Дакомитиниб (Dacomitinib)

Дакомитиниб является ингибитором рецептора эпидермального фактора роста человека (HER) (EGFR/HER1, HER2 и HER4), обладающим клинической активностью в отношении мутантного EGFR с делециями в экзоне 19 или замещением L858R в экзоне 21. Дакомитиниб селективно и необратимо связывается со своими мишенями семейства HER, тем самым обеспечивая длительное ингибирование. Дакомитиниб демонстрирует зависимое от дозы ингибирование мишеней и противоопухолевую эффективность у мышей, которым пересадили ксенотрансплантаты опухоли человека, управляемые мишенями семейства HER, включая мутантный EGFR. После перорального введения дакомитиниб распределяется в мозге мышей приблизительно с одинаковой средней концентрацией в мозге и плазме крови. Дакомитиниб проявляет целевое ингибирование и противоопухолевую эффективность у мышей, которым вводили дозу дакомитиниба перорально, по сравнению с контрольными мышами с внутричерепными ксенотрансплантатами опухоли человека, управляемыми EGFR. Электрофизиология сердца. Влияние дакомитиниба на интервал QT, скорректированный по частоте сердечных сокращений (QTc), оценивали с помощью совмещенных по времени электрокардиограмм (ЭКГ) и данных по фармакокинетике у 32 пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) на поздней стадии. Дакомитиниб не удлинял интервал QTc в какой-либо клинически значимой степени при терапевтических максимальных концентрациях, ожидаемых после однократного приема дозы 45 мг один раз в день.

Всасывание. После однократного приема дакомитиниба в дозе 45 мг средняя пероральная биодоступность дакомитиниба составляет 80 % по сравнению с внутривенным введением, причем Cmax наступает через 5–6 часов после перорального приема. После ежедневного приема дакомитиниба в дозе 45 мг равновесное состояние достигалось в течение 14 дней. Пища не влияет на биодоступность в клинически значимой степени. Дакомитиниб можно принимать вместе с пищей или без нее. Дакомитиниб является субстратом для мембранных транспортных белков Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Однако, основываясь на пероральной биодоступности 80 %, эти мембранные транспортные белки вряд ли окажут какое-либо влияние на абсорбцию дакомитиниба.

Распределение. Дакомитиниб в значительной степени распределяется по всему организму со средним равновесным объемом распределения 1890 л после внутривенного введения. В условиях in vitro связывание дакомитиниба с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 98 % и не зависит от концентрации препарата.

Биотрансформация. Основными путями метаболизма в организме человека дакомитиниба являются окисление и конъюгирование с глутатионом. После однократного перорального приема дакомитиниба с радиоактивной меткой [¹⁴C] в дозе 45 мг циркулирующим метаболитом с наибольшей концентрацией являлся о-десметилдакомитиниб. Этот метаболит проявлял фармакологическую активность in vitro, сходную с активностью дакомитиниба в биохимических анализах in vitro. В кале основными компонентами, связанными с лекарственным препаратом, являлись дакомитиниб, о-десметилдакомитиниб, конъюгат дакомитиниба с цистеином и моноокисленный метаболит дакомитиниба. Исследования in vitro показали, что основным изоферментом CYP, участвующим в образовании о-десметилдакомитиниба, являлся CYP2D6, в то время как CYP3A4 способствовал образованию других незначительных окислительных метаболитов.

В условиях in vitro дакомитиниб и его метаболит о-десметилдакомитиниб обладают низким потенциалом ингибирования активности CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4/5 в клинически значимых концентрациях, но могут ингибировать активность CYP2D6. В условиях in vitro дакомитиниб обладает низким потенциалом индуцировать CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4 в клинически значимых концентрациях. В условиях in vitro дакомитиниб обладает низким потенциалом ингибирования активности белков-переносчиков лекарственных средств P-gp (системно), транспортера органических анионов (ОАТ)1 и ОАТ3, транспортера органических катионов (ОСТ)2, транспортного полипептида органических анионов (ОАТР)1В1 и ОАТР1В3, но может ингибировать активность P-gp (в желудочно-кишечном тракте), BCRP (системно и в ЖКТ) и ОСТ1 в клинически значимых концентрациях. Дакомитиниб обладает низким потенциалом in vitro к ингибированию активности изоформ уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (UGT) UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 и UGT2B15, но может ингибировать UGT1A1 в клинически значимых концентрациях.

