Цитарабин (Cytarabine)

• 13 Противоопухолевые средства
• 13.2 Антиметаболиты

Механизм действия. Антилейкемическую активность цитарабин приобретает в результате фосфорилирования в арабинозил цитозин трифосфат (Ара-ЦТФ), который конкурентно ингибирует ДНК-полимеразу. Кроме того, синтез ДНК ингибируется за счёт встраивания цитарабина в ДНК и РНК. Цитотоксическое действие достигается при создании постоянных высоких внутриклеточных концентраций Ара-ЦТФ.

Механизм действия. Антилейкемическую активность цитарабин приобретает в результате фосфорилирования в арабинозил цитозин трифосфат (Ара-ЦТФ), который конкурентно ингибирует ДНК-полимеразу. Кроме того, синтез ДНК ингибируется за счёт встраивания цитарабина в ДНК и РНК. Цитотоксическое действие достигается при создании постоянных высоких внутриклеточных концентраций Ара-ЦТФ.

Цитарабин относится к группе антиметаболитов пиримидинового обмена. Является S-фазоспецифичным препаратом — ингибирует синтез ДНК в клетке преимущественно в S-фазу клеточного цикла. Цитостатический эффект дозозависим. Резистентность. Известно несколько механизмов развития резистентности к цитарабину: ингибирование мембранного транспорта, дефицит фосфорилирующих ферментов, повышенная активность инактивирующих ферментов, сниженное сродство ДНК-полимеразы или повышенный пул деокси-ЦТФ.

Всасывание. При непрерывных внутривенных инфузиях цитарабина в обычных дозах (100–200 мг/м² поверхности тела) достигаются концентрации, равные 0,04–0,6 мкмоль/л. При подкожном введении максимальная концентрация в плазме достигается в течение 20–60 минут, затем происходит двухфазное снижение концентрации.

Распределение. Цитарабин проникает через гематоэнцефалический барьер. После непрерывной инфузии в спинномозговой жидкости достигается концентрация, равная 10–40 % от концентрации в плазме крови. Связь с белками плазмы составляет 15 %.

Биотрансформация. После внутривенного введения цитарабин быстро и почти полностью превращается в неактивный урацил-метаболит Ара-У под действием цитидиндезаминазы в печени и в других тканях. Незначительная часть цитарабина подвергается фосфорилированию под действием киназ на внутриклеточном уровне, в результате чего образуется активный метаболит Ара-ЦТФ. Цитарабин метаболизируется преимущественно в печени.

Элиминация. Период полувыведения в начальной фазе составляет 10 минут, в конечной — примерно 1–3 часа. Поскольку активность дезаминазы в ЦНС минимальна, выведение цитарабина из спинномозговой жидкости происходит медленно, период его полувыведения составляет 2–11 часов. После введения обычных или высоких доз только 4–10 % от введённой дозы выводится почками в неизменённом виде. В первые 24 часа 71–96 % введённого препарата обнаруживается в моче в форме Ара-У.

Особые группы пациентов. При почечной и печёночной недостаточности нет необходимости снижать дозу препарата при применении обычных доз. При проведении высокодозной терапии у пациентов с нарушённой функцией печени или почек возрастает вероятность токсичности со стороны ЦНС, поэтому препарат следует применять с осторожностью и, возможно, в сниженной дозе.

• Острый нелимфобластный и/или лимфобластный лейкоз (для индукции ремиссии, а также в качестве поддерживающей терапии) [1,2,3]
• Профилактика и лечение нейролейкоза (интратекальное введение в виде монотерапии; в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами) [1,2,3]
• Лечение неходжкинских лимфом [1,2,3]
• Лечение бластных кризов при хроническом миелолейкозе [1,2,3]
• Высокодозная цитарабиновая терапия: рефрактерные к терапии неходжкинские лимфомы [1,2,3]
• Высокодозная цитарабиновая терапия: рефрактерный к терапии острый нелимфобластный и/или лимфобластный лейкоз, а также варианты с неблагоприятным прогнозом [1,2,3]
• Высокодозная цитарабиновая терапия: рецидивы острых лейкозов [1,2,3]
• Высокодозная цитарабиновая терапия: вторичные лейкозы после предшествующей химиотерапии и/или лучевой терапии [1,2,3]
• Высокодозная цитарабиновая терапия: манифестный лейкоз после трансформации прелейкозов [1,2,3]
• Высокодозная цитарабиновая терапия: острый нелимфобластный лейкоз у пациентов в возрасте моложе 60 лет (для консолидации ремиссии) [1,2,3]
• Высокодозная цитарабиновая терапия: бластные кризы при хроническом миелолейкозе [1,2,3]

• Гиперчувствительность к цитарабину.
• Беременность и период грудного вскармливания.

• Печёночная и/или почечная недостаточность (особенно при проведении высокодозной терапии — повышенный риск нейротоксичности).
• Лекарственно-индуцированное угнетение кроветворения.
• Инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками.
• Острые инфекционные заболевания вирусной (в том числе ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжёлых осложнений и генерализации процесса).
• Заболевания, при которых существует повышенный риск развития гиперурикемии (подагра или уратный нефролитиаз).

Беременность. Исследования применения цитарабина у женщин в период беременности не проводились, поэтому применение препарата в период беременности противопоказано. Известно, что цитарабин проявляет тератогенные свойства у некоторых видов животных. Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать исключить возможность беременности.

