пренебрежимо малое) влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее у пациентов, получавших даратумумаб, сообщалось об утомляемости, что следует учитывать при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.