Элиминация. Период полувыведения дакомитиниба в плазме крови составляет от 54 до 80 часов. У шести здоровых добровольцев мужского пола, получивших одну пероральную дозу дакомитиниба с радиоактивной меткой [¹⁴C], медианное количество на уровне 82 % от суммарной принятой радиоактивной дозы было выведено за 552 дня. Основным путем элиминации было выведение через кишечник, и 3 % дозы выводилось почками.

Особые группы. На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа возраст, раса, пол и масса тела пациента не оказывают клинически значимого влияния на прогнозируемую равновесную остаточную концентрацию дакомитиниба.

При нарушении функции печени легкой степени (класс А по Чайлд — Пью) воздействие дакомитиниба (AUC и Cmax) не изменялось; при нарушении средней степени (класс Б) снижалось на 15 % и 20 % соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс В) уровень воздействия дакомитиниба не изменялся по AUCinf и увеличивался на 31 % по Cmax. По данным популяционного фармакокинетического анализа 1381 пациента (в том числе 158 с нарушением функции печени легкой степени по критериям NCI) нарушение функции печени легкой степени не влияло на фармакокинетику дакомитиниба; данные по нарушению средней степени по критериям NCI получены не были в связи с малым числом пациентов.

Приблизительно 3 % разовой дозы 45 мг с [¹⁴C] выделялось почками. Клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. По данным популяционного фармакокинетического анализа нарушение функции почек легкой (60 мл/мин < КлКр < 90 мл/мин) и средней (30 мл/мин < КлКр < 60 мл/мин) степени тяжести не изменяет фармакокинетику дакомитиниба по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КлКр > 90 мл/мин). Данные при тяжелой степени нарушения (КлКр < 30 мл/мин) и у пациентов, нуждающихся в гемодиализе, не получены.

• В качестве терапии первой линии у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с мутациями, активирующими рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)

• Беременность и период грудного вскармливания
• Детский возраст (до 18 лет)

• У пациентов с острым началом и (или) необъяснимым ухудшением легочных симптомов (например, одышка, кашель, лихорадка) — до оценки этих симптомов необходимо отменить препарат

Беременность. На основании механизма действия дакомитиниб может оказывать негативное воздействие на эмбрион при его приеме беременными женщинами. Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать исключить возможность беременности во время приема препарата. Женщины, способные к деторождению, принимающие данный препарат, должны использовать надлежащие методы контрацепции во время терапии и в течение не менее 17 дней (5 периодов полувыведения) после ее окончания. Пациентки, принимающие препарат во время беременности или забеременевшие во время приема препарата, должны быть проинформированы о потенциальной опасности для плода.

Лактация. Информация о выведении дакомитиниба и его метаболитов с грудным молоком отсутствует. Поскольку многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком, а также из-за потенциального развития серьезных нежелательных реакций у грудных детей вследствие воздействия дакомитиниба, кормящим матерям необходимо рекомендовать отказаться от грудного вскармливания во время приема препарата.

Исследования влияния дакомитиниба на фертильность не проводились. Доклинические исследования безопасности показали обратимую атрофию эпителия шейки матки и влагалища у крыс и отсутствие влияния на репродуктивные органы самцов крыс и собак.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (взрослые): перед началом приема необходимо установить мутационный статус EGFR. Рекомендуемая доза составляет 45 мг перорально один раз в день до прогрессирования заболевания или наступления неприемлемой токсичности. Препарат можно принимать вне зависимости от приема пищи. Дозу препарата следует принимать примерно в одно и то же время каждый день. Если у пациента возникает рвота или прием очередной дозы пропущен, не следует принимать дополнительную дозу, а следующую назначенную дозу следует принять в обычное время на следующий день.

Коррекция дозы. Коррекция дозы может потребоваться на основании индивидуальной безопасности и переносимости препарата.

