Даникопан (Danicopan)

Механизм действия. Даникопан обратимо связывается с фактором D (FD) комплемента и действует в качестве селективного ингибитора функции FD. Подавляя функцию FD, даникопан избирательно блокирует альтернативный путь (АР) активации комплемента, что приводит к предотвращению образования множества эффекторов, представляющих собой продукты расщепления компонента С3 после активации АР. При этом два других пути активации системы комплемента — классический и лектиновый — остаются активными. Даникопан может ингибировать АР-опосредованное отложение фрагментов С3 на поверхности ПНГ эритроцитов; такое отложение является основной причиной экстраваскулярного гемолиза (ЭВГ), который встречается у небольшой группы пациентов с ПНГ при лечении ингибитором С5 и может быть клинически значимым. Поддержание ингибирования С5 (равулизумабом или экулизумабом) обеспечивает контроль опасных для жизни патофизиологических последствий терминальной активации комплемента, которая является причиной ПНГ.

Фармакотерапевтическая группа: иммунодепрессанты; ингибиторы комплемента. Код АТХ: L04AJ09. Фармакодинамические эффекты. В ходе клинического исследования у пациентов с ПНГ с клинически значимым ЭВГ, которые принимали даникопан в качестве дополнительной терапии к равулизумабу или экулизумабу, было продемонстрировано ожидаемое ингибирование активации АР, снижение концентрации компонента Bb в плазме крови (продукт расщепления фактора В комплемента фактором D), а также снижение фракции эритроцитов в системном кровотоке с измеренным отложением фрагмента С3 при ПНГ. Влияние на электрофизиологические показатели сердца. Прием однократной дозы даникопана 400 мг, 800 мг или 1200 мг внутрь не приводил к удлинению интервала QT. Не было выявлено тревожных сигналов относительно интервалов электрокардиограммы или аномалий формы волны. Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность и безопасность даникопана у взрослых пациентов с ПНГ с клинически выраженным ЭВГ оценивали в рамках многоцентрового, рандомизированного, плацебо-контролируемого, двойного слепого исследования III фазы (ALXN2040-PNH-301). В исследование были включены 86 пациентов с ПНГ, получавших лечение стабильными дозами равулизумаба или экулизумаба в течение по меньшей мере 6 предшествующих месяцев, с сохраняющейся анемией, определяемой как уровень гемоглобина (Hgb) ≤ 9,5 г/дл (5,9 ммоль/л) и абсолютное количество ретикулоцитов ≥ 120 × 10⁹/л, независимо от проведения гемотрансфузии. Пациенты были рандомизированы в группы для получения даникопана или плацебо 3 раза в сутки в соотношении 2:1 в течение 12 недель в дополнение к базовой терапии равулизумабом или экулизумабом в обеих группах. Через 12 недель все пациенты получали даникопан в качестве дополнительной терапии в сочетании с базовой терапией равулизумабом или экулизумабом до недели 24 исследования. В конце периода лечения (неделя 24) пациентам предлагали принять участие в исследовании эффективности при длительном наблюдении (LTE). Первичной конечной точкой являлось изменение уровня Hgb на неделе 12 относительно исходного уровня. Основными вторичными конечными точками, оцениваемыми на неделе 12 относительно исходного уровня, являлись: доля пациентов с повышением уровня Hgb ≥ 2 г/дл в отсутствии гемотрансфузии, доля пациентов, которым не потребовалась гемотрансфузия в течение 12 недель, изменение показателя по шкале FACIT-Fatigue и изменение абсолютного количества ретикулоцитов. Даникопан в качестве дополнительной терапии в сочетании с равулизумабом или экулизумабом был более эффективным по сравнению с плацебо в качестве дополнительной терапии по первичной конечной точке и приводил к статистически значимому повышению Hgb на неделе 12 относительно исходного уровня. Среднее значение изменения уровня Hgb от исходного уровня (метод наименьших квадратов, СОШ) составило 2,94 г/дл [1,82 ммоль/л] в группе даникопана по сравнению с 0,50 г/дл [0,31 ммоль/л] в группе плацебо. Разница между группами лечения составила 2,44 г/дл [1,51 ммоль/л] (95 % ДИ: 1,69, 3,20; p < 0,0001). В группе даникопана также наблюдалось значимое улучшение по сравнению с группой плацебо по всем четырем основным вторичным конечным точкам: доля пациентов, достигших повышения уровня Hgb ≥ 2 г/дл без гемотрансфузии (59,5 % по сравнению с 0 %; p < 0,0001), доля пациентов с возможностью избежать гемотрансфузии (83,3 % по сравнению с 38,1 %; p = 0,0004), изменение показателя по шкале FACIT-Fatigue (7,97 по сравнению с 1,85; p = 0,0021) и изменение абсолютного количества ретикулоцитов (-83,8 по сравнению с 3,5; p < 0,0001). Результаты, полученные на неделе 24, соответствовали результатам, полученным на неделе 12, и подтверждали устойчивость эффекта терапии даникопаном: среднее изменение уровня гемоглобина на неделе 24 относительно исходного уровня составило 2,95 г/дл [1,83 ммоль/л], 69,1 % пациентов сохранили возможность избежать гемотрансфузии, у 41,8 % пациентов наблюдалось повышение уровня Hgb ≥ 2 г/дл без гемотрансфузии. У пациентов, получавших даникопан в течение 72 недель (n = 38) в рамках LTE, среднее изменение уровня гемоглобина на неделе 72 относительно исходного уровня составило 2,81 г/дл [1,74 ммоль/л].

