Дапаглифлозин + Ситаглиптин (Dapagliflozin + Sitagliptin)
Общая информация
Клинико-фармакологическая группа
Формы выпуска и дозировки
Коды и индексы
МКБ-10 код
DrugBank ID
Побочные эффекты (MedDRA)
Фармакологическое действие
Механизм действия
Фармакодинамика
Дапаглифлозин
Натрий-глюкозный котранспортер 2-го типа (SGLT2), селективно экспрессируется в проксимальных почечных канальцах и, являясь основным переносчиком, отвечает за реабсорбцию большей части отфильтрованной глюкозы из просвета канальцев. Дапаглифлозин является ингибитором SGLT2. Ингибируя SGLT2, дапаглифлозин снижает реабсорбцию отфильтрованной глюкозы и тем самым способствует выведению глюкозы с мочой.
Дапаглифлозин также снижает реабсорбцию натрия и увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам. Это может оказывать влияние на некоторые физиологические функции, включая, но не ограничиваясь такими, как снижение пред- и постнагрузки на сердце, подавление симпатической активности, а также снижение внутриклубочкового давления, которое, предположительно, опосредуется усилением канальцево-клубочковой обратной связи.
После приема дапаглифлозина у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом типа 2 наблюдалось увеличение количества выводимой почками глюкозы. Применение дапаглифлозина в дозах 5 или 10 мг/сут у пациентов с сахарным диабетом типа 2 в течение 12 нед приводило к выведению примерно 70 г/сут глюкозы с мочой на 12-й нед. При приеме дапаглифлозина в суточной дозе 20 мг наблюдалась практически максимальная экскреция глюкозы. Выведение глюкозы почками при применении дапаглифлозина также приводит к увеличению объема мочи (см. «Побочные действия»). После отмены дапаглифлозина, при приеме в дозе 10 мг, повышенное выведение глюкозы с мочой приближалось к исходному уровню, в среднем примерно к 3-му дню.
Ситаглиптин
Ситаглиптин является ингибитором фермента ДПП-4, который, как считается, оказывает свое действие у пациентов с сахарным диабетом типа 2 путем замедления инактивации гормонов семейства инкретинов. Ситаглиптин увеличивает концентрацию активных интактных гормонов, тем самым усиливая и продлевая их действие. Гормоны семейства инкретинов, в т.ч. ГПП-1 и ГИП, вырабатываются кишечником в течение дня, и их уровни повышаются в ответ на прием пищи. Эти гормоны быстро инактивируются ферментом ДПП-4. Инкретины являются частью эндогенной системы, участвующей в физиологической регуляции гомеостаза глюкозы. Когда концентрация глюкозы в крови нормальная или повышенная, ГПП-1 и ГИП увеличивают синтез и высвобождение инсулина из бета-клеток поджелудочной железы посредством внутриклеточных сигнальных путей с участием цАМФ. ГПП-1 также снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что приводит к снижению выработки глюкозы в печени. Увеличивая и продлевая уровни активного инкретина, ситаглиптин увеличивает высвобождение инсулина и снижает уровень глюкагона в кровообращении глюкозозависимым образом. Ситаглиптин проявляет селективность в отношении ДПП-4 и не ингибирует активность ДПП-8 или ДПП-9 in vitro в концентрациях, приближенных к терапевтическим дозам.
У пациентов с сахарным диабетом типа 2 введение ситаглиптина приводило к ингибированию активности фермента ДПП-4 в течение 24 ч. После перорального приема глюкозы или приема пищи ингибирование ДПП-4 приводило к 2–3-кратному увеличению циркулирующих уровней активного ГПП-1 и ГИП, снижению концентрации глюкагона и повышению ответной реакции высвобождения инсулина на глюкозу, что приводило к более высоким концентрациям С-пептида и инсулина. Повышение уровня инсулина при снижении уровня глюкагона было связано с более низкими концентрациями глюкозы натощак и снижением уровня глюкозы после перорального приема глюкозы или приема пищи. В исследованиях здоровых добровольцев ситаглиптин не снижал уровень глюкозы в крови и не вызывал гипогликемию.
Фармакокинетика
Дапаглифлозин
Всасывание
После перорального приема дапаглифлозина Cmax в плазме крови обычно достигается в течение 2 ч при приеме натощак. Значения Cmax и AUC увеличиваются пропорционально дозе дапаглифлозина при применении в терапевтическом диапазоне доз. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина при пероральном приеме в дозе 10 мг составляет 78%. При приеме дапаглифлозина с пищей с высоким содержанием жиров показатели Cmax снижаются на 50%, показатели Tmax увеличиваются примерно на 1 ч, но показатели AUC остаются неизменными по сравнению с таковыми при приеме дапаглифлозина натощак. Такие изменения не считаются клинически значимыми, и, следовательно, дапаглифлозин можно принимать как во время приема пищи, так и натощак.
Распределение
Дапаглифлозин примерно на 91% связывается с белками сыворотки крови. Показатель связывания с белками у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не изменяется.
Метаболизм
Метаболизм дапаглифлозина опосредован в основном изоформой 1A9 фермента УДФ-ГТ; метаболизм, опосредованный изоферментами цитохрома CYP, является второстепенным путем клиренса у человека. Дапаглифлозин интенсивно метаболизируется, главным образом с образованием дапаглифлозина-3-О-глюкуронида, который является неактивным метаболитом. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид после приема 50 мг меченого 14C-дапаглифлозина составляет 61% от принятой дозы и является преобладающим компонентом, содержащим дапаглифлозин, в плазме крови человека.
Выведение
Дапаглифлозин и связанные с ним метаболиты выводятся преимущественно почками. После приема однократной дозы 50 мг меченого 14C-дапаглифлозина 75% и 21% общей радиоактивности выводится соответственно с мочой и калом. В неизмененном виде с мочой выводится менее 2% дозы, а с калом — примерно 15% дозы. Средний показатель конечного T1/2 дапаглифлозина из плазмы крови составляет примерно 12,9 ч после перорального приема однократной дозы 10 мг.
Ситаглиптин
Всасывание
После перорального приема 100 мг здоровыми добровольцами ситаглиптин быстро всасывался, при этом пиковые концентрации в плазме (медиана Tmax) наблюдались через 1–4 ч после приема. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет примерно 87%.
Влияние продуктов питания
При одновременном употреблении пищи с высоким содержанием жиров и приеме ситаглиптина не наблюдалось влияния на фармакокинетику ситаглиптина.
Распределение
Средний Vss после однократного в/в введения ситаглиптина в дозе 100 мг здоровым добровольцам составляет примерно 198 л. Доля ситаглиптина, обратимо связанного с белками плазмы, невелика (38%).
Выведение
Примерно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде с мочой, при этом метаболизм является второстепенным путем выведения. Кажущийся конечный T1/2 после перорального приема ситаглиптина в дозе 100 мг составил примерно 12,4 ч, а почечный клиренс — примерно 350 мл/мин.
Метаболизм
После введения внутрь 14C-меченного ситаглиптина примерно 16% радиоактивного ситаглиптина экскретируется в виде его метаболитов. Были обнаружены следы 6 метаболитов ситаглиптина, вероятно, не обладающих ДПП-4-ингибирующей активностью. В исследованиях in vitro было выявлено, что первичным ферментом, участвующем в ограниченном метаболизме ситаглиптина, является CYP3A4 с участием CYP2C8.
Экскреция
В течение 1 нед после приема внутрь 14С-меченного ситаглиптина здоровыми добровольцами примерно 100% введенного радиоактивного вещества выводилось с калом (13%) или мочой (87%). Выведение ситаглиптина осуществляется первично путем экскреции почками по механизму активной канальцевой секреции.
Применение
Показания
Лечение сахарного диабета 2-го типа в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к дапаглифлозину и/или ситаглиптину; сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз; нарушение функции почек при рСКФ <25 мл/мин/1.73 м2 (для начала терапии), терминальная стадия хронической почечной недостаточности, требующая проведения диализа; беременность, период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 18 лет.
С осторожностью
Печеночная недостаточность тяжелой степени, инфекции мочевыделительной системы, повышенное значение гематокрита.
Беременность и лактация
Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.
Фертильность
Рекомендации по применению
Внутрь.
Побочные эффекты
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - вульвовагинит, баланит и связанные с ними инфекции половых органов, инфекция мочевыводящих путей; нечасто - вульвовагинальный зуд, грибковые инфекционные заболевания; очень редко - некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье).
Со стороны обмена веществ: очень часто - гипогликемия (при применении в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином); нечасто - снижение ОЦК, жажда; редко - диабетический кетоацидоз (при применении при СД).
Со стороны нервной системы: часто - головокружение.
Со стороны пищеварительной системы: нечасто - запор, сухость во рту.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; очень редко – ангионевротический отек.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине.
Со стороны мочевыделительной системы: часто - дизурия, полиурия; нечасто - никтурия.
Лабораторные и инструментальные данные: часто - дислипидемия, повышение значения гематокрита, снижение почечного клиренса креатинина на начальном этапе терапии; нечасто - повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации креатинина в крови на начальном этапе терапии.
Передозировка
При передозировке возможно усиление выраженности побочных эффектов.
Лечение симптоматическое.
Взаимодействия
Дапаглифлозин
Дапаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и "петлевых" диуретиков и повышать риск развития обезвоживания и артериальной гипотензии.
На фоне применения инсулина и препаратов, повышающих секрецию инсулина, может возникать гипогликемия. Поэтому с целью снижения риска гипогликемии при совместном применении дапаглифлозина с препаратом инсулина или препаратом, повышающим секрецию инсулина, может потребоваться снижение дозы препарата инсулина или препарата, повышающего секрецию инсулина.
Метаболизм дапаглифлозина, в основном, осуществляется посредством глюкуронидной конъюгации под действием UGT1A9.
После совместного применения дапаглифлозина и рифампицина, индуктора различных активных транспортеров и ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, отмечено снижение системной экспозиции (AUC) дапаглифлозина на 22%, при отсутствии клинически значимого влияния на суточное выведение глюкозы почками. Коррекция дозы дапаглифлозина не требуется. Клинически значимого влияния при применении с другими индукторами (например, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом) не ожидается.
После совместного применения дапаглифлозина и мефенамовой кислоты (ингибитора UGT1A9) отмечено увеличение на 55% системной экспозиции дапаглифлозина, но без клинически значимого влияния на суточное выведение глюкозы почками. Коррекция дозы дапаглифлозина не требуется.
Ситаглиптин
Было отмечено небольшое увеличение AUC (11%), а также средней Сmax (18%) дигоксина при совместном применении с ситаглиптином. Это увеличение не считается клинически значимым.
Было отмечено увеличение AUC и Сmax ситаглиптина на 29% и 68% соответственно у пациентов при совместном применении ситаглиптина в разовой дозе 100 мг и циклоспорина (мощного ингибитора P-гликопротеина) в разовой дозе 600 мг. Данные изменения фармакокинетических параметров ситаглиптина не считаются клинически значимыми.
Особые указания
Дапаглифлозин
Дапаглифлозин может вызывать снижение ОЦК, которое иногда может проявляться в виде симптоматической артериальной гипотензии или острых транзиторных изменений концентрации креатинина.
В соответствии с механизмом действия дапаглифлозин усиливает диурез, что может приводить к небольшому снижению АД, отмеченному в клинических исследованиях. Диуретический эффект может быть более выраженным у пациентов с очень высокой концентрацией глюкозы в крови.
Пациентов, получающих дапаглифлозин с признаками и симптомами, указывающими на кетоацидоз, включая тошноту, рвоту, боль в животе, недомогание и одышку, следует проверить на наличие кетоацидоза, даже при концентрации глюкозы в крови ниже 14 ммоль/л. При подозрении на кетоацидоз следует рассмотреть возможность отмены или временного прекращения применения дапаглифлозина и немедленно провести обследование пациента.
Ситаглиптин
Пациенты пожилого возраста чаще склонны к развитию почечной недостаточности. Соответственно, как и в других возрастных группах необходима коррекция дозы у пациентов с выраженной почечной недостаточностью.