Далбаванцин (Dalbavancin)

Механизм действия

Далбаванцин является бактерицидным гликопептидом, синтезированным из продукта ферментации видов Nonomuraea. Его механизм действия заключается в нарушении синтеза клеточной стенки: путём связывания с терминальным дипептидом D-аланил-D-аланин стволового пептида пептидогликана образующейся клеточной стенки далбаванцин предотвращает образование поперечных связей (транспептидация и трансгликозилирование) дисахаридных субъединиц, что приводит к разрушению клеточной стенки. Резистентность Все грамотрицательные микроорганизмы изначально резистентны к далбаванцину. Резистентность к далбаванцину у видов Staphylococcus и Enterococcus обусловлена VanA-генотипом, который приводит к модификации пептида-мишени в образующейся клеточной стенке. На активность далбаванцина не влияют другие классы генов резистентности к ванкомицину. В клинических испытаниях у пациентов, инфицированных Staphylococcus aureus или Streptococcus pyogenes, на исходном уровне (до начала терапии далбаванцином) не было выявлено микроорганизмов с показателем минимальной подавляющей концентрации (МПК) далбаванцина >0,125 мг/л. Также не было выявлено значимых изменений в чувствительности к далбаванцину среди любых других микроорганизмов, выделенных впоследствии в процессе лечения препаратом. МПК далбаванцина выше для стафилококков, обладающих промежуточной чувствительностью к ванкомицину (VISA — vancomycin-intermediate staphylococci aureus), чем для штаммов, полностью чувствительных к ванкомицину. Перекрёстная резистентность между далбаванцином и другими классами антибиотиков в исследованиях in vitro не наблюдалась. Взаимодействие с другими антибактериальными средствами (in vitro) В исследованиях in vitro не наблюдался антагонизм между далбаванцином и другими часто применяемыми антибиотиками (цефепим, цефтазидим, цефтриаксон, имипенем, меропенем, амикацин, азтреонам, ципрофлоксацин, пиперациллин/тазобактам и триметоприм/сульфаметоксазол) при испытании в отношении 12 видов грамотрицательных микроорганизмов. Взаимосвязь параметров фармакокинетики/фармакодинамики Бактерицидная активность далбаванцина в отношении стафилококков in vitro зависит от времени. In vivo взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики далбаванцина для S. aureus определялась с использованием нейтропенической модели инфекции на животных, которая показала, что абсолютное снижение log₁₀ колониеобразующих единиц (КОЕ) было большим при назначении больших доз с меньшей частотой. Пограничные значения при тестировании чувствительности (EUCAST) Пограничные значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) предложены Европейским комитетом по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST):

• Staphylococcus spp.: чувствительные — ≤0,125 мг/л; резистентные — >0,125 мг/л;
• Streptococcus beta-haemolyticus (группы A, B, C, G): чувствительные — ≤0,125 мг/л; резистентные — >0,125 мг/л;
• группа Streptococcus viridans (только Streptococcus anginosus): чувствительные — ≤0,125 мг/л; резистентные — >0,125 мг/л.

Клиническая эффективность в отношении отдельных микроорганизмов В клинических исследованиях была показана эффективность в отношении возбудителей острых бактериальных инфекций кожи и мягких тканей, чувствительных к далбаванцину in vitro: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, группа Streptococcus anginosus (включая S. anginosus, S. intermedius и S. constellatus). Микроорганизмы с природной резистентностью: грамотрицательные бактерии, энтерококки с резистентностью к ванкомицину типа VanA.

Общие сведения. Фармакокинетика далбаванцина изучалась у здоровых добровольцев и у пациентов, в том числе у особых групп пациентов. Системное действие далбаванцина является дозопропорциональным при разовых дозах от 140 до 1120 мг, что указывает на линейную фармакокинетику далбаванцина. Кумуляция далбаванцина после многократных внутривенных инфузий, проводимых раз в неделю в период до 8 недель (1000 мг в первый день и по 500 мг в период до 7 недель), у здоровых взрослых добровольцев не наблюдалась. Средний период полувыведения в конечной фазе (t1/2) составил 327 (от 333 до 405) часов. Фармакокинетику далбаванцина лучше всего описывать с использованием трёхкомпонентной модели (α- и β-фазы распределения с последующей конечной фазой выведения). Период полураспределения (t1/2β), который представляет собой большую часть клинически значимого профиля концентрация-время, составляет от 5 до 7 дней и стабилен при применении один раз в неделю.