Всасывание. Даникопан быстро всасывается после приема внутрь, медиана времени достижения максимальной концентрации (Tmax) составляет около 3 часов. В диапазоне доз от 200 мг до 800 мг наблюдалось непропорциональное увеличение максимальной концентрации даникопана в плазме крови (Cmax), что, вероятно, связано с ограничением абсорбции вследствие недостаточной растворимости препарата. При приеме даникопана с пищей с высоким содержанием жира значения AUC и Cmax превышали значения, наблюдаемые натощак, примерно на 25 % и 93 % соответственно; медиана времени достижения Tmax была сопоставимой при приеме после еды или натощак (примерно 3,0 ч и 2,5 ч соответственно). Даникопан характеризуется высокой проницаемостью и выступает в качестве субстрата P-gp in vitro, однако имеет низкий коэффициент эффлюкса; P-gp-опосредованный эффлюкс в желудочно-кишечном тракте, по-видимому, не влияет на экспозицию даникопана при приеме внутрь. Даникопан не является субстратом BCRP, OATP1B1 или OATP1B3.

Распределение. Даникопан демонстрирует высокую степень связывания с белками плазмы крови человека (91,5–94,3 %) и преимущественно распределяется в плазме, о чем свидетельствует соотношение средней AUC в крови к плазме, равное 0,545. После достижения Tmax наблюдалось двухфазное снижение концентрации даникопана в плазме. Расчетный кажущийся объем распределения при приеме внутрь у человека с массой тела 75 кг, рассчитанный с использованием популяционной фармакокинетической модели, составлял 168 л для кажущегося объема распределения в центральном компартменте (Vc/F) и 234 л для кажущегося объема распределения в периферическом компартменте (Vp/F), что в сумме (402 л) свидетельствует об умеренном распределении даникопана в периферических тканях.

Биотрансформация. После приема внутрь даникопан активно метаболизируется (96 %) путем окисления, восстановления и гидролиза, при этом амидный гидролиз является основным путем выведения. Метаболизм с вовлечением цитохром-опосредованных механизмов выведения минимален.

Элиминация. Основной путь элиминации даникопана после приема внутрь — выведение с калом (около 69 % принятой дозы), с мочой выводится примерно 25 % дозы. Согласно популяционному фармакокинетическому анализу у пациентов с ПНГ, имеющих клинически значимый ЭВГ, средний период полувыведения (t½) составляет 7,91 часа.

Особые группы пациентов. При проведении оценки популяционной фармакокинетики даникопана не было обнаружено клинически значимых различий фармакокинетических параметров в зависимости от пола, возраста или расовой принадлежности.

После приема внутрь 200 мг даникопана пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) уровень концентрации даникопана в плазме крови (AUC) увеличивался на 50 % по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Выведение с мочой не является основным путем выведения даникопана из организма, даже у пациентов с нормальной функцией почек.

Не выявлено существенных различий в экспозиции даникопана между пациентами с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) и пациентами с нормальной функцией печени. Исследования с участием пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не проводились.

• Лечение взрослых пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ) в качестве дополнительной терапии к равулизумабу или экулизумабу при сохраняющейся гемолитической анемии [1]

• Гиперчувствительность к даникопану.
• Инфекция, вызванная Neisseria meningitidis, не разрешившаяся к моменту начала лечения.
• Отсутствие вакцинации против инфекции Neisseria meningitidis на момент начала лечения, за исключением случаев, когда пациент получает профилактическое лечение соответствующими антибиотиками в течение 2 недель после вакцинации.

• Активные генерализованные инфекции (даникопан избирательно блокирует альтернативный путь активации комплемента, что может повышать восприимчивость к серьезным инфекциям, помимо инфекции, вызванной Neisseria meningitidis).
• Почечная недостаточность тяжелой степени (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) — требуется тщательный мониторинг нежелательных явлений из-за возможного увеличения системной экспозиции даникопана.
• Масса тела менее 60 кг — требуется тщательный мониторинг нежелательных явлений из-за возможного увеличения системной экспозиции даникопана.
• Нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) — исследования не проводились, применение не рекомендовано для данной популяции пациентов.

