Дакарбазин (Dacarbazine)

Дакарбазин — цитостатическое средство. Противоопухолевый эффект реализуется за счёт фазонеспецифичного ингибирования клеточного роста и подавления синтеза ДНК. Дакарбазин также обладает алкилирующим действием и проявляет другие противоопухолевые эффекты. Считается, что противоопухолевое действие дакарбазина, не проявляющего собственной активности, реализуется за счёт микросомального N-деметилирования в печени, приводящего к быстрому образованию активных метаболитов: 5-амино-имидазол-4-карбоксамида и метил-катиона, которые обусловливают алкилирующее действие препарата.

Всасывание. Препарат вводится внутривенно, поэтому полностью биодоступен.

Распределение. После внутривенного введения дакарбазин быстро распределяется в тканях. Связывание с белками плазмы составляет около 5 %. Кинетика препарата в плазме крови носит двухфазный характер: в первой фазе (распределение) период полувыведения составляет около 20 мин, период полувыведения в терминальной фазе — 0,5–3,5 ч.

Биотрансформация. Дакарбазин, являющийся неактивным веществом, метаболизируется в печени при участии ферментов CYP1A1, CYP1A2 и CYP2E1 цитохрома Р450 с образованием активных деметилированных соединений 5-[3-(гидроксиметил-1-3-метил-триазен-1-ил]имидазол-5-карбоксамида (ГММТИК) и 3-метил-(триазен-1-ил)имидазол-4-карбоксамида (МТИК), далее катализируемого до 5-аминоимидазол-4-карбоксамида.

Элиминация. Метаболизируется в основном в печени посредством гидроксилирования и деметилирования; около 20–50 % дакарбазина выводится в неизменённом виде почками за счёт канальцевой секреции.

Особые группы. При недостаточности функции почек или печени лёгкой или средней степени по отдельности коррекция дозы обычно не требуется. У пациентов с сочетанной недостаточностью функции почек и печени выведение дакарбазина замедлено.

• При метастазирующей злокачественной меланоме у взрослых и детей старше 15 лет (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения, 100 мг и 200 мг)
• В составе комбинированной терапии при распространённом лимфогранулематозе (болезни Ходжкина) у взрослых и детей старше 15 лет (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения, 100 мг и 200 мг)
• В составе комбинированной терапии при распространённой саркоме мягких тканей у взрослых (за исключением мезотелиомы, саркомы Капоши) (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения, 100 мг и 200 мг)

• Гиперчувствительность к дакарбазину
• Беременность и период грудного вскармливания
• Лейкопения и/или тромбоцитопения
• Тяжёлая печёночная или почечная недостаточность

• При миелосупрессии (в том числе на фоне сопутствующей лучевой и химиотерапии)
• При острых инфекционных заболеваниях вирусной (в том числе ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжёлых осложнений и генерализации процесса)
• При сопутствующей лучевой терапии
• При комбинации с циклоспорином и в некоторых случаях с такролимусом (риск чрезмерной иммуносупрессии и лимфопролиферации)

Беременность. В доклинических исследованиях было показано, что дакарбазин обладает мутагенным, тератогенным и канцерогенным действием. Существует риск тератогенного воздействия препарата на плод. Дакарбазин противопоказан во время беременности.

Лактация. Ввиду возможного негативного воздействия на здоровье детей, находящихся на грудном вскармливании, на время лечения дакарбазином грудное вскармливание необходимо прекратить.

Мужчинам и женщинам во время терапии дакарбазином и в течение 6 месяцев после её завершения необходимо использовать надёжные средства контрацепции. Женщины детородного возраста во время лечения препаратом должны использовать надёжные средства контрацепции; в случае наступления беременности женщины должны сразу сообщить об этом своему лечащему врачу.

Лечение дакарбазином должен осуществлять врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой химиотерапии, в условиях, позволяющих обеспечить регулярный контроль клинических, биохимических и гематологических показателей как во время, так и после окончания курса лечения. Препарат применяют внутривенно.

