Дапоксетин (Dapoxetine)

Механизм действия. Дапоксетин представляет собой мощный селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) с IC50 1,12 нМ, биотрансформирующийся в организме до основных метаболитов — дезметилдапоксетина (IC50 < 1,0 нМ) и дидезметилдапоксетина (IC50 = 2,0 нМ), в равной степени или менее активных (дапоксетин-N-оксид, IC50 = 282 нМ).

Фармакотерапевтическая группа: средства, применяемые в урологии; другие средства, применяемые в урологии. Код АТХ: G04BX14. Эякуляция у человека регулируется, в первую очередь, симпатической нервной системой. Эякуляцию запускает спинальный рефлекторный центр при участии ствола мозга, на который оказывает первоначальное влияние ряд ядер мозга (медиальные преоптические и паравентрикулярные ядра). Механизм действия дапоксетина при преждевременной эякуляции (ПЭ) связан с торможением обратного захвата серотонина нейронами с последующим усилением действия нейромедиатора на пре- и постсинаптические рецепторы. У крыс дапоксетин ингибирует рефлекторный механизм наступления эякуляции с помощью воздействия на латеральное парагигантоклеточное ядро на супраспинальном уровне. Постганглионарные симпатические волокна, иннервирующие семенные пузырьки, семявыносящий проток, предстательную железу, мышцы, охватывающие бульбоуретральные железы и шейку мочевого пузыря, вызывают их координированные сокращения, необходимые для возникновения эякуляции. У крыс дапоксетин изменяет данный рефлекторный механизм наступления эякуляции. Клиническая безопасность и эффективность. Эффективность дапоксетина при лечении ПЭ была установлена при проведении пяти двойных слепых клинических исследований с контролем плацебо, в рамках которых был рандомизирован в общей сложности 6081 пациент. Возраст пациентов был 18 лет и старше, и в течение 6 месяцев до включения в исследование у них в большинстве половых актов имела место ПЭ. ПЭ определялась в соответствии с диагностическими критериями DSM-IV: короткое время наступления эякуляции (интравагинальное латентное время эякуляции [IELT; время от вагинальной пенетрации до интравагинальной эякуляции] менее 2 минут, что измерялось с использованием секундомера в четырех исследованиях), слабый контроль над эякуляцией, а также обусловленные данным состоянием значительный стресс или сложности в межличностных отношениях. Лица с другими видами половой дисфункции, включая эректильную дисфункцию (ЭД), а также лица, принимающие другие лекарственные препараты для лечения ПЭ, были исключены из всех исследований. Результаты всех рандомизированных исследований были сопоставимыми. Эффективность демонстрировалась после 12 недель лечения. В одно исследование были включены пациенты как из стран ЕС, так и из других стран, а продолжительность лечения составляла 24 недели: были рандомизированы 1162 пациента (385 принимали плацебо, 388 — дапоксетин 30 мг по мере необходимости и 389 — дапоксетин 60 мг по мере необходимости). Другие исследования и объединенный анализ данных на 12 неделе показали сходные результаты. Среднее значение IELT в конце лечения, вычисленное методом наименьших квадратов: плацебо — 1,7 мин, дапоксетин 30 мг — 2,9 мин, дапоксетин 60 мг — 3,3 мин (различие по сравнению с плацебо 1,2 мин [95 % ДИ 0,59; 1,72] и 1,6 мин [95 % ДИ 1,02; 2,16] соответственно; различие статистически значимо, р ≤ 0,001). Медианное значение IELT: плацебо — 1,05 мин, дапоксетин 30 мг — 1,72 мин, дапоксетин 60 мг — 1,91 мин (различие по сравнению с плацебо 0,6 мин [95 % ДИ 0,37; 0,72] и 0,9 мин [95 % ДИ 0,66; 1,06]). Доля пациентов, достигших по меньшей мере характерного уровня среднего IELT в конце исследования (плацебо / дапоксетин 30 мг / дапоксетин 60 мг): ≥ 1,0 мин — 51,6 % / 68,8 % / 77,6 %; ≥ 2,0 мин — 23,2 % / 44,4 % / 47,9 %; ≥ 3,0 мин — 14,3 % / 26,0 % / 37,4 %; ≥ 4,0 мин — 10,4 % / 18,4 % / 27,6 %; ≥ 5,0 мин — 7,6 % / 14,3 % / 19,6 %; ≥ 6,0 мин — 5,0 % / 11,7 % / 14,4 %; ≥ 7,0 мин — 3,9 % / 9,1 % / 9,8 %; ≥ 8,0 мин — 2,9 % / 6,5 % / 8,3 %. Значение удлинения IELT было соотнесено с исходным уровнем IELT и было различным у отдельных пациентов. Клиническая значимость эффекта дапоксетина была также продемонстрирована при помощи анализа исхода лечения, о котором сообщали пациенты. Пациент с терапевтическим эффектом был определен как субъект, у которого имело место повышение контроля за эякуляцией как минимум на 2 категории, а также снижение уровня стресса в связи с эякуляцией как минимум на 1 категорию. У большего процента субъектов в каждой из групп, принимавших дапоксетин, по сравнению с плацебо, терапевтический эффект развился в конце 12 или 24 недели исследования, что являлось статистически достоверным. В группах, принимавших дапоксетин в дозах 30 мг (11 % — 95 % ДИ [7,24; 14,87]) и 60 мг (16,4 % — 95 % ДИ [13,01; 19,75]), на 12 неделе имел место больший процент пациентов с терапевтическим эффектом по сравнению с группой плацебо (объединенный анализ). По оценке общего клинического впечатления (CGIC) в конце исследования (24 неделя) 28,4 % (дапоксетин 30 мг) и 35,5 % (дапоксетин 60 мг) субъектов сообщили, что их состояние стало «лучше» или «гораздо лучше», по сравнению с 14 % в группе плацебо, а 53,4 % и 65,6 % субъектов, принимавших дапоксетин 30 мг и 60 мг соответственно, сообщили, что их состояние стало как минимум «немного лучше», по сравнению с 28,8 % в группе плацебо.

