Даптомицин (Daptomycin)

Даптомицин является циклическим липопептидом природного происхождения, активным в отношении аэробных грамположительных бактерий, включая антибиотикорезистентные штаммы (резистентные к метициллину, ванкомицину и линезолиду). In vitro спектр активности охватывает большинство клинически значимых грамположительных бактерий. Даптомицин связывается с клеточной мембраной бактериальной клетки в кальцийзависимой манере и вызывает ее деполяризацию, что приводит к быстрому ингибированию синтеза ДНК, РНК и белка и гибели клетки. Механизм развития резистентности к даптомицину изучен не полностью; перекрестной резистентности с другими классами антибиотиков не выявлено.

При применении в исследованиях in vitro и in vivo препарат оказывал быстрое дозозависимое бактерицидное действие. In vitro даптомицин проявлял синергическое антибактериальное действие с аминогликозидами, β-лактамными антибиотиками и рифампицином в отношении ряда штаммов Staphylococcus (включая некоторые МРСА) и Enterococcus (включая некоторые ванкомицин-резистентные штаммы). Антагонистического эффекта при взаимодействии с другими антибиотиками не обнаружено.

Спектр активности

Чувствительные микроорганизмы:

- Staphylococcus aureus* (включая МРСА);

- Staphylococcus haemolyticus;

- Staphylococcus spp. коагулазонегативные штаммы;

- Streptococcus agalactiae*;

- Streptococcus dysgalactiae*;

- Streptococcus pyogenes*;

- Streptococcus spp. группы G;

- Clostridium perfringens;

- Peptostreptococcus spp.

Природно-резистентные микроорганизмы: грамотрицательные микроорганизмы.

(* - виды с доказанной чувствительностью к даптомицину по результатам клинических исследований.)

Даптомицин не эффективен при внебольничной пневмонии, поскольку связывается с легочным сурфактантом в альвеолах и инактивируется им.

Всасывание

Даптомицин вводится исключительно внутривенно; данные о пероральном всасывании отсутствуют. При применении у взрослых в дозах 4-12 мг/кг 1 раз в сутки путем в/в инфузии длительностью 30 минут в течение 14 дней фармакокинетика в основном имеет линейный (дозозависимый) характер. Равновесная концентрация достигается после применения трех суточных доз. При применении в дозах 4-6 мг/кг в виде 2-минутной в/в инъекции фармакокинетика также имела дозозависимый характер. Сопоставимая экспозиция (C_max и AUC) продемонстрирована у здоровых взрослых добровольцев при применении даптомицина в виде в/в инфузии в течение 30 минут и в/в болюса в виде 2-минутной инъекции.

Распределение

Объем распределения даптомицина в равновесном состоянии у здоровых взрослых добровольцев составляет около 0,1 л/кг независимо от дозы препарата. Проникновение через гематоэнцефалический и гематоплацентарный барьеры в экспериментальных исследованиях у животных было минимальным. Даптомицин обратимо связывается с белками плазмы человека независимо от его концентрации. У здоровых добровольцев и пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (< 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) связь с белками плазмы крови составляет приблизительно 90-93 %. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) или пациентов на гемодиализе / НАПД степень связи снижается до 84-88 %.

Биотрансформация

В исследованиях in vitro даптомицин не метаболизируется в печени путем микросомального окисления. Препарат не оказывает какого-либо влияния на систему изоферментов CYP450 (изоферменты 1А2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4); взаимодействие с препаратами, метаболизирующимися с помощью данной системы, маловероятно. В плазме крови метаболиты даптомицина не выявляются. В моче определяются 4 неактивных метаболита: 3 продукта окислительного метаболизма и 1 продукт с неустановленным путем метаболизма. Место метаболизма даптомицина in vivo не установлено.

Элиминация

Даптомицин выводится в основном почками. Активной тубулярной секреции практически не происходит. После в/в введения плазменный клиренс составляет около 7-9 мл/ч/кг, почечный клиренс - 4-7 мл/ч/кг. При однократном применении 78 % дозы выводится почками и 6 % - через кишечник; около 52 % дозы выводится в неизмененном виде почками. Даптомицин медленно выводится при гемодиализе (около 15 % дозы за 4 ч) и при перитонеальном диализе (около 11 % дозы за 48 ч).

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. При применении даптомицина в дозе 4 или 6 мг/кг у пациентов с нарушением функции почек отмечается снижение клиренса и повышение AUC. У пациентов с КК < 30 мл/мин средняя AUC приблизительно в 2 раза выше, а у пациентов на гемодиализе - в 3 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) фармакокинетика по сравнению со здоровыми добровольцами не изменялась. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) фармакокинетика не изучалась.

Пожилые пациенты (старше 75 лет). При применении в дозе 4 мг/кг общий клиренс в среднем на 35 % ниже, а AUC в среднем на 58 % выше по сравнению со здоровыми добровольцами в возрасте менее 75 лет. C_max не изменялась.

Ожирение. У взрослых пациентов с умеренным ожирением (ИМТ 25-40 кг/м²) и выраженным ожирением (ИМТ > 40 кг/м²) AUC повышалась на 28 % и 42 % соответственно по сравнению с пациентами с нормальной массой тела.

Пол. Клинически значимого влияния пола на фармакокинетику не отмечено.

Дети. Фармакокинетика даптомицина изучена у детей трех возрастных подгрупп. У подростков 12-17 лет параметры сходны со взрослыми. У детей 7-11 лет клиренс выше, период полувыведения короче. У детей 2-6 лет клиренс еще выше. У детей 13-24 месяца параметры схожи с детьми 2-6 лет. Экспозиция (AUC) у детей в целом ниже по сравнению со взрослыми при сопоставимых дозах.

• Осложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные чувствительными грамположительными бактериями - у взрослых (18 лет и старше) и детей (1-17 лет).
• Правосторонний инфекционный эндокардит, вызванный Staphylococcus aureus (МРСА и МЧСА) - у взрослых (18 лет и старше).
• Бактериемия, вызванная Staphylococcus aureus (МРСА и МЧСА) - у взрослых (18 лет и старше): при ассоциации с правосторонним инфекционным эндокардитом или с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей.
• Бактериемия, вызванная Staphylococcus aureus (МРСА и МЧСА) у детей (1-17 лет): при ассоциации с осложнёнными инфекциями кожи и мягких тканей.

• Гиперчувствительность к даптомицину.
• Возраст до 1 года (в связи с риском потенциального влияния на мышечную, нейромышечную и/или нервную системы, как периферическую, так и центральную).
• По показанию "правосторонний инфекционный эндокардит, вызванный S. aureus" - возраст до 18 лет.

• Нарушение функции почек.
• Пациенты на гемодиализе или непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе.
• Нарушение функции печени тяжелой степени (> 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
• Ожирение выраженной степени (ИМТ > 40 кг/м²).
• Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет).
• Одновременное применение препаратов, способных вызывать миопатию (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, фибраты, циклоспорин).
• Одновременное применение потенциально нефротоксичных препаратов.
• Пациенты с исходно повышенным риском миопатии (КК < 80 мл/мин, сопутствующая миопатическая терапия).

Беременность

Применение даптомицина у беременных женщин не изучалось. В доклинических исследованиях даптомицин не оказывал отрицательного влияния на фертильность, течение беременности, формирование и созревание плода, роды и постнатальное развитие. Применять препарат при беременности следует только в тех случаях, когда ожидаемая польза от терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация

При применении даптомицина в период лактации в дозе 500 мг/сут в/в в течение 28 дней концентрация даптомицина в грудном молоке была низкой - не более 0,045 мкг/мл. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить

Данные по влиянию даптомицина на фертильность мужчин и женщин отсутствуют.

Взрослые: внутривенно - в виде инъекции длительностью не менее 2 минут или в виде инфузии длительностью не менее 30 минут. Не более 1 введения в сутки.

Дети 7-17 лет: в/в инфузия длительностью не менее 30 минут.

Дети 1-6 лет: в/в инфузия длительностью не менее 60 минут.

В отличие от взрослых не следует применять препарат путем в/в инъекции (2-минутной) у детей.

Режим дозирования у взрослых

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей: 4 мг/кг в/в 1 раз в сутки в течение 7-14 дней или до исчезновения признаков инфекции.

Бактериемия, вызванная Staphylococcus aureus, включая правосторонний инфекционный эндокардит: 6 мг/кг в/в 1 раз в сутки в течение 2–6 недель по усмотрению лечащего врача.

Коррекция дозы у взрослых пациентов с нарушением функции почек

У пациентов на гемодиализе или НАПД - вводить по возможности в день гемодиализа после завершения процедуры.

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени

Легкая и средняя степень тяжести (5-9 баллов по Чайлд-Пью): коррекция дозы не требуется.

Тяжелая степень (> 9 баллов): соблюдать осторожность (фармакокинетика не изучалась).

Пожилые пациенты (старше 65 лет): при КК ≥ 30 мл/мин коррекция дозы не требуется.

Ожирение: коррекция дозы не требуется.

Пол: коррекция дозы не требуется.

Режим дозирования у детей (1-17 лет):

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей (продолжительность ≤ 14 дней)

Бактериемия, вызванная S. aureus, ассоциированная с ОИКМТ (продолжительность ≤ 42 дней)

Минимальная длительность терапии у детей с бактериемией определяется индивидуально с учётом риска осложнений.

Коррекция дозы для детей с нарушением функции почек не установлена.

Классификация частот нежелательных лекарственных реакций: очень часто - ≥1/10; часто - ≥1/100, но <1/10; нечасто - ≥1/1000, но <1/100; редко - ≥1/10000, но <1/1000; очень редко - <1/10000; частота неизвестна - не может быть установлена по имеющимся данным (данные о спонтанных сообщениях).

Симптомы

Специфические симптомы передозировки даптомицина в источниках не описаны.

Лечение

При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия. Даптомицин медленно выводится из организма при гемодиализе (около 15 % принятой дозы удаляется через 4 ч) и при перитонеальном диализе (около 11 % введенной дозы удаляется через 48 ч).

Совместимость при в/в введении

Разрешено совместное введение через одну инфузионную систему (при условии промывки системы до и после введения даптомицина) со следующими препаратами: азтреонам, цефтазидим, цефтриаксон, гентамицин, флуконазол, левофлоксацин, допамин, гепарин, лидокаин.

Несовместимость

Нельзя смешивать с растворами, содержащими декстрозу; не следует смешивать с другими препаратами, кроме указанных выше.

Смешанные инфекции

При подозрении на инфекцию смешанной этиологии (включая грамотрицательные и/или анаэробные микроорганизмы) препарат необходимо применять в комбинации с соответствующими антибактериальными препаратами.

Анафилактические реакции / гиперчувствительность

При развитии аллергических реакций лечение следует прекратить и провести соответствующую терапию.

Неэффективность при пневмонии

Применение даптомицина неэффективно у пациентов с внебольничной пневмонией (препарат инактивируется лёгочным сурфактантом).

Диарея, вызванная Clostridioides difficile

При развитии - прекратить лечение, при необходимости назначить соответствующую терапию; избегать препаратов, угнетающих перистальтику кишечника.

Неэффективность терапии / рецидив эндокардита или бактериемии

При ухудшении или рецидиве - повторное выделение возбудителя, определение МПК, поиск скрытых очагов инфекции. Возможны хирургические вмешательства (санация раны, удаление протезов, протезирование клапанов) или смена антибиотика.

Антибиотикорезистентность

При развитии резистентности к даптомицину принять соответствующие меры.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы (миопатия / рабдомиолиз)

Пациентов необходимо информировать о необходимости немедленно сообщать о болях или слабости в мышцах, особенно в ногах. Определять активность КФК до начала терапии и еженедельно у всех пациентов. У пациентов с высоким риском миопатии (КК < 80 мл/мин, сопутствующие миопатические препараты) - каждые 2–3 дня в течение первых двух недель. При повышении КФК - контроль чаще 1 раза в неделю; при наличии симптомов миопатии - каждые 2 дня. Прекратить лечение при КФК ≥ 1000 МЕ/л (≥ 5×ВГН) с симптомами или ≥ 2000 МЕ/л (≥ 10×ВГН) без симптомов. Не применять совместно с другими миопатическими препаратами без обоснования пользы/риска.

Периферическая нейропатия

Контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков периферической нейропатии.

Применение у детей до 1 года

Противопоказано из-за риска влияния на мышечную, нейромышечную и нервную системы.

Эозинофильная пневмония

При развитии проявлений (лихорадка, одышка, гипоксия, легочные инфильтраты) - немедленная отмена, обследование (при необходимости бронхоальвеолярный лаваж), системная ГКС-терапия. Сообщались случаи рецидива при повторном назначении.

Тяжелые кожные реакции (DRESS, синдром Стивенса-Джонсона, ТЭН)

При развитии - немедленная отмена, рассмотреть альтернативную терапию. Никогда не возобновлять применение даптомицина у пациентов, у которых развились тяжелые кожные побочные реакции.

Тубулоинтерстициальный нефрит

При впервые диагностированной или усугубившейся почечной недостаточности - тщательное обследование. При подозрении - немедленно отменить препарат.

Нарушения функции почек

Контроль функции почек и КФК чаще 1 раза в неделю. При КК 30-80 мл/мин - осторожность. При КК < 30 мл/мин - только при превышении пользы над риском. При одновременном применении нефротоксичных ЛС - регулярный контроль функции почек.

Выраженное ожирение (ИМТ > 40 кг/м², КК > 70 мл/мин)

Повышение AUC на 42 %; данных об эффективности и безопасности недостаточно. Уменьшение дозы в настоящее время не обосновано.

Влияние препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не изучалось. Однако, учитывая возможность развития нежелательных реакций (головокружение, нарушения вкуса, нейропатия и др.) на фоне применения препарата, не исключено негативное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.