Даназол (Danazol)

Антигонадотропное средство, являющееся синтетическим андрогеном, полученным из этистерона. Подавляет продукцию гипофизом гонадотропных гормонов лютеотропного гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) у мужчин и женщин. У женщин угнетает активность яичников, снижает содержание эстрогенов и блокирует эстрогеновые рецепторы, тормозит овуляцию, вызывает атрофию эндометрия. Действие обратимое, препарат лишён эстрогенного или гестагенного действия, в высоких дозах обладает слабой андрогенной активностью с сопутствующим анаболическим эффектом. При эндометриозе повреждает как нормальную, так и эктопированную эндометриальную ткань, приводя к её инактивации и атрофии. Уменьшает болевой синдром, сопутствующий эндометриозу, вызывает регрессивные изменения эндометриоидных очагов. Оказывает иммунодепрессивное действие и подавляет пролиферацию лимфоцитов in vitro. Существенно снижает содержание иммуноглобулинов (Ig) и продукцию аутоантител у больных эндометриозом. При фиброзно-кистозной мастопатии способствует частичному или полному исчезновению узловатых уплотнений и полному купированию болевого синдрома. Клиническая эффективность при наследственном ангионевротическом отёке, возможно, обусловлена увеличением содержания ингибитора С1-эстеразы (врождённый дефицит которого характерен для данного заболевания) и, как результат этого, повышением плазменного содержания С4 компонента комплемента.

Всасывание. Приём пищи (жиры более 30 г) задерживает абсорбцию даназола на 30 мин и повышает биодоступность и максимальную концентрацию в плазме крови (Cmax). Время достижения Cmax колеблется от 2 до 8 ч. При приёме в дозе 100 мг 2 раза в сутки Cmax составляет 200–800 нг/мл, а при приёме в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 2 недель Cmax составляет 250–2000 нг/мл. При повышении дозы биодоступность увеличивается, но не пропорционально повышению дозы. При удвоении дозы плазменная концентрация повышается на 35–40 %.

Распределение. Исследования по распределению с меченным радиоизотопом даназолом показали его присутствие в кишечнике и желудке, а также в надпочечниках и органах выведения (почки, печень). Даназол и его метаболиты, выделяясь с желчью, повторно всасываются в кишечнике, то есть подвергаются кишечно-печёночной рециркуляции.

Биотрансформация. Метаболизируется в печени, главным образом, с образованием этистерона, 17-гидроксиметилэтистерона и 2-гидроксиметилэтистерона. Другие метаболиты определяются в моче в незначительных количествах. Ни у одного из этих метаболитов не было обнаружено антигонадотропной активности.

Элиминация. Период полувыведения (T1/2) составляет от 4,5 до 29 ч и имеет большую вариабельность у разных пациентов.

• Эндометриоз: для лечения симптомов, связанных с эндометриозом, и/или для уменьшения размеров очагов эндометриоза, препарат может применяться в сочетании с хирургическим лечением или только в виде гормональной терапии у пациенток, у которых неэффективны другие виды лечения (Капсулы 100 мг, 200 мг)
• Фиброзно-кистозная мастопатия: симптоматическая терапия выраженной боли в молочных железах и нагрубания молочных желез. Препарат следует применять только у пациенток, у которых неэффективны другие терапевтические мероприятия, или у пациенток, которым не рекомендуется применение таких терапевтических мероприятий (Капсулы 100 мг, 200 мг)
• Наследственный ангионевротический отек (препарат применяется у мужчин и женщин) (Капсулы 100 мг, 200 мг)

• Гиперчувствительность к даназолу;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• порфирия;
• печёночная, почечная или сердечная недостаточность средней тяжести или тяжёлой степени;
• андрогензависимые опухоли;
• патологическое кровотечение из половых путей, причина которого не диагностирована;
• рак молочной железы, включая гормонозависимый;
• острый тромбоз или тромбоэмболическая болезнь и наличие их в анамнезе;
• возраст до 18 лет;
• одновременное применение с симвастатином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

• Заболевания печени и почек лёгкой степени тяжести;
• артериальная гипертензия и другие сердечно-сосудистые заболевания;
• любые состояния, которые могут усугубиться при задержке жидкости в организме;
• сахарный диабет;
• полицитемия;
• эпилепсия;
• дислипидемии;
• указания в анамнезе на значимые и персистирующие андрогенные реакции при проводимой ранее терапии половыми гормонами;
• мигрень;
• нарушение плазменных механизмов гемостаза.