Всасывание. Дапоксетин быстро всасывается, Cmax достигается через 1–2 часа после приема препарата. Абсолютная биодоступность равна 42 % (диапазон 15–76 %), экспозиция (AUC и Cmax) увеличивается пропорционально дозе в интервале от 30 мг до 60 мг. После многократного перорального приема AUC дапоксетина и его активного метаболита дезметилдапоксетина увеличивается примерно на 50 % по сравнению со значениями AUC после однократного приема. Прием жирной пищи умеренно уменьшал Cmax (на 10 %) и незначительно увеличивал AUC (на 12 %), а также слегка удлинял время достижения максимальной концентрации; эти изменения клинически незначимы. Дапоксетин можно принимать независимо от времени приема пищи.

Распределение. Более 99 % дапоксетина связывается с белками плазмы крови in vitro. Активный метаболит — дезметилдапоксетин — связывается с белками плазмы крови на 98,5 %. Дапоксетин распределяется по организму со средним равновесным объемом распределения 162 л.

Биотрансформация. Исследования in vitro позволяют предположить, что дапоксетин биотрансформируется многими ферментами печени и почек, особенно CYP2D6, CYP3A4 и флавинмонооксигеназой 1 (ФМО1). После перорального приема 14С-дапоксетина последний активно биотрансформировался с образованием множества метаболитов, с вовлечением, прежде всего, следующих путей: N-окисление, N-деметилирование, гидроксилирование нафтила, глюкуронирование и сульфатирование. Имеется свидетельство о наличии пресистемного эффекта первого прохождения после приема внутрь. Исследования связывания и переноса in vitro подтверждают, что N-оксид дапоксетина неактивен. Дополнительные метаболиты, включая дезметилдапоксетин и дидезметилдапоксетин, составляли менее 3 % от общего количества веществ в плазме, связанных с действующим веществом. Дезметилдапоксетин и дапоксетин обладают одинаковой эффективностью, а активность дидезметилдапоксетина составляет приблизительно 50 % от активности дапоксетина. Концентрация свободного дезметилдапоксетина (AUC и Cmax) составляет, соответственно, 50 % и 23 % от концентрации свободного дапоксетина.

Элиминация. Метаболиты дапоксетина выводятся в основном почками в виде конъюгатов. Неизмененное активное вещество в моче не обнаруживается. После перорального приема начальный (диспозиционный) период полувыведения (T1/2) дапоксетина составляет приблизительно 1,5 часа, уровень в плазме составляет менее 5 % от пиковой концентрации через 24 часа после приема, а конечный T1/2 — около 19 часов. Конечный T1/2 дезметилдапоксетина составляет примерно 19 часов.

Особые группы. Метаболит дезметилдапоксетин усиливает фармакологический эффект дапоксетина, особенно если его концентрация повышена. Активная фракция представляет собой сумму концентраций свободного дапоксетина и дезметилдапоксетина. Дезметилдапоксетин и дапоксетин обладают одинаковой эффективностью. Предварительные расчеты позволяют предполагать такое же распределение дезметилдапоксетина в ЦНС, однако неизвестно, так ли это.

Раса. Однократный прием дапоксетина в дозе 60 мг не выявил статистически достоверного различия показателей у представителей европеоидной расы, негроидной расы, латиноамериканцев и представителей монголоидной расы. У японцев имеет место более высокий уровень дапоксетина в плазме (на 10–20 %; AUC и пиковая концентрация) из-за меньшей массы тела; значимого клинического эффекта не ожидается.

Лица пожилого возраста. Однократный прием дапоксетина в дозе 60 мг не выявил существенного различия показателей фармакокинетики (Cmax, AUC0-∞, Tmax) у здоровых пожилых мужчин и здоровых мужчин более молодого возраста.