Таблица 1. Рекомендуемая коррекция дозы:

• Рекомендуемая начальная доза — 45 мг один раз в день
• Первое снижение дозы — 30 мг один раз в день
• Второе снижение дозы — 15 мг один раз в день

Коррекция дозы и устранение нежелательных лекарственных реакций:

• Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит: необходимо отменить препарат во время диагностической оценки; необходимо полностью отменить препарат в случае подтверждения ИБЛ/пневмонита.
• Диарея 1 степени тяжести: коррекция дозы не требуется; назначить противодиарейные препараты (например, лоперамид) и обеспечить надлежащее потребление жидкости.
• Диарея 2 степени тяжести, не снизившаяся до степени <1 в течение 24 часов при терапии: отменить препарат; после уменьшения степени тяжести до <1 возобновить прием в той же дозе или снизить дозу на 1 уровень.
• Диарея степени тяжести ≥3: отменить препарат; проводить противодиарейную терапию и регидратацию (внутрь или внутривенно); после уменьшения степени тяжести до <1 возобновить прием со снижением дозы на 1 уровень.
• Сыпь, эритематозные кожные заболевания степени тяжести 1–2: коррекция дозы не требуется, начать лечение (антибактериальные препараты, местные глюкокортикостероиды, эмоленты).
• Сыпь, эритематозные или эксфолиативные кожные заболевания степени тяжести 2, сохраняющиеся ≥72 часов несмотря на лечение: отменить препарат; после уменьшения степени тяжести до <1 возобновить в той же дозе или снизить дозу на 1 уровень.
• Сыпь, эритематозные или эксфолиативные кожные заболевания степени тяжести ≥3: отменить препарат; продолжить/усилить лечение; после уменьшения степени тяжести до <1 возобновить со снижением дозы на 1 уровень.
• Прочая токсичность 1–2 степени: коррекция дозы не требуется.
• Прочая токсичность степени тяжести ≥3: прекратить прием до уменьшения степени тяжести до ≤2, затем возобновить со снижением дозы на 1 уровень.

Коррекция начальной дозы на основании возраста, расы, пола или массы тела пациента не требуется.

Особые группы пациентов. При нарушении функции печени легкой (класс А), средней (класс Б) или тяжелой степени (класс В по Чайлд — Пью) коррекция начальной дозы не требуется. При нарушении функции почек легкой или средней степени (КлКр ≥30 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется; данных для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КлКр <30 мл/мин) или нуждающихся в гемодиализе недостаточно. У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) коррекция начальной дозы не требуется. Безопасность и эффективность у пациентов детского возраста (<18 лет) не установлены.

Нарушения со стороны обмена веществ

Пониженный аппетит — Очень часто

Гипокалиемия — Очень часто

Обезвоживание — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Дисгевзия — Часто

Нарушения со стороны органа зрения

Конъюнктивит — Очень часто

Кератит — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы

Интерстициальная болезнь легких/пневмонит (в т.ч. со смертельным исходом) — Часто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея (в т.ч. со смертельным исходом) — Очень часто

Стоматит — Очень часто

Рвота — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Очень часто

Ладонно-подошвенная эритродизестезия — Очень часто

Трещины кожи — Очень часто

Сухость кожи — Очень часто

Зуд — Очень часто

Нарушения со стороны ногтей — Очень часто

Алопеция — Очень часто

Шелушение кожи — Часто

Гипертрихоз — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение уровня трансаминаз в крови (АЛТ, АСТ) — Очень часто

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Повышенная утомляемость — Очень часто

Астения — Очень часто

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение массы тела — Очень часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно определить на основе имеющихся данных).

Симптомы. Нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные при дозах более 45 мг один раз в день, наблюдались в основном со стороны пищеварительного тракта, кожи и организма в целом (например, усталость, недомогание и снижение массы тела). В ходе клинических исследований дакомитиниба о случаях передозировки не сообщалось.

Лечение. Антидот для дакомитиниба неизвестен. Медицинская помощь при передозировке должна включать симптоматическую и общую поддерживающую терапию.

Ингибиторы CYP2D6

Совместное применение дакомитиниба с сильными ингибиторами CYP2D6 (например, пароксетином) не приводило к клинически значимым изменениям воздействия дакомитиниба: совместный однократный пероральный прием дакомитиниба 45 мг и пароксетина 30 мг приводил к увеличению воздействия дакомитиниба на 37 % (AUC). Коррекция дозы препарата при одновременном применении с ингибитором CYP2D6 не требуется.