Беременность. Данные о применении лекарственного препарата Апварди беременными женщинами отсутствуют. В исследованиях на животных не было выявлено прямого или опосредованного токсического воздействия препарата на репродуктивную функцию при введении терапевтически значимой дозы. В качестве меры предосторожности предпочтительно избегать приема препарата Апварди во время беременности.

Лактация. Фармакодинамические/токсикологические данные, полученные в исследованиях на животных, свидетельствуют о проникновении даникопана/его метаболитов в грудное молоко (даникопан выделялся в грудное молоко лактирующих кроликов после перорального введения, уровень концентрации в грудном молоке был примерно в 5 и 3,5 раза выше, чем уровни концентрации в плазме, при введении 50 мг/кг/сутки и 250 мг/кг/сутки соответственно). Нельзя исключать риск для новорожденных детей/детей грудного возраста. Препарат Апварди не следует принимать в период грудного вскармливания, а грудное вскармливание следует начинать только через 3 дня после прекращения приема препарата.

Данные о влиянии даникопана на фертильность у людей отсутствуют. В исследованиях на животных было выявлено потенциальное влияние на фертильность и репродуктивную функцию у самцов. В исследовании фертильности и раннего эмбрионального развития на кроликах наблюдалось снижение репродуктивной функции у самцов и самок при введении дозы 500 мг/кг/сут, что связано с плохой переносимостью; максимальная доза, не вызывающая наблюдаемых нежелательных эффектов (NOAEL) для репродуктивной системы самок и самцов, составила 250 мг/кг/сут (в 7,2 и 8,8 раза выше, чем экспозиция у человека).

Препарат Апварди должен назначать врач, имеющий опыт лечения пациентов с гематологическими заболеваниями. Препарат Апварди нельзя назначать в виде монотерапии — применяют только в качестве дополнительной терапии в сочетании с равулизумабом или экулизумабом.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (взрослые старше 18 лет): рекомендованная начальная доза составляет 150 мг три раза в сутки внутрь, с интервалом около 8 часов (± 2 часа). В зависимости от клинической эффективности доза может быть увеличена до 200 мг три раза в сутки. Увеличение дозы рекомендуется, если уровень гемоглобина у пациента не повысился по крайней мере на 2 г/дл после 4 недель терапии, если пациент получал переливание крови в течение предыдущих 4 недель, или для достижения необходимого клинического ответа.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи, предпочтительно запивая 1 стаканом воды (около 240 мл).

Пропущенная доза. В случае пропуска дозы пациентам следует как можно скорее принять пропущенную дозу, если только не наступило время принимать следующую дозу; в этом случае пропущенную дозу не принимают и продолжают прием препарата в соответствии с назначенным режимом. Пациентам не следует одновременно принимать две и более доз препарата.

Прекращение терапии. ПНГ является хроническим заболеванием, и лечение препаратом Апварди совместно с равулизумабом или экулизумабом рекомендуется на протяжении жизни, за исключением случаев, когда прекращение приема препарата показано клинически. В связи с возможностью повышения уровня АЛТ после прекращения терапии, при необходимости отмены дозу следует снижать в течение 6 дней до полного прекращения приема: при дозе 150 мг — 100 мг три раза в сутки в течение 3 дней, затем 50 мг три раза в сутки в течение 3 дней; при дозе 200 мг — 100 мг три раза в сутки в течение 3 дней, затем 100 мг два раза в сутки в течение 3 дней.

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше): коррекция дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью: при легкой (рСКФ ≥ 60 и < 90 мл/мин/1,73 м²) и умеренной (рСКФ ≥ 30 и < 60 мл/мин/1,73 м²) степени коррекция дозы не требуется. При тяжелой степени (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг три раза в сутки внутрь с интервалом около 8 часов (± 2 часа); доза может быть увеличена до 150 мг три раза в сутки как минимум после 4 недель терапии в зависимости от клинической эффективности.

Пациенты с печеночной недостаточностью: при легкой или умеренной степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Исследования у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не проводились, препарат не рекомендован для данной популяции пациентов.

Дети: безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены, данные отсутствуют.

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто [1]

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Часто [1]

Желудочно-кишечные нарушения

Рвота — Часто [1]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности печеночных ферментов (повышение уровня АЛТ, нарушение функции печени, повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня трансаминаз) — Очень часто [1]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в конечностях — Часто [1]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Пирексия — Очень часто [1]

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Здоровые добровольцы принимали однократную дозу 1200 мг и повторные дозы 800 мг 2 раза в сутки. У 2 участников исследования, получавших дозу 500 мг и 800 мг 2 раза в сутки, наблюдалось увеличение активности АЛТ после прекращения лечения без постепенного снижения дозы. Все случаи отклонения уровней АЛТ от нормы были транзиторными, без признаков нарушений функции печени, и проходили спонтанно. При передозировке возможно увеличение активности аминотрансфераз и других печеночных ферментов.