Почечная недостаточность. Однократный прием дапоксетина в дозе 60 мг изучен у пациентов с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина (КК) от 50 до 80 мл/мин), средней (КК от 30 до < 50 мл/мин) и тяжелой (КК < 30 мл/мин) степени, а также у субъектов с нормальной функцией почек (КК > 80 мл/мин). Явной тенденции к повышению AUC дапоксетина при нарушении функции почек не выявлено. У субъектов с нарушением функции почек тяжелой степени AUC было приблизительно в 2 раза выше, чем у субъектов с нормальной функцией почек, хотя данные ограничены. У пациентов, находящихся на почечном диализе, фармакокинетика дапоксетина не оценивалась.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести Cmax несвязанного дапоксетина снижалась на 28 %, AUC не изменялась; Cmax и AUC активной фракции снижались на 30 % и 5 % соответственно. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести Cmax несвязанного дапоксетина обычно не изменяется (снижается в пределах 3 %), AUC увеличивается на 66 %; Cmax несвязанной активной фракции неизменна, а AUC увеличена в 2 раза. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести Cmax несвязанного дапоксетина снижена на 42 %, а AUC увеличена примерно на 223 %; Cmax и AUC активной фракции изменялись подобным образом.

Полиморфизм CYP2D6. При однократном применении дапоксетина в дозе 60 мг концентрация в плазме крови была выше у слабых метаболизаторов CYP2D6, чем у активных метаболизаторов CYP2D6 (приблизительно Cmax дапоксетина — на 31 %, AUC0-∞ дапоксетина — на 36 %, Cmax дезметилдапоксетина — на 98 %, AUC0-∞ дезметилдапоксетина — на 161 %). Cmax активной фракции дапоксетина может быть повышена приблизительно на 46 %, а AUC — приблизительно на 90 %. Данное повышение может увеличить частоту и усугубить тяжесть дозозависимых нежелательных реакций. При приеме дапоксетина у пациентов с низкой активностью CYP2D6 особое внимание следует обратить на безопасность при совместном приеме других лекарственных препаратов, которые могут ингибировать биотрансформацию дапоксетина, таких как ингибиторы CYP3A4 средней выраженности действия и сильные ингибиторы CYP3A4.

• Лечение преждевременной эякуляции (ПЭ) у мужчин в возрасте от 18 до 64 лет. Препарат может применяться только у пациентов, удовлетворяющих всем следующим критериям: интравагинальное время задержки эякуляции (ИВВЗЭ) < 2 минут; постоянно или регулярно возникающая эякуляция после минимальной сексуальной стимуляции перед, во время или вскоре после полового проникновения, и наступающая раньше желаемого пациентом момента; выраженный личностный дистресс или затруднения в межличностных отношениях вследствие ПЭ; слабый контроль эякуляции; наступление ПЭ в большинстве попыток осуществления полового акта за последние 6 месяцев (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг и 60 мг [1])

• Гиперчувствительность к дапоксетину.
• Выраженная патология со стороны сердца, такая как: сердечная недостаточность (II–IV класса по NYHA); нарушения проводимости, такие как атриовентрикулярная блокада (АВ-блокада) или синдром слабости синусового узла; выраженная ишемическая болезнь сердца (ИБС); выраженный клапанный порок; наличие обмороков в анамнезе.
• Наличие мании или тяжелой депрессии в анамнезе.
• Одновременный прием ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) или если после прекращения их приема прошло менее 14 дней. Подобным образом, ингибиторы МАО не следует принимать в течение 7 дней после окончания приема дапоксетина.
• Одновременный прием тиоридазина или период в течение 14 дней после окончания приема тиоридазина. Соответственно, тиоридазин не следует принимать в течение 7 дней после окончания приема дапоксетина.
• Одновременный прием ингибиторов обратного захвата серотонина (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), трициклические антидепрессанты (ТЦА)) или других лекарственных препаратов/препаратов растительного происхождения с серотонинергическим действием (например, L-триптофан, триптаны, трамадол, линезолид, литий, Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)) или в течение 14 дней после отмены данных препаратов. Соответственно, данные препараты не следует принимать в течение 7 дней после окончания приема дапоксетина.
• Одновременный прием сильнодействующих ингибиторов CYP3A4, таких как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, саквинавир, телитромицин, нефазодон, атазанавир и т. д.
• Умеренно выраженные и тяжелые нарушения функции печени (классы В и С по классификации Чайлд-Пью).
• Тяжелые нарушения функции почек.

• Слабые или умеренно выраженные нарушения функции почек.
• Одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP2D6 и ингибиторами CYP3A4 средней выраженности действия у пациентов с генотипически низкой активностью изофермента CYP2D6 и пациентов с высокой активностью изофермента CYP2D6 (в комбинации с ингибиторами изофермента CYP3A4 средней выраженности действия).
• Одновременное применение с препаратами, которые влияют на агрегацию тромбоцитов, и с антикоагулянтами из-за риска развития кровотечений, а также у пациентов, имеющих в анамнезе кровотечения или нарушения свертывания.
• Одновременное применение с лекарственными препаратами с вазодилатирующими свойствами (такими как α-адреноблокаторы и нитраты).
• Повышенное внутриглазное давление или риск развития закрытоугольной глаукомы.
• Контролируемая эпилепсия (требуется тщательное наблюдение).