Средние фармакокинетические параметры далбаванцина:

Распределение. Клиренс и объём распределения при равновесном состоянии сопоставимы у здоровых лиц и пациентов с инфекциями. Объём распределения при равновесном состоянии соотносился с объёмом внеклеточной жидкости. Далбаванцин обратимо связывается с белками плазмы человека, в первую очередь с альбуминами. Связывание далбаванцина с белками плазмы составляет 93% и не зависит от концентрации препарата, наличия почечной недостаточности или печёночной недостаточности. На 7-й день после однократного внутривенного введения 1000 мг далбаванцина здоровым добровольцам значение площади под кривой концентрация-время (AUC) в серозной жидкости кожных волдырей составляло (связанный и несвязанный далбаванцин) около 60% от площади под кривой концентрация-время (AUC) в плазме.

Биотрансформация. Метаболиты в плазме человека выявлялись в незначительном количестве. Метаболиты гидроксидалбаванцин и маннозил агликон обнаруживаются в моче (<25% введённой дозы). Метаболические пути, ответственные за образование этих метаболитов, не установлены; однако в связи с относительно низким вкладом метаболизма в общую элиминацию далбаванцина взаимодействия препарат-препарат через ингибирование или индукцию метаболизма далбаванцина не ожидается. Гидроксидалбаванцин и маннозил агликон демонстрируют значительно меньшую антибактериальную активность по сравнению с далбаванцином.

Элиминация. После введения разовой дозы 1000 мг далбаванцина здоровым добровольцам в среднем 19–33% введённой дозы выводилось почками в виде далбаванцина и 8–12% в виде метаболита гидроксидалбаванцина. Около 20% введённой дозы выводилось через кишечник.

Особые группы. Почечная недостаточность: у пациентов с лёгкой (CLcr 50–79 мл/мин), средней (CLcr 30–49 мл/мин) и тяжёлой (CLcr <30 мл/мин) степенями тяжести почечной недостаточности средний плазменный клиренс был ниже на 11%, 35% и 47% соответственно по сравнению с лицами с нормальной функцией почек; средняя AUC у лиц с клиренсом креатинина <30 мл/мин была почти в 2 раза выше. У лиц с терминальной стадией почечной недостаточности, проходящих регулярные процедуры гемодиализа (3 раза в неделю), фармакокинетика сходна с таковой у лиц с лёгкой или средней степенями тяжести почечной недостаточности; менее 6% введённой дозы удаляется через 3 часа гемодиализа. Печёночная недостаточность: у пациентов с лёгкой степенью тяжести печёночной недостаточности средняя AUC не изменялась по сравнению с лицами с нормальной функцией печени; у пациентов со средней и тяжёлой степенями тяжести печёночной недостаточности AUC уменьшилась на 28% и 31% соответственно; причина и клиническое значение снижения не установлены. Пол: клинически значимых различий фармакокинетики, связанных с полом, не выявлено. Пожилой возраст: в клинические исследования были включены пациенты в возрасте до 93 лет; фармакокинетика значимо не изменялась с возрастом.

• Лечение острых инфекций кожи и мягких тканей у взрослых пациентов, включая лечение бактериемии, связанной с этими инфекциями (Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий [1])

• Гиперчувствительность к далбаванцину
• Беременность
• Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата для данной возрастной категории не установлены)

• Гиперчувствительность к другим гликопептидам (возможна перекрёстная гиперчувствительность)
• Печёночная недостаточность средней или тяжёлой степени тяжести

Беременность. Данные о применении далбаванцина у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Далбаванцин противопоказан во время беременности.

Лактация. Не установлено, выделяется ли далбаванцин с грудным молоком женщины. Однако при проведении доклинических исследований установлено, что далбаванцин выделяется с молоком лактирующих крыс и, следовательно, может выделяться с грудным молоком человека. Далбаванцин плохо всасывается перорально, однако нельзя исключать влияние на флору полости рта и желудочно-кишечного тракта ребёнка. При принятии решения о необходимости лечения далбаванцином или о продолжении грудного вскармливания следует принимать во внимание пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу далбаванцина для женщины. При необходимости применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

В источниках данные о влиянии далбаванцина на фертильность не приведены.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий (взрослые): препарат вводится внутривенно инфузионно и может быть использован в качестве начальной терапии. Рекомендуемый режим дозирования: 1500 мг далбаванцина однократно или в виде двукратной инфузии — 1000 мг в первый день лечения и 500 мг в восьмой день лечения.

Почечная недостаточность. Для пациентов с почечной недостаточностью лёгкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥30–79 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Для пациентов, проходящих регулярные процедуры гемодиализа (3 раза в неделю), коррекции дозы не требуется, препарат можно вводить без учёта времени проведения гемодиализа. У пациентов с хронической почечной недостаточностью и клиренсом креатинина <30 мл/мин, не проходящих регулярные процедуры гемодиализа, рекомендуемый режим дозирования следует уменьшить до 750 мг в первый день и 375 мг на восьмой день.

Печёночная недостаточность. Для пациентов с лёгкой степенью тяжести печёночной недостаточности (классификация Чайлд-Пью А) коррекции доз не требуется. Следует соблюдать осторожность при назначении далбаванцина пациентам с печёночной недостаточностью средней или тяжёлой степеней тяжести (классификация Чайлд-Пью B и C), поскольку отсутствуют данные для определения соответствующей дозировки.

Пожилой возраст. Коррекции доз не требуется.

Способ применения. Препарат восстанавливают и разводят перед применением в асептических условиях. Содержимое каждого флакона для разового использования растворяют, медленно добавляя 25 мл воды для инъекций, перемешивая круговыми движениями и переворачиванием флакона (не взбалтывать) до полного растворения. Восстановленный раствор с концентрацией 20 мг/мл разводят 5%-м раствором декстрозы для инфузий до конечной концентрации далбаванцина от 1 до 5 мг/мл. Растворы натрия хлорида могут вызвать преципитацию и не должны использоваться; совместимость далбаванцина с другими внутривенными веществами, вспомогательными веществами или лекарственными средствами, кроме 5%-го раствора декстрозы, не установлена. Перед началом инфузии раствор оценивают визуально на предмет взвешенных частиц и изменения цвета. Препарат вводится внутривенно инфузионно в течение 30 минут. Флаконы предназначены исключительно для разового использования.

Инфекции и инвазии

Кандидозный вульвовагинит — Нечасто

Инфекции мочевыводящих путей — Нечасто

Грибковая инфекция — Нечасто

Колит, вызванный Clostridium difficile — Нечасто

Кандидоз ротовой полости — Нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Нечасто

Тромбоцитоз — Нечасто

Эозинофилия — Нечасто

Лейкопения — Нечасто

Нейтропения — Нечасто

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактические реакции — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Нечасто

Гипогликемия — Нечасто

Психические нарушения

Бессонница — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Извращение вкуса — Нечасто

Головокружение — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Гиперемия — Нечасто

Флебит — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Нечасто

Бронхоспазм — Редко

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто

Диарея — Часто

Рвота — Часто

Запор — Нечасто

Боль в животе — Нечасто

Диспепсия — Нечасто

Неприятные ощущения в животе — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатотоксичность — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Часто

Зуд — Нечасто

Крапивница — Нечасто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Вульвовагинальный зуд — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Инфузионные реакции — Нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение гамма-глутамилтрансферазы — Часто

Повышение лактатдегидрогеназы сыворотки крови — Нечасто

Повышение аланинаминотрансферазы — Нечасто

Повышение аспартатаминотрансферазы — Нечасто

Повышение мочевой кислоты крови — Нечасто

Нарушения биохимических показателей функции печени — Нечасто

Повышение трансаминаз — Нечасто

Повышение щелочной фосфатазы сыворотки крови — Нечасто

Увеличение количества тромбоцитов — Нечасто

Повышение температуры тела — Нечасто

Повышение ферментов печени — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1 000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1 000).

Симптомы. Специфическая информация по лечению передозировки отсутствует, поскольку дозозависимая токсичность в клинических исследованиях не изучалась. В фазе 1 исследований здоровые добровольцы принимали разовую дозу до 1500 мг с кумулятивной дозой до 4500 мг за период до 8 недель без признаков токсичности, значимых лабораторных изменений.

Лечение. При применении повышенных доз требуется наблюдение и общие терапевтические меры. Специфическая информация относительно применения гемодиализа для лечения передозировки отсутствует; в фазе 1 клинического исследования у пациентов с почечной недостаточностью менее 6% рекомендуемой дозы далбаванцина удалялось после 3 часов проведения гемодиализа.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся ферментами цитохрома Р450

Результаты скринингового исследования рецепторов in vitro не демонстрируют возможного взаимодействия с другими терапевтическими мишенями или возможности клинически значимых фармакодинамических взаимодействий. Клинические исследования взаимодействия препарат-препарат с далбаванцином не проводились. Доклинические исследования показали, что далбаванцин не ингибирует и не индуцирует ферменты цитохрома Р450. Клинически значимые взаимодействия препарат-препарат между далбаванцином и веществами, метаболизируемыми изоферментами цитохрома Р450, не предполагаются. Коррекции доз далбаванцина при совместном применении с субстратами, ингибиторами или индукторами цитохрома Р450 не требуется.

Лекарственные средства с ототоксическим побочным действием

Гликопептиды (особенно ванкомицин) могут вызвать ототоксичность; у пациентов, получающих сочетанное лечение другими препаратами с ототоксическим побочным действием (например, аминогликозидами), повышен риск возникновения ототоксичности.

Реакции гиперчувствительности. Далбаванцин следует с осторожностью применять у пациентов с гиперчувствительностью к другим гликопептидам, поскольку может возникать перекрёстная гиперчувствительность. У пациентов, получавших далбаванцин, были зарегистрированы случаи реакций гиперчувствительности (анафилактические реакции) и кожные реакции. В случае развития аллергических реакций необходима отмена далбаванцина и назначение специфической терапии.

Инфузионные реакции. Препарат предназначен для парентерального введения путём внутривенной инфузии; для минимизации риска инфузионных реакций время введения должно составлять 30 минут. Быстрые внутривенные инфузии гликопептидных антибиотиков могут вызвать реакции, похожие на синдром «красного человека», включающие гиперемию верхней половины тела, крапивницу, зуд и/или сыпь. Прекращение или замедление инфузии может привести к прекращению этих реакций.

Почечная недостаточность. Информация по эффективности и безопасности далбаванцина у пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин, не проходящих регулярные процедуры гемодиализа, ограничена. Коррекция дозы необходима у пациентов с хронической почечной недостаточностью с клиренсом креатинина <30 мл/мин, не получающих регулярные процедуры гемодиализа. У пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин, получающих лечение далбаванцином, частота нежелательных побочных реакций сходна с таковой у пациентов с клиренсом креатинина >30 мл/мин.

Лабораторные показатели. При применении далбаванцина возможно повышение уровня печёночных ферментов.

Резистентные микроорганизмы. Применение антибиотиков может способствовать чрезмерному размножению резистентных микроорганизмов. Если в ходе лечения возникает суперинфекция, следует принять соответствующие меры.

Смешанные инфекции. При лечении пациентов со смешанной грамотрицательной и грамположительной инфекцией необходимо дополнительное применение антибиотиков, активных в отношении соответствующих грамотрицательных микроорганизмов.

Clostridium difficile-ассоциированная диарея. Антибиотикоассоциированный колит и псевдомембранозный колит отмечаются при использовании практически всех антибиотиков и могут варьировать по тяжести от лёгкого до угрожающего жизни. Важно рассматривать такой диагноз у пациентов с развившейся во время или после применения далбаванцина диареей. В таких случаях необходимо прервать лечение далбаванцином и начать применение общетерапевтических мер совместно с назначением специфического лечения Clostridium difficile. Противопоказано применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника.

Ограниченность клинических данных. Опыт применения далбаванцина в лечении пациентов с некротическим фасциитом, газовой гангреной, гангреной, язвами при синдроме диабетической стопы, периректальным абсцессом, пролежнем или тяжёлыми иммунодефицитами ограничен или отсутствует.

Исследования влияния на способность к вождению транспортных средств и работу с механизмами не проводились. Может возникать головокружение, которое может влиять на способность к управлению транспортными средствами и работу с механизмами.