Субстраты CYP2D6

Дакомитиниб является сильным ингибитором CYP2D6. Совместный однократный пероральный прием дакомитиниба 45 мг увеличивал среднее воздействие (AUC и Cmax) декстрометорфана, зонда субстрата CYP2D6, на 855 % и 874 % соответственно по сравнению с приемом только декстрометорфана. При одновременном приеме препаратов, преимущественно метаболизируемых посредством CYP2D6 (амитриптилин, атомоксетин, дезипрамин, декстрометорфан, доксепин, флувоксамин, метоксифенамин, метопролол, небиволол), может потребоваться снижение их дозы. Следует избегать совместного применения дакомитиниба с субстратами CYP2D6 с узким терапевтическим индексом (прокаинамид, пимозид, тиоридазин). Препараты с активными метаболитами, образующимися посредством CYP2D6 (кодеин, трамадол), необходимо заменить альтернативными препаратами в пределах терапевтического класса, поскольку их воздействие при одновременном применении с дакомитинибом может быть субтерапевтическим. Рекомендуется клинический мониторинг на предмет чрезмерного или пониженного действия таких препаратов.

Лекарственные препараты, повышающие значение pH желудочного сока

Растворимость дакомитиниба в воде зависит от значения pH: низкое (кислотное) значение pH обеспечивает более высокую растворимость. Одновременный прием дакомитиниба 45 мг однократно с ингибитором протонного насоса рабепразолом 40 мг снижал Cmax и AUCinf дакомитиниба примерно на 51 % и 30 % соответственно. При лечении препаратом следует избегать приема ингибиторов протонного насоса. Явного влияния местных антацидов на Cmax и AUCinf дакомитиниба не выявлено. Не было очевидного влияния антагонистов Н2-рецепторов на минимальную равновесную остаточную концентрацию дакомитиниба; при необходимости применения антагониста Н2-рецепторов препарат следует вводить за 2 часа до или как минимум через 10 часов после его приема.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит. У пациентов, принимавших препарат, были зарегистрированы ИБЛ/пневмонит, в том числе со смертельным исходом. Для исключения ИБЛ/пневмонита необходимо проводить тщательную оценку состояния всех пациентов с острым началом и (или) необъяснимым ухудшением легочных симптомов (например, одышка, кашель, лихорадка). До оценки этих симптомов необходимо отменить препарат. Если ИБЛ/пневмонит подтвержден, следует полностью отменить препарат и, при необходимости, назначить соответствующее лечение.

Диарея. Во время лечения препаратом отмечались случаи диареи, включая один случай с летальным исходом вследствие ненадлежащего лечения. Проактивное лечение диареи должно начинаться при первых признаках диареи, особенно в течение первых 2 недель от начала лечения, включая надлежащую гидратацию в комбинации с противодиарейными препаратами, и продолжаться до тех пор, пока с момента прекращения жидкого стула не пройдет 12 часов. Следует назначать противодиарейные препараты (например, лоперамид) и, при необходимости, увеличивать их дозу до максимально разрешенной. Пациентам может потребоваться перерыв в лечении и (или) снижение дозы. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости внутрь, а обезвоженным пациентам может понадобиться внутривенное введение жидкостей и электролитов.

Сыпь, эритематозные и эксфолиативные кожные заболевания. Могут возникать впервые или их течение может ухудшаться на участках кожи, подверженных воздействию солнца. Пациентам, подвергающимся воздействию солнца, рекомендуется защитная одежда и использование солнцезащитного крема. Пациентам может потребоваться перерыв в лечении и (или) снижение дозы, а также дополнительное лечение по мере необходимости (например, антибактериальные препараты, местные глюкокортикостероиды, эмоленты).

Препараты, метаболизируемые посредством CYP2D6. Препарат может увеличивать воздействие (или уменьшать воздействие активных метаболитов) других препаратов, метаболизируемых посредством CYP2D6. Следует избегать применения субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим индексом.

Исследования по влиянию препарата на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Однако пациенты, испытывающие усталость во время приема препарата, должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами и работе с механизмами.