Беременность. Препарат не предназначен для применения у женщин. Исследования на животных не выявили прямых или опосредованных повреждающих эффектов в отношении беременности или развития эмбриона/плода.

Лактация. Неизвестно, проникают ли дапоксетин и его метаболиты в грудное молоко.

Исследования на животных не выявили прямых или опосредованных повреждающих эффектов в отношении фертильности.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг и 60 мг (взрослые мужчины от 18 до 64 лет): рекомендуемая начальная доза для всех пациентов составляет 30 мг; эту дозу принимают по потребности за 1–3 часа до предполагаемого полового акта. Лечение не следует начинать с дозы 60 мг. Препарат не предназначен для постоянного ежедневного применения; его следует принимать только в случае предполагаемого полового акта, не чаще, чем каждые 24 часа. При недостаточном эффекте и хорошей переносимости дозы 30 мг (пациент не отмечает умеренных или тяжелых нежелательных реакций или явлений, которые могут предшествовать синкопальному состоянию) дозу можно увеличить до максимально рекомендуемой — 60 мг, с приемом по потребности за 1–3 часа до сексуальной активности. Частота и тяжесть нежелательных реакций выше при приеме препарата в дозе 60 мг. Если у пациента отмечались ортостатические реакции при приеме начальной дозы, не следует повышать дозу до 60 мг.

После первых 4 недель терапии (или, по меньшей мере, после приема 6 доз препарата) врач должен провести тщательную оценку соотношения пользы и риска препарата в каждом конкретном случае для решения вопроса о целесообразности продолжения лечения. Данные об эффективности и безопасности применения дапоксетина в течение более 24 недель ограничены. Клиническую необходимость продолжения терапии и соотношение польза/риск следует оценивать, как минимум, каждые 6 месяцев.

Способ применения. Внутрь. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая, по крайней мере, одним полным стаканом воды. Препарат можно принимать независимо от времени приема пищи.

Лица пожилого возраста (≥ 65 лет). Эффективность и безопасность у пациентов ≥ 65 лет не установлены.

Пациенты с почечной недостаточностью. При приеме препарата пациентами с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести следует соблюдать осторожность. Препарат противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Препарат противопоказан пациентам с умеренно выраженными и тяжелыми нарушениями функции печени (классы В и С по классификации Чайлд-Пью).

Пациенты с низкой активностью CYP2D6 и пациенты, одновременно принимающие сильные ингибиторы CYP2D6. Следует проявлять осторожность при увеличении дозы до 60 мг у пациентов с низкой активностью CYP2D6 или у пациентов, принимающих препарат одновременно с сильными ингибиторами CYP2D6.

Пациенты, получающие сильные ингибиторы CYP3A4 или ингибиторы CYP3A4 средней выраженности действия. Одновременный прием с сильными ингибиторами CYP3A4 противопоказан. Пациентам, одновременно принимающим ингибиторы CYP3A4 средней выраженности действия, необходимо соблюдать осторожность и не превышать дозу 30 мг.

Дети. По показанию «преждевременная эякуляция» препарат у детей в возрасте от 0 до 18 лет не применяется.

Психические нарушения

Чувство тревоги, возбуждение, беспокойство, бессонница, необычные сновидения, снижение либидо — Часто

Депрессия, депрессивное настроение, состояние эйфории, перемены настроения, нервозность, безразличие, апатия, спутанность сознания, дезориентация, патологическое мышление, повышенная настороженность, нарушения сна, инициальная инсомния, интрасомническое расстройство, ночные кошмары, бруксизм, потеря либидо, аноргазмия — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение, головная боль — Очень часто

Сонливость, нарушение концентрации внимания, тремор, парестезия — Часто

Обморок, в том числе вазовагальный обморок, постуральное головокружение, акатизия, расстройство вкусового восприятия, гиперсомния, сонливость, седативный эффект, угнетение сознания — Нечасто

Головокружение при физической нагрузке, внезапное засыпание — Редко

Нарушения со стороны органа зрения

Нечеткость зрения — Часто

Мидриаз, боль в глазах, нарушение зрения — Нечасто

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Звон в ушах — Часто

Вертиго — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Прекращение активности синусового узла, синусовая брадикардия, тахикардия — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

«Приливы» крови — Часто

Снижение АД, систолическая гипертензия, «приливы» жара — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Заложенность носа, зевота — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Очень часто

Диарея, рвота, запор, боли в области живота, боли в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка, вздутие живота, сухость во рту — Часто

Дискомфорт в животе, дискомфорт в эпигастральной области — Нечасто

Неотложные позывы к дефекации — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Гипергидроз — Часто

Зуд, холодный пот — Нечасто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Эректильная дисфункция (ЭД) — Часто

Отсутствие эякуляции, нарушение оргазма у мужчин, мужская генитальная парестезия — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Слабость, раздражительность — Часто

Астения, чувство жара, ощущение тревоги, ощущение недомогания, чувство опьянения — Нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение АД — Часто

Увеличение ЧСС, увеличение диастолического АД, увеличение ортостатического АД — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Случаев передозировки не описано. Прием дапоксетина в дозе до 240 мг (2 дозы по 120 мг с интервалом в 3 часа) не вызывал непредвиденных нежелательных реакций. В целом, симптомы передозировки СИОЗС включают серотонинергические реакции, в том числе сонливость, желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота), тахикардию, тремор, возбуждение и головокружение.