Злокачественная меланома: дакарбазин может применяться в монотерапии внутривенно в дозе 200–250 мг/м² поверхности тела в сутки в течение 5 дней каждые 3 недели. Препарат вводят болюсно или в виде непродолжительной (15–30 мин) инфузии. Также возможно введение препарата внутривенно инфузионно в дозе 850 мг/м² поверхности тела в первый день терапии и далее однократно каждые 3 недели.

Болезнь Ходжкина: дакарбазин применяют в суточной дозе 375 мг/м² поверхности тела внутривенно каждые 15 дней в комбинации с доксорубицином, блеомицином и винбластином (схема ABVD). Обычно рекомендуется назначить 6 циклов терапии по схеме ABVD.

Саркома мягких тканей: препарат применяют внутривенно в суточной дозе 250 мг/м² поверхности тела в дни 1–5 каждые 3 недели в комбинации с доксорубицином (схема ADIC).

Способ применения. Дозы до 200 мг/м² вводят внутривенно медленно струйно. Большие дозы (от 200 до 850 мг/м²) следует вводить внутривенно инфузионно в течение 15–30 минут. Препарат необходимо вводить с осторожностью, чтобы предотвратить его экстравазацию; в случае экстравазации необходимо немедленно прекратить введение, оставшуюся дозу следует ввести в другую вену. Препарат является светочувствительным — приготовление и введение проводят в условиях, исключающих воздействие УФ-света.

Особые группы пациентов. При недостаточности функции почек или печени лёгкой или средней степени коррекция дозы обычно не требуется. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 15 лет не установлены. Специальные рекомендации по применению у пожилых пациентов отсутствуют.

Инфекции и инвазии

Развитие инфекций — Нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия, лейкопения, тромбоцитопения — Часто

Панцитопения, агранулоцитоз — Редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактические реакции — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, нарушение зрения, спутанность сознания, летаргия, судороги, парестезия лица — Редко

Нарушения со стороны сосудов

Гиперемия лица — Редко

Гипотензия (при применении доз выше 850 мг/м²) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Анорексия, тошнота, рвота — Часто

Диарея — Редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Некроз печени вследствие веноокклюзионной болезни печени (окклюзии внутрипечёночных вен), синдром Бадда—Киари (с возможным летальным исходом) — Редко

Повышение активности «печёночных» ферментов (щелочной фосфатазы, АЛТ, АСТ), повышение концентрации лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови — Редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина, мочевины — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция, гиперпигментация, фотосенсибилизация кожи — Нечасто

Эритема, макулопапулёзная сыпь, крапивница — Редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Гриппоподобные симптомы — Нечасто

Раздражение в месте введения — Редко

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Основным ожидаемым осложнением при передозировке препарата является тяжёлое подавление функции костного мозга вплоть до аплазии, которое может проявляться отсрочено в течение 2 недель после применения препарата. Концентрация лейкоцитов и тромбоцитов может достигать минимальных значений через 4 недели после введения дакарбазина. При подозрении на передозировку необходимо долговременное тщательное наблюдение гематологических показателей. Также сообщалось о риске развития гипотензии при применении доз выше 850 мг/м².

Лечение. Специфический антидот неизвестен. Лечение симптоматическое.

Препараты, влияющие на гемопоэз (цитостатики, лучевая терапия)

При применении дакарбазина во время или после окончания лечения, оказывающего влияние на гемопоэз (в особенности в случае терапии другими цитостатическими препаратами, лучевой терапии), возможно усиление миелотоксического действия.

Препараты, метаболизируемые изоферментами CYP1A1, CYP1A2, CYP2E1

Дакарбазин метаболизируется при участии изоферментов цитохрома Р450 (CYP1A1, CYP1A2 и CYP2E1), что необходимо учитывать при его совместном назначении с другими препаратами, метаболизм которых осуществляется теми же ферментами печени.