Беременность. Во время беременности и в период грудного вскармливания применение даназола противопоказано из-за возможности вирилизации плодов женского пола. Перед началом терапии даназолом следует исключить беременность. Лечение должно начинаться во время менструации. Женщине следует использовать эффективный негормональный метод контрацепции. Если женщина забеременела во время лечения, лечение даназолом должно быть прекращено, и она должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода.

Лактация. Теоретически имеется возможность развития андрогенных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, при приёме даназола матерью, поэтому в период лактации следует прекратить или лечение даназолом, или грудное вскармливание.

Специальных данных о влиянии даназола на фертильность в источнике не приведено. Применение высоких доз даназола предотвращает овуляцию, однако овуляция возможна при низких дозах, поэтому во время приёма препарата следует применять эффективный негормональный метод контрацепции. Очень редко отмечалось снижение сперматогенеза.

Капсулы 100 мг и 200 мг (взрослые): внутрь. Как правило, применяют наименьшие эффективные дозы. Обычно суточная доза составляет от 200 до 800 мг, её разделяют на 2–4 приёма.

Эндометриоз. Лечение должно начинаться с дозы 200 мг в сутки. Доза может быть увеличена при необходимости, но не более чем до 800 мг в сутки. Продолжительность лечения обычно составляет 3–6 месяцев, но может при необходимости быть увеличена до 9 месяцев.

Фиброзно-кистозная мастопатия. Начальная суточная доза должна быть 300 мг в сутки, при тяжёлой циклической масталгии — 200–300 мг в сутки. Лечение продолжается в течение 3–6 месяцев.

Наследственный ангионевротический отек. Начальная доза должна составлять 200 мг с последующим снижением (при отсутствии обострений) в течение 1–3 месяцев до наименьшей эффективной поддерживающей дозы, предотвращающей развитие ангионевротического отека. После прекращения ангионевротических отеков можно попытаться отменить лечение.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Обратимая полицитемия — Редко

Лейкопения — Редко

Тромбоцитопения — Редко

Эозинофилия — Очень редко

Пелиоз селезёнки (образование в органе крупных заполненных кровью полостей) — Очень редко

Нарушения метаболизма и питания

Увеличение инсулинорезистентности и нарушение толерантности к глюкозе — Частота не указана

Повышение аппетита — Часто

Задержка жидкости — Редко

Психические нарушения

Эмоциональная лабильность — Часто

Тревожность — Часто

Депрессивное настроение — Часто

Нервозность — Часто

Изменения либидо — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Мышечный тремор — Часто

Фасцикуляция (непроизвольные сокращения отдельных пучков мышечных волокон) — Часто

Головокружение — Редко

Доброкачественная внутричерепная гипертензия — Редко

Ухудшение течения эпилепсии — Очень редко

Провоцирование приступа мигрени — Очень редко

Синдром запястного канала — Очень редко

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушения зрения, такие как расплывчатость видимого изображения, затруднение фокусирования, затруднения при ношении контактных линз и нарушения рефракции, требующие коррекции — Редко

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — Редко

Нарушения со стороны сердца

Ощущение сердцебиения (пальпитация) — Редко

Тахикардия — Редко

Инфаркт миокарда (сообщалось о случаях) — Редко

Нарушения со стороны сосудов

«Приливы» крови к кожным покровам — Часто

Повышение артериального давления — Редко

Тромбозы, включая тромбоз сагиттального синуса твёрдой мозговой оболочки, цереброваскулярный тромбоз, а также артериальный тромбоз — Редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Изменение (огрубление) голоса — Часто

Интерстициальный пневмонит — Очень редко

Плевральная боль (резкая боль в грудной клетке, появляющаяся или усиливающаяся при глубоком дыхании или кашле) — Очень редко