Лечение. При передозировке следует, в случае необходимости, проводить стандартную поддерживающую терапию. Из-за значительного связывания препарата с белками плазмы крови и большого объема распределения форсированный диурез, диализ, гемоперфузия и переливание крови вряд ли будут эффективны. Специфический антидот неизвестен.

Ингибиторы МАО

У пациентов, получавших одновременно СИОЗС и ингибитор МАО, регистрировались серьезные нежелательные реакции, иногда с летальным исходом, в том числе гипертермия, ригидность, миоклонус, расстройства вегетативной нервной системы с возможным возникновением быстрых изменений показателей жизненно важных функций организма, а также изменение психического состояния, в том числе сильное возбуждение, прогрессирующее до делирия и комы. Эти реакции также наблюдались у пациентов, недавно прекративших прием СИОЗС и начавших лечение ингибиторами МАО. В некоторых случаях симптомы напоминали злокачественный нейролептический синдром. Данные о совместном применении СИОЗС и ингибиторов МАО у животных позволяют предположить, что эти препараты могут синергически повышать АД и вызывать поведенческое возбуждение. Поэтому дапоксетин нельзя принимать одновременно с ингибиторами МАО и в течение 14 дней после прекращения их приема. Аналогично ингибиторы МАО нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема дапоксетина.

Тиоридазин

Тиоридазин удлиняет интервал QTc, что сопровождается желудочковой аритмией. Препараты типа дапоксетина, которые ингибируют изофермент CYP2D6, по всей видимости, ингибируют биотрансформацию тиоридазина. Ожидается, что вызываемое этим повышение уровня тиоридазина будет усиливать удлинение интервала QTc. Дапоксетин нельзя принимать одновременно с тиоридазином и в течение 14 дней после прекращения его приема. Аналогично тиоридазин нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема дапоксетина.

Лекарственные препараты/препараты растительного происхождения с серотонинергическим действием

Как и в случае одновременного применения с другими СИОЗС, совместное применение с лекарственными препаратами/препаратами растительного происхождения с серотонинергическим действием (включая ингибиторы МАО, L-триптофан, триптаны, трамадол, линезолид, СИОЗС, СИОЗСН, литий и препараты Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)) может повышать частоту серотонинергических нежелательных реакций. Дапоксетин нельзя принимать одновременно с другими СИОЗС, ингибиторами МАО и другими серотонинергическими препаратами и в течение 14 дней после прекращения применения этих препаратов. Аналогично эти препараты/препараты растительного происхождения нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения применения дапоксетина.

Препараты, действующие на ЦНС

Применение дапоксетина одновременно с препаратами, действующими на ЦНС (например, противоэпилептические препараты, антидепрессанты, нейролептики, анксиолитики, снотворные препараты с седативным действием), у пациентов с ПЭ не изучалось. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность при необходимости одновременного применения этих препаратов.

Наркотические и седативные средства

Пациентам не следует принимать дапоксетин вместе с наркотическими средствами. Одновременный прием дапоксетина с наркотическими средствами, обладающими серотонинергической активностью, например, кетамином, метилендиоксиметамфетамином (МДМА) и диэтиламидом лизергиновой кислоты (ЛСД), может приводить к потенциально серьезным реакциям, включая, но не ограничиваясь аритмией, гипертермией и серотониновым синдромом. Применение дапоксетина одновременно с седативными средствами, например, опиатами или бензодиазепинами, может усиливать сонливость и головокружение.

Сильные ингибиторы CYP3A4

Прием кетоконазола (200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) увеличивал Cmax и AUC0-∞ дапоксетина (60 мг однократно) на 35 % и 99 % соответственно. С учетом доли несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина Cmax активной фракции в присутствии сильных ингибиторов CYP3A4 может увеличиваться примерно на 25 %, а AUC может удваиваться. Это увеличение Cmax и AUC активной фракции может быть значительно более выражено в субпопуляции пациентов, не имеющих функционально активного фермента CYP2D6, например, у слабых метаболизаторов CYP2D6, а также при одновременном приеме сильных ингибиторов CYP2D6. Таким образом, применение дапоксетина одновременно с сильными ингибиторами CYP3A4, например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, нефазодоном, нелфинавиром и атазанавиром, противопоказано.