Метоксипсорален

Дакарбазин может усиливать действие метоксипсоралена вследствие фотосенсибилизации.

Живые вакцины

Во время терапии дакарбазином следует избегать вакцинации живыми вакцинами в связи с риском развития тяжёлых и потенциально жизнеугрожающих инфекций. Живые вирусные вакцины рекомендуется применять с осторожностью после окончания химиотерапии: вакцинация может быть проведена у пациентов при наличии ремиссии не менее 12 месяцев и приемлемом числе лимфоцитов (>1500/мкл). По возможности рекомендуется применение инактивированных вакцин.

Пероральные антикоагулянты

При онкологических заболеваниях повышен риск тромбоза, поэтому распространённой практикой является антикоагулянтная терапия. При применении пероральных антикоагулянтов необходимо чаще контролировать международное нормализованное отношение (МНО) в связи с выраженной вариабельностью показателей свёртывающей способности крови, а также ввиду возможного взаимодействия между антикоагулянтами и цитостатиками.

Фенитоин

Совместное применение с фенитоином может приводить к снижению всасывания последнего в желудочно-кишечном тракте и провоцировать судороги. Необходимо избегать совместного применения дакарбазина и фенитоина.

Циклоспорин, такролимус

Дакарбазин следует применять с осторожностью в случае комбинации с циклоспорином и в некоторых случаях с такролимусом, поскольку данные препараты могут вызывать чрезмерную иммуносупрессию и лимфопролиферацию.

Фотемустин

Совместное применение с фотемустином может вызывать острую лёгочную токсичность (острый респираторный дистресс-синдром), способную привести к летальному исходу. Дакарбазин не следует применять совместно с фотемустином. Применение дакарбазина возможно не ранее чем через неделю после введения фотемустина.

Гепатотоксичность. Лечащий врач должен учитывать возможность проявления редких тяжёлых осложнений, связанных с развитием некроза печёночной ткани вследствие окклюзии внутрипечёночных вен. Необходимо часто проводить мониторинг функции и размеров печени, а также анализ формулы крови, в особенности эозинофилов. При подозрении на формирование окклюзии внутрипечёночных вен эффективной оказывалась ранняя терапия высокими дозами глюкокортикостероидов (например, гидрокортизоном 300 мг/день) в комбинации с фибринолитиками (в частности, гепарином или тканевым активатором плазминогена) или без них. При возникновении окклюзии внутрипечёночных вен дальнейшая терапия дакарбазином противопоказана.

Миелосупрессия. Длительная терапия может приводить к кумулятивному эффекту токсического действия на функцию костного мозга. Возможность подавления функции костного мозга требует тщательного мониторинга уровня лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Нарушения гемопоэза вследствие гематотоксичности могут потребовать временной приостановки или отмены терапии.

Экстравазация. Экстравазация во время внутривенного введения препарата может приводить к повреждению окружающих тканей и сильной боли. При появлении первых признаков экстравазации (жжение или болезненность в месте введения) введение препарата необходимо немедленно прекратить; оставшуюся дозу следует ввести в другую вену.

Иммуносупрессия и вакцинация. Дакарбазин обладает умеренно выраженным иммуносупрессивным действием. Применение живых вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом в результате химиотерапии может вызвать развитие тяжёлых инфекций с возможным летальным исходом; во время терапии следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

Работа с цитостатиком. Дакарбазин является противоопухолевым средством с мутагенными, канцерогенными и тератогенными свойствами; при обращении с ним следует соблюдать стандартные процедуры, принятые в отношении цитостатиков. Дакарбазин светочувствителен — приготовление и введение раствора необходимо производить в условиях, исключающих воздействие УФ-света.

Применение дакарбазина увеличивает риск возникновения тошноты, рвоты и проявления неврологических симптомов, влияющих на скорость реакции. Пациентам необходимо избегать управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.