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто

Панкреатит — Редко

Боли в эпигастральной области — Очень редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Изолированное повышение активности трансаминаз в сыворотке крови — Нечасто

Холестатическая желтуха — Редко

Доброкачественная аденома печени — Редко

Злокачественная опухоль печени (наблюдалась при длительном применении препарата) — Очень редко

Пелиоз печени (наблюдался при длительном применении препарата) — Очень редко

Гепатоцеллюлярные нарушения — Частота неизвестна

Печёночная недостаточность — Частота неизвестна

Гепатоцеллюлярная желтуха — Частота неизвестна

Гепатоцеллюлярная фокальная нодулярная (узловая) гиперплазия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь (может быть макуло-папулезной, петехиальной или в виде пурпуры и может сопровождаться лихорадкой) — Часто

Отёк лица — Часто

Фотосенсибилизация — Часто

Акне — Часто

Себорея — Часто

Гирсутизм — Часто

Выпадение волос — Часто

Крапивница — Нечасто

Воспалительные эритематозные узлы — Очень редко

Нарушение пигментации кожи — Очень редко

Эксфолиативный дерматит — Очень редко

Экссудативная многоформная эритема — Очень редко

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боли в спине и пояснице — Часто

Мышечные судороги (иногда с повышением активности креатинфосфокиназы) — Часто

Боли в конечностях — Часто

Боли в суставах — Часто

Отёк суставов — Часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Гематурия (при длительном применении у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком) — Очень редко

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нарушение менструального цикла — Часто

Межменструальные мажущие кровянистые выделения из половых путей — Часто

Аменорея — Часто

Сухость влагалища — Часто

Раздражение слизистой оболочки влагалища — Часто

Уменьшение размера молочных желез — Нечасто

Гипертрофия клитора — Редко

Снижение сперматогенеза — Очень редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость — Редко

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение массы тела — Часто

Повышение количества эритроцитов и тромбоцитов в периферической крови — Редко

Повышение концентрации глюкагона в плазме крови — Частота не указана

Повышение плазменной концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности — Частота не указана

Снижение плазменной концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности, включая все субфракции — Частота не указана

Снижение плазменных концентраций аполипопротеинов AI и AII — Частота не указана

Индукция синтетазы аминолевулиновой кислоты — Частота не указана

Уменьшение тиреоидсвязывающего глобулина и тироксина (Т4) с увеличенным захватом трийодтиронина (Т3), но без нарушений концентраций тиреотропного гормона или индекса свободного тироксина — Частота не указана

Классификация частот: очень часто (≥ 10 %), часто (≥ 1 % – < 10 %), нечасто (≥ 0,1 % – < 1 %), редко (≥ 0,01 % – < 0,1 %), очень редко (< 0,01 %, включая отдельные сообщения), частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным). Для увеличения инсулинорезистентности и нарушения толерантности к глюкозе, а также для ряда лабораторных изменений частота в источнике не указана.

Симптомы. Головная боль, головокружение, тремор, судороги, тошнота, рвота.

Лечение. Принять меры для уменьшения абсорбции препарата путём приёма активированного угля, удаления препарата из желудочно-кишечного тракта при помощи искусственно вызванной рвоты или промывания желудка. Симптоматическая терапия. В связи с потенциальной возможностью возникновения каких-либо отсроченных реакций пациенты должны находиться под медицинским наблюдением.

Противосудорожные препараты

Даназол может влиять на концентрацию карбамазепина в плазме крови и, возможно, реакцию пациента на карбамазепин и на фенитоин. Возможно аналогичное взаимодействие с фенобарбиталом.

Гипогликемические лекарственные средства

Даназол может вызывать развитие инсулинорезистентности и ослаблять действие инсулина и пероральных гипогликемических лекарственных средств.

Непрямые антикоагулянты

Даназол может потенцировать действие варфарина. Даназол усиливает эффект непрямых антикоагулянтов кумаринового ряда и производных индандиона (увеличивается риск развития кровотечения).

Гипотензивные препараты

Даназол может уменьшать эффективность гипотензивных препаратов.

Циклоспорин и такролимус

Даназол может повышать концентрации циклоспорина и такролимуса в плазме крови, увеличивая их нефротоксичность. Следует проводить мониторинг концентраций циклоспорина и такролимуса в плазме крови, может потребоваться соответствующая коррекция доз.

Стероидные препараты

Имеется вероятность взаимодействия между даназолом и половыми гормонами.

Пероральные контрацептивы

Хотя специфического взаимодействия даназола с пероральными контрацептивами не выявлено, их одновременный приём с даназолом не рекомендуется.

Альфакальцидол

Даназол может увеличивать кальцемический ответ на альфакальцидол при первичном гипопаратиреоидизме.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

При одновременном применении даназола и статинов, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP3A4, увеличивается риск развития миопатии и рабдомиолиза. Одновременное применение даназола и симвастатина противопоказано.

Наблюдение за пациентами. Лечение даназолом требует тщательного наблюдения за пациентами, особенно при наличии у них заболеваний печени и почек; артериальной гипертензии и/или других сердечно-сосудистых заболеваний, состояний, сопровождающихся задержкой жидкости; эпилепсии; сахарного диабета; полицитемии; нарушений метаболизма липопротеинов; андрогенных реакций при проводимой ранее терапии половыми гормонами; мигрени.

Показания к прекращению лечения. Лечение даназолом должно быть прекращено при появлении любого неблагоприятного явления и, в особенности, в следующих случаях: вирилизация (несвоевременная отмена даназола увеличивает риск развития необратимых андрогенных эффектов); отёк соска зрительного нерва (симптом застойного соска), головная боль, нарушения зрительного восприятия или другие признаки повышения внутричерепного давления; желтуха или другие указания на серьёзные нарушения со стороны печени; тромбоз или тромбоэмболия.

Повторные курсы. В случае необходимости повторения курса лечения следует соблюдать особую осторожность, так как в настоящее время имеется недостаточно данных по долгосрочному наблюдению за пациентами после повторных курсов.

17-алкилированные стероиды. В случае применения даназола следует принимать во внимание опасность долгосрочного воздействия на организм человека 17-алкилированных стероидов, к которым он относится по своему химическому строению, включая развитие доброкачественных аденом печени, гепатоцеллюлярной фокальной нодулярной (узловой) гиперплазии, пелиоза печени (образование в органе крупных заполненных кровью полостей) и карциномы печени.

Риск рака яичников. Были объединены данные эпидемиологических исследований типа случай-контроль для изучения взаимосвязи между эндометриозом, лечением эндометриоза и раком яичников. Предварительные результаты этих исследований свидетельствуют в пользу того, что применение даназола может увеличить исходный риск рака яичников у пациенток, получавших лечение по поводу эндометриоза.

Инструментальный контроль. При продолжительном лечении (6 месяцев) и при повторных курсах лечения рекомендуется проведение ультразвукового исследования органов малого таза и печени (не менее 2 раз в год).

Лабораторный мониторинг. Всем пациентам, принимающим даназол, требуется регулярный лабораторный мониторинг, включающий определение показателей функции печени и состава периферической крови.

Исключение гормонозависимого рака. Перед началом лечения, а также в случае, если сохраняются или увеличиваются узлы в молочной железе во время лечения даназолом, следует исключить наличие гормонозависимого рака, как минимум путём тщательного клинического обследования.

Менструальный цикл и контрацепция. Лечение даназолом следует начинать во время менструации. Применение высоких доз даназола предотвращает овуляцию. Однако овуляция возможна при низких дозах, поэтому во время приёма препарата следует применять эффективный негормональный метод контрацепции.

Сахарный диабет. При применении у пациентов с сахарным диабетом может потребоваться увеличение дозы инсулина и пероральных гипогликемических средств.

Подбор дозы. При применении препарата всегда следует подбирать наименьшую эффективную дозу.

Лабораторные тесты. Лечение даназолом может повлиять на определение концентраций тестостерона и белков в плазме крови.

Маловероятно, что даназол может повлиять на способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. При появлении нежелательных реакций со стороны органа зрения, вестибулярных расстройств или нарушений со стороны нервной системы следует воздержаться от управления транспортными средствами, работы с механизмами и другой деятельности, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.