Ингибиторы CYP3A4 средней выраженности действия

Одновременное применение с ингибиторами CYP3A4 средней выраженности действия (например, эритромицином, кларитромицином, флуконазолом, ампренавиром, фосампренавиром, апрепитантом, верапамилом или дилтиаземом) может значительно увеличить степень системного воздействия дапоксетина и дезметилдапоксетина, особенно у пациентов с низкой активностью CYP2D6. При применении дапоксетина в комбинации с любым из этих лекарственных препаратов максимальная доза дапоксетина должна составлять 30 мг. Эти две меры относятся ко всем пациентам, кроме тех, которые по результатам гено- или фенотипирования были отнесены к группе активных метаболизаторов CYP2D6. Пациентам, которые относятся к группе активных метаболизаторов CYP2D6, при одновременном применении дапоксетина и сильного ингибитора CYP3A4 рекомендуется максимальная доза — 30 мг. Им следует соблюдать осторожность при одновременном применении дапоксетина в дозе 60 мг и ингибитора CYP3A4 средней выраженности действия.

Сильные ингибиторы CYP2D6

Применение флуоксетина (60 мг/сут в течение 7 дней) увеличивало Cmax и AUC0-∞ дапоксетина (60 мг однократно) на 50 % и 88 % соответственно. С учетом доли несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина Cmax активной фракции в присутствии сильных ингибиторов CYP2D6 может увеличиваться примерно на 50 %, а AUC может удваиваться. Это увеличение Cmax и AUC активной фракции близко к ожидаемому у пациентов с низкой активностью CYP2D6 и может приводить к повышению частоты и тяжести дозозависимых нежелательных реакций.

Ингибиторы ФДЭ5

Пациентам, принимающим ингибиторы ФДЭ5, не следует принимать дапоксетин в связи с возможным снижением ортостатической устойчивости. В перекрестном исследовании однократной дозы была изучена фармакокинетика дапоксетина в дозе 60 мг при одновременном применении с тадалафилом (20 мг) или силденафилом (100 мг). Тадалафил не влиял на фармакокинетику дапоксетина. Силденафил вызвал небольшие изменения фармакокинетики дапоксетина: увеличение AUC0-∞ и Cmax (соответственно на 22 % и 4 %), что считается клинически незначимым. Одновременное применение дапоксетина с ингибитором ФДЭ5 может приводить к ортостатической гипотензии. Эффективность и безопасность дапоксетина у пациентов с ПЭ и ЭД, одновременно принимающих дапоксетин и ингибиторы ФДЭ5, не изучались.

Лекарственные средства с вазодилатирующими свойствами (α-адреноблокаторы и нитраты)

Дапоксетин следует применять с осторожностью пациентам, принимающим лекарственные препараты с вазодилатирующими свойствами (такие как α-адреноблокаторы и нитраты), в связи с возможным снижением ортостатической толерантности. Однократный и многократный прием дапоксетина в дозах 30 мг и 60 мг пациентами, ежедневно получающими тамсулозин, не приводил к изменению фармакокинетики последнего. При этом также не изменялась частота ортостатической гипотонии, которая была одинакова при приеме только тамсулозина и в комбинации тамсулозина с дапоксетином 30 мг или 60 мг.

Препараты, биотрансформируемые CYP2D6

Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) с последующим однократным приемом 50 мг дезипрамина увеличивал Cmax и AUC0-∞ на 11 % и 19 % соответственно, по сравнению с приемом одного дезипрамина. Дапоксетин может аналогично повышать концентрацию в плазме крови и других препаратов, биотрансформируемых CYP2D6. Клиническая значимость этого, скорее всего, невелика.

Препараты, биотрансформируемые CYP3A4

Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) уменьшал AUC0-∞ мидазолама (8 мг однократно) примерно на 20 % (диапазон от –60 % до +18 %). Клиническая значимость этого явления у большинства пациентов, скорее всего, невелика. Однако повышение активности CYP3A может иметь клиническое значение у некоторых пациентов, одновременно принимающих препараты, биотрансформируемые в основном CYP3A и имеющие узкое терапевтическое окно.

Препараты, биотрансформируемые CYP2C19 и CYP2C9

Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) не приводил к ингибированию биотрансформации омепразола (40 мг однократно) и не влиял на фармакокинетику и фармакодинамику глибенкламида (5 мг однократно). Дапоксетин вряд ли влияет на фармакокинетику других субстратов CYP2C19 и CYP2C9.

Варфарин и лекарственные средства, ингибирующие свертываемость крови и/или тромбоцитарную функцию

Сведений в отношении взаимодействия при регулярном длительном одновременном применении варфарина и дапоксетина нет. Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении дапоксетина пациентам, длительно принимающим варфарин. В исследовании фармакокинетики многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) не влиял на фармакокинетику и фармакодинамику (протромбиновое время (ПВ) и международное нормализованное отношение (МНО)) варфарина (25 мг однократно). Отмечались случаи патологических кровотечений при одновременном применении с СИОЗС. Рекомендуется проявлять осторожность при применении дапоксетина одновременно с препаратами, влияющими на функцию тромбоцитов (например, атипичными нейролептиками, фенотиазинами, ацетилсалициловой кислотой, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), антикоагулянтами (например, варфарином)).