У матерей, получавших цитарабин во время беременности (в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами), рождались нормальные младенцы; некоторые из этих младенцев родились преждевременно или имели низкую массу тела при рождении. Сообщалось о врождённых аномалиях развития, в том числе о дефектах дистальных отделов верхних и нижних конечностей и деформациях конечностей и ушных раковин, преимущественно при системной терапии цитарабином в первом триместре. Также сообщалось о случаях развития панцитопении, лейкопении, анемии, тромбоцитопении, водно-электролитных нарушений, транзиторной эозинофилии, повышения концентрации иммуноглобулина M и гиперпирексии, сепсиса и летального исхода у новорождённых во время неонатального периода при внутриутробном воздействии цитарабина.

Следует проинформировать пациентку, которая беременна или может забеременеть на фоне терапии цитарабином, о возможных рисках для плода и обсудить с ней варианты по сохранению или прерыванию беременности. Риск патологии плода снижается при инициации терапии цитарабином во втором или третьем триместре.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли цитарабин в грудное молоко. На основании важности лекарственной терапии для матери необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания во время терапии и по крайней мере в течение одной недели после последней дозы [1,2], либо об отмене лечения.

Из-за потенциальной генотоксичности пациенткам с репродуктивным потенциалом рекомендовано использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после приёма последней дозы цитарабина [1,2].

Из-за потенциальной генотоксичности пациентам мужского пола, имеющим партнёршу детородного возраста, рекомендовано использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после приёма последней дозы цитарабина [1,2].

Женщины детородного возраста и их партнёры должны использовать надёжные методы контрацепции во время терапии цитарабином и в течение 6 месяцев после окончания лечения [3].

Схема и метод применения варьируют при использовании разных режимов химиотерапии. В каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе. Индукционная и консолидирующая терапия при острых лейкозах должна проводиться только в условиях стационара под контролем опытных онкологов.

Средняя суточная доза (взрослые, дети): Средняя суточная доза — 100–200 мг/м². Для пациентов пожилого возраста или с пониженными резервами кроветворения суточная доза не должна превышать 50–70 мг/м².

Индукция ремиссии при острых лейкозах (все лекарственные формы): В комбинации с другими противоопухолевыми препаратами — 100 мг/м²/сутки в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 7 дней (по источникам [1,2]) или 5–10 дней (по источнику [3]), или внутривенно каждые 12 часов 7 дней подряд. Всего проводят 4–7 лечебных курсов. Интервалы между курсами — не менее 14 дней.

Высокодозная терапия (все лекарственные формы): 2–3 г/м² поверхности тела в виде внутривенной инфузии продолжительностью 1–3 часа, с 12-часовым интервалом, в течение 2–6 дней — в виде монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Подкожное введение: Обычно 20–100 мг/м² поверхности тела в зависимости от показания и схемы лечения. Обычно применяется только при проведении терапии, направленной на поддержание ремиссии.

Интратекальная терапия: При остром лейкозе доза составляет 5–75 мг/м². Частота введения может варьировать от 1 раза в день в течение 4 дней до 1 раза в 4 дня. Наиболее часто цитарабин применяют по 30 мг/м² поверхности тела каждые 4 дня до нормализации показателей спинномозговой жидкости, за чем следует ещё одно дополнительное введение. Для интратекального введения используют 0,9 % раствор натрия хлорида (без консервантов). При интратекальном введении препаратов Алексан 20/50 мг/мл рекомендуется сначала отобрать 5–8 мл спинномозговой жидкости, смешать с раствором для инъекций в шприце, а затем осуществить медленное обратное введение полученного раствора.

Пациенты с нарушением функции почек и печени: При почечной и печёночной недостаточности нет необходимости снижать дозу препарата при применении обычных доз. При высокодозной терапии у пациентов с нарушённой функцией печени или почек возможна сниженная доза с учётом повышенного риска нейротоксичности.

Дети: Режим дозирования у детей совпадает с режимом дозирования у взрослых.

Меры предосторожности при работе с препаратом: Так как цитарабин обладает тератогенными и мутагенными свойствами, разводить препарат следует в асептических условиях, в специально отведённом помещении, подготовленным персоналом, используя защитную одежду (халат, шапочка, маска, очки и одноразовые перчатки). Концентрация цитарабина при разведении не должна превышать 100 мг/мл. При высокодозной терапии и интратекальном введении не используют растворители, содержащие консерванты (бензиловый спирт). Применять следует только свежеприготовленные прозрачные растворы однократно.

Инфекции и инвазии

Сепсис, пневмония, инфекция (может быть лёгкой, средней, тяжёлой, в некоторых случаях — летальной) — Очень часто [1,2,3]

Воспаление подкожной клетчатки в месте инъекции — Частота неизвестна [1,2,3]

Абсцесс печени (при высокодозной терапии) — Частота неизвестна [1,2,3]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Недостаточность функции костного мозга, тромбоцитопения, анемия, мегалобластическая анемия, лейкопения, снижение количества ретикулоцитов — Очень часто [1,2,3]

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактическая реакция, аллергический отёк — Частота неизвестна [1,2,3]

Нарушения метаболизма и питания

Пониженный аппетит (вплоть до потери аппетита) — Частота неизвестна [1,2,3]

Психические нарушения

Изменение личности (при высокодозной терапии, в сочетании с дисфункцией головного мозга и мозжечка) — Частота неизвестна [1,2,3]

Нарушения со стороны нервной системы

Поражение головного мозга, поражение мозжечка (нистагм, дизартрия, атаксия, спутанность сознания), сонливость (при высокодозной терапии) — Очень часто [1,2,3]

Нейротоксичность, неврит, головокружение, головная боль — Частота неизвестна [1,2,3]

Кома, судороги, периферическая двигательная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия