Даникопан (Danicopan)
Общая информация
Клинико-фармакологическая группа
Коды и индексы
Фармакологическое действие
Механизм действия
Фармакодинамика
Даникопан - иммунодепрессант, ингибитор комплемента. Фактор комплемента D (FD) представляет собой сериновую протеазу, необходимую для альтернативного пути активации системы комплемента (AP). Фактор D опосредует расщепление фактора комплемента B (FB), когда фактор B связывается с активированными формами компонента комплемента 3 (C3) до образования C3-конвертазы - C3bBb. С3-конвертаза вызывает активацию следующего этапа каскада комплемента и способствует множественным эффекторным функциям системы комплемента. Фактор D присутствует в системном кровотоке в более низкой концентрации, чем большинство других белков системы комплемента, и не является острофазным белком.
Даникопан является низкомолекулярным ингибитором, который обратимо связывается с фактором D и действует в качестве мощного и селективного ингибитора функции фактора D и, следовательно, альтернативного пути активации. Хотя даникопан блокирует АР-опосредованную амплификацию классического пути (CP) и лектинового пути (LP) активации комплемента, эти 2 пути остаются активными, обеспечивая остаточную комплемент-зависимую защиту от инфекционных патогенных микроорганизмов. Даникопан может ингибировать АР-опосредованное отложение фрагментов С3 на эритроциты при пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ); такое отложение является основной причиной экстраваскулярного гемолиза (ЭВГ), который наблюдается у небольшой группы пациентов с ПНГ при лечении ингибитором С5. Поддержание ингибирования С5 обеспечивает контроль опасных для жизни патофизиологических последствий терминальной активации комплемента, которая является причиной ПНГ.
Фармакокинетика
Абсорбция
Быстро всасывается, время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TCmax) - 3,7 часа. Максимальная пламенная концентрация (Cmax) - 535 нг/мл (150 мг 3 раза в сутки); 665 нг/мл (200 мг 3 раза в сутки).
AUC (площадь под кривой «концентрация-время») 8180 нг × ч/мл (150 мг 3 раза в сутки); 10 200 нг × ч/мл (200 мг 3 раза в сутки).
Распределение
После приема внутрь даникопан активно метаболизируется (96%) путем окисления, восстановления и гидролиза, при этом амидный гидролиз является основным путем выведения.
Связь с белками плазмы - 91,5–94,3 %.
Распределяется преимущественно в плазме, соотношение распределения цельной крови к плазме составляет 0,545.
Выведение
После приема внутрь основным путем выведения является выведение с калом (приблизительно 69% принятой дозы по сравнению с приблизительно 25% принятой дозы, обнаруживаемой в моче).
Период полувыведения (T1/2) - 7,9 часов.
Клиренс (Cl) составляет 63 л/час.
Применение
Показания
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) у взросылх, в качестве дополнительной терапии к равулизумабу или экулизумабу при сохраняющейся гемолитической анемии.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к даникопану, беременность, период грудного вскармливания, детский и подростковый возраст до 18 лет.
С осторожностью
Беременность и лактация
Применение при беременности противопоказано.
Во время приема и в течение 3 дней после прекращения приема даникопан женщинам, способным к деторождению, следует использовать эффективные методы контрацепции.
Даникопан противопоказан в период грудного вскармливания, грудное вскармливание следует начинать только через 3 дня после прекращения приема даникопана.
Фертильность
Рекомендации по применению
Даникопан применяют только в качестве дополнительной терапии в сочетании с равулизумабом или экулизумабом.
Внутрь взрослым в начальной дозе 150 мг 3 раза/сут с интервалом около 8 ч (± 2 ч).
В зависимости от клинической эффективности доза может быть увеличена до 200 мг 3 раза/сут. Увеличение дозы рекомендуется, если уровень гемоглобина у пациента не повысился по крайней мере на 2 г/дл после 4 недель терапии, или если пациент получал переливание крови в течение предыдущих 4 недель, или для достижения необходимого клинического ответа.
ПНГ является хроническим заболеванием, и лечение даникопаном совместно с равулизумабом или экулизумабом рекомендуется на протяжении жизни, за исключением случаев, когда прекращение приема даникопана показано клинически.
При необходимости отмены даникопана, дозу следует снижать в течение 6 дней до полного прекращения приема по специальной схеме.
Побочные эффекты
Головная боль; повышение активности ферментов печени, обнаруживаемое на основании результатов анализа крови.
Передозировка
Сведений нет.
Взаимодействия
Сочетанное введение равулизумаба или экулизумаба не влияет на концентрацию даникопана в плазме крови.
Даникопан увеличивает концентрацию субстратов BCRP в плазме. Рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозы субстрата BCRP в соответствии с инструкцией по его назначению.
Даникопан увеличивает концентрацию субстратов P-gp в плазме. Рекомендуется возможность снижения дозы субстратов P-gp, если минимальные изменения концентрации могут привести к серьёзным побочным реакциям.
Особые указания
Не следует начинать лечение даникопаном у пациентов с инфекцией, вызванной Neisseria meningitidis, не разрешившейся к моменту начала лечения; у пациентов, не имеющих сведений о профилактических прививках против менингококковой инфекции или не получивших ревакцинацию против менингококковой инфекции в соответствии с существующими национальными рекомендациями, за исключением случаев, когда такие пациенты получают профилактическое лечение соответствующими антибиотиками в течение 2 недель после вакцинации.
Пациенты должны быть вакцинированы против менингококковой инфекции в соответствии с действующими национальными рекомендациями до получения первой дозы даникопана.
Пациенты, которые начинают получать лечение даникопаном менее чем через 2 недели после вакцинации против менингококковой инфекции, должны получать профилактическое лечение соответствующими антибиотиками, пока с момента вакцинации не пройдет 2 недели.
После прекращения приема даникопана необходимо внимательно наблюдать за пациентами в течение ≥2 недель после последней дозы на наличие признаков и симптомов гемолиза.