Общие рекомендации. Дапоксетин предназначен только для мужчин с ПЭ, удовлетворяющих всем критериям, перечисленным в показаниях. Дапоксетин нельзя применять мужчинам, которым не был поставлен диагноз ПЭ. Безопасность применения дапоксетина у мужчин без ПЭ не установлена, данных о задержке эякуляции нет.

Другие виды сексуальной дисфункции. Перед началом лечения пациентам с другими видами половых расстройств, включая эректильную дисфункцию (ЭД), необходимо проведение тщательного врачебного обследования. Дапоксетин нельзя применять у мужчин с ЭД, принимающих ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ5).

Ортостатическая гипотензия. Перед началом терапии врач должен провести тщательное медицинское обследование, включая выяснение анамнеза ортостатических событий, а также ортостатическую пробу (измерение артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) в положении сидя и стоя). В случае подтвержденных или предполагаемых ортостатических реакций в анамнезе следует избегать терапии дапоксетином. В клинических исследованиях описаны случаи ортостатической гипотонии. Врач должен заранее проинформировать пациента о том, что при появлении возможных продромальных симптомов, например, головокружения сразу после вставания, следует немедленно лечь так, чтобы голова оказалась ниже туловища, или сесть, опустив голову между колен, и оставаться в этой позе до исчезновения симптомов. Пациенту следует избегать резкого вставания после длительного лежания или сидения.

Самоубийство/суицидальные мысли. В краткосрочных исследованиях антидепрессанты, включая СИОЗС, по сравнению с плацебо, сильнее повышали риск возникновения суицидальных мыслей и суицидальности у детей и подростков с большим депрессивным расстройством и другими психическими расстройствами. При проведении краткосрочных исследований повышение риска суицидальности при приеме антидепрессантов, по сравнению с плацебо, у взрослых старше 24 лет выявлено не было. В клинических исследованиях дапоксетина для лечения ПЭ четких данных о появлении суицидальных мыслей на фоне лечения, оцененных по Колумбийскому алгоритму классификации для оценки суицида (C-CASA), шкале оценки депрессии Монтгомери-Асберга или опроснику депрессии Бека, выявлено не было.

Обморок. Пациентам следует избегать потенциально травмоопасных ситуаций, в частности, управления транспортными средствами или механизмами, в случае возникновения обморока или его продромальных симптомов, таких как головокружение или предобморочное состояние. У пациентов, получавших дапоксетин, по сравнению с получавшими плацебо, чаще отмечались продромальные симптомы, в том числе тошнота, головокружение/предобморочное состояние и повышенное потоотделение. Наблюдавшиеся в клинических исследованиях случаи обморока, охарактеризованные как потеря сознания, с брадикардией или остановкой синусового узла у пациентов при холтеровском мониторировании, были отнесены на счет вазовагального происхождения, и большинство их имело место в течение первых 3 часов после приема, после первой дозы, либо были ассоциированы с медицинскими обследованиями в условиях клиники (забор крови, изменения положения тела, измерение АД). Возможные продромальные симптомы (тошнота, головокружение, предобморочное состояние, сердцебиение, астения, спутанность сознания и повышенное потоотделение) обычно также наблюдались в первые 3 часа после приема и часто предшествовали обмороку. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в период лечения в любое время возможно развитие обморока с продромальными симптомами или без них. Врач должен проинформировать пациента о важности достаточной водной нагрузки и о распознавании продромальных признаков и симптомов для снижения риска серьезной травмы при возможном падении из-за потери сознания. При появлении возможных продромальных симптомов пациент сразу должен лечь так, чтобы голова оказалась ниже туловища, или сесть, опустив голову между колен, и оставаться в этой позе до исчезновения симптомов. При обмороке или других нежелательных реакциях со стороны ЦНС пациента следует предупредить о необходимости избегать потенциально травмоопасных ситуаций, включая управление автомобилем и другими механизмами.

Пациенты с риском сердечно-сосудистых заболеваний. В клинических исследованиях дапоксетина не участвовали пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями. У пациентов с органическими заболеваниями сердца и сосудов (например, обструкцией выброса крови из сердца, поражением клапанного аппарата, стенозом сонной артерии, атеросклерозом коронарной артерии) повышен риск нежелательных сердечно-сосудистых последствий обмороков (сердечного и другого происхождения). Однако в настоящее время недостаточно данных для определения, распространяется ли этот риск на вазовагальный обморок у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Применение с наркотическими средствами. Пациентам не следует принимать дапоксетин вместе с наркотическими средствами. Одновременный прием дапоксетина с наркотическими средствами, обладающими серотонинергической активностью, например, кетамином, МДМА и ЛСД, может приводить к потенциально серьезным реакциям, включая, но не ограничиваясь аритмией, гипертермией и серотониновым синдромом. Применение дапоксетина одновременно с седативными средствами, например, опиатами или бензодиазепинами, может усиливать сонливость и головокружение.