Лечение. Рекомендуется применять общие поддерживающие меры. Неизвестно, выводится ли даникопан при диализе.

Другие ингибиторы комплемента

Опыт применения даникопана совместно с другими лекарственными препаратами для терапии ПНГ, за исключением равулизумаба и экулизумаба, отсутствует, в связи с чем назначение препарата Апварди в сочетании с другими ингибиторами комплемента, за исключением равулизумаба и экулизумаба, не рекомендуется.

Субстраты P-гликопротеина (P-gp)

При совместном применении фексофенадина, субстрата P-gp, в дозе 180 мг однократно внутрь с даникопаном, принимаемым в дозе 150 мг три раза в сутки, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и площадь под фармакокинетической кривой, экстраполируемая к бесконечности (AUC0-inf), фексофенадина увеличивались в 1,42 раза и 1,62 раза соответственно. Полученные результаты свидетельствуют о том, что даникопан является слабым ингибитором P-gp. Следует с осторожностью назначать совместное применение даникопана с лекарственными препаратами, которые являются субстратами P-gp (такие как дабигатран, дигоксин, эдоксабан, фексофенадин, такролимус).

Субстраты BCRP

При совместном применении розувастатина, субстрата BCRP, в дозе 20 мг однократно внутрь с даникопаном, принимаемым в дозе 200 мг три раза в сутки, Cmax и AUC0-inf розувастатина увеличивались в 3,29 раза и 2,25 раза соответственно. Полученные результаты свидетельствуют о том, что даникопан является ингибитором BCRP. Следует с осторожностью назначать совместное применение даникопана с лекарственными препаратами, которые являются субстратами BCRP (такие как розувастатин и сульфасалазин).

Общие указания. Опыт применения даникопана совместно с другими лекарственными препаратами для терапии ПНГ, за исключением равулизумаба и экулизумаба, отсутствует.

Серьезная менингококковая инфекция. Применение препаратов, подавляющих активность системы комплемента, повышает восприимчивость пациентов к менингококковым инфекциям (Neisseria meningitidis). Пациенты должны быть вакцинированы против менингококковой инфекции в соответствии с действующими национальными рекомендациями до получения первой дозы препарата Апварди. Пациенты, которые начинают лечение препаратом Апварди менее чем через 2 недели после вакцинации против менингококковой инфекции, должны получать профилактическое лечение соответствующими антибиотиками, пока с момента вакцинации не пройдет 2 недели. Для профилактики менингококковой инфекции, вызываемой наиболее распространенными патогенными серологическими группами, рекомендуются вакцины против серогрупп Neisseria meningitidis А, С, Y, W135, а также вакцинация против серогруппы В при доступности вакцины. Все пациенты, получающие препарат Апварди, должны находиться под наблюдением на предмет выявления ранних признаков менингококковой инфекции и сепсиса; при подозрении на инфекцию следует немедленно оценить состояние пациента и начать лечение соответствующими антибиотиками.

Другие серьезные инфекции. Лечение препаратом Апварди следует проводить с осторожностью у пациентов с активными генерализованными инфекциями. Даникопан избирательно блокирует альтернативный путь активации комплемента, вследствие чего у пациентов может быть повышена восприимчивость к серьезным инфекциям (помимо Neisseria meningitidis). Перед началом применения даникопана в качестве дополнительной терапии к равулизумабу или экулизумабу пациентам рекомендуется провести иммунизацию в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации.

Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени. Требуется проводить тщательный мониторинг нежелательных явлений из-за возможного увеличения системной экспозиции даникопана при повышении дозы до 150 мг три раза в сутки в ходе терапии.

Низкая масса тела. У пациентов с массой тела менее 60 кг требуется проводить тщательный мониторинг нежелательных явлений из-за возможного увеличения системной экспозиции даникопана в ходе терапии.

Лабораторные исследования. В клинических исследованиях наблюдалось повышение уровня АЛТ. Перед началом лечения рекомендуется провести печеночные пробы. После начала лечения рекомендуется проводить регулярный биохимический лабораторный контроль в соответствии со стандартом лечения ПНГ. Следует рассмотреть необходимость временного прекращения или отмены лечения, если повышение является клинически значимым или если у пациентов появляются симптомы. Исследования у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не проводились.

Прекращение терапии. При приеме препарата в дозах выше 200 мг три раза в сутки у здоровых добровольцев наблюдалось повышение уровня АЛТ после прекращения лечения без постепенного снижения дозы. При прекращении приема препарата дозу следует снижать в течение 6 дней.

Предполагается, что препарат Апварди не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.