Применение с этанолом. Пациентам должно быть рекомендовано не принимать дапоксетин вместе с алкоголем. Совместное применение дапоксетина с алкоголем может усиливать его действие на ЦНС, а также может усилить такие нейрокардиогенные нежелательные реакции, как синкопе, повышая, таким образом, риск случайной травмы.

Лекарственные средства с вазодилатирующими свойствами. Дапоксетин следует применять с осторожностью пациентам, принимающим лекарственные препараты с вазодилатирующими свойствами (такие как α-адреноблокаторы и нитраты), в связи с возможным снижением ортостатической толерантности.

Ингибиторы CYP3A4 средней выраженности действия. Следует соблюдать осторожность при назначении дапоксетина пациентам, принимающим ингибиторы CYP3A4 средней выраженности действия; доза не должна превышать 30 мг.

Сильные ингибиторы CYP2D6. Рекомендуется проявлять осторожность при повышении дозы дапоксетина до 60 мг у пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP2D6, или при повышении дозы до 60 мг у пациентов, имеющих генотип слабого метаболизатора CYP2D6, так как при этом может повышаться уровень системного воздействия дапоксетина с соответствующим увеличением частоты и тяжести дозозависимых нежелательных реакций.

Мания. Дапоксетин нельзя принимать пациентам, имеющим в анамнезе манию/гипоманию или биполярное расстройство; при появлении симптомов этих заболеваний прием дапоксетина следует прекратить.

Судороги. Из-за способности СИОЗС снижать судорожный порог следует избегать назначения дапоксетина пациентам с нестабильной эпилепсией; при появлении судорог препарат следует отменить. За пациентами с контролируемой эпилепсией требуется тщательное наблюдение.

Сопутствующая депрессия и/или психические расстройства. Перед началом терапии мужчинам с наличием признаков и симптомов депрессии следует провести обследование для исключения наличия недиагностированных депрессивных расстройств. Совместный прием дапоксетина и антидепрессантов, включая СИОЗС и СИОЗСН, противопоказан. Прерывание лечения по поводу имеющейся депрессии или чувства тревоги для того, чтобы начать прием дапоксетина для терапии ПЭ, не рекомендуется. Прием дапоксетина не показан при психических нарушениях и не должен использоваться у мужчин с такими заболеваниями, как шизофрения, или у пациентов с сопутствующей депрессией, так как нельзя исключить усугубление симптомов, связанных с депрессией. Это может быть следствием фонового психического расстройства или следствием приема лекарственного препарата. Врач должен рекомендовать пациентам в любое время сообщать о любых депрессивных мыслях или чувствах, и, если явления и симптомы депрессии развились во время лечения, прием дапоксетина следует прекратить.

Кровотечение. При применении СИОЗС описаны случаи кровотечения. Рекомендуется проявлять осторожность при применении дапоксетина одновременно с препаратами, влияющими на функцию тромбоцитов (например, атипичными нейролептиками, фенотиазинами, ацетилсалициловой кислотой, НПВП, антикоагулянтами (например, варфарином)), а также у пациентов с кровотечениями или нарушением свертываемости крови в анамнезе.

Нарушение функции почек. Дапоксетин не рекомендуется принимать пациентам с тяжелым нарушением функции почек, пациентам с умеренно выраженным и легким нарушением функции почек следует проявлять осторожность.

Синдром отмены. Имеются данные о том, что резкая отмена СИОЗС, длительно применявшихся для лечения хронических депрессивных расстройств, приводит к следующим симптомам: снижение настроения, раздражительность, возбуждение, головокружение, нарушения чувствительности (например, парестезия в виде ощущения удара электротоком), тревожность, спутанность сознания, головная боль, сонливость, эмоциональная нестабильность, бессонница, гипомания. В двойном слепом клиническом исследовании у лиц с ПЭ, проведенном для оценки синдрома отмены после приема дапоксетина в дозе 60 мг в течение 62 дней ежедневно или по потребности, у лиц, переведенных на плацебо после ежедневного приема дапоксетина, проявились умеренные симптомы в виде небольшого повышения частоты бессонницы и головокружения.

Нарушения со стороны органа зрения. На фоне применения дапоксетина отмечались такие нежелательные реакции со стороны органа зрения, как мидриаз и боль в глазах. Дапоксетин следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным внутриглазным давлением или с риском развития закрытоугольной глаукомы.

Дапоксетин оказывает незначительное или умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию механизмов. При проведении клинических испытаний у лиц, получавших дапоксетин, имели место сообщения о случаях головокружения, нарушения внимания, обморока, нечеткости зрения, сонливости. Следует предупредить пациента о необходимости избегать ситуаций, при которых возможно получение травмы, включая управление транспортными средствами и обслуживание механизмов. Одновременное употребление алкоголя и дапоксетина может усиливать связанные с алкоголем нейрокогнитивные эффекты и может также повышать риск развития нейрокардиогенных нежелательных реакций, таких как обморок, что, в свою очередь, увеличивает травмоопасность. Таким образом, пациентам следует рекомендовать избегать одновременного употребления алкоголя при применении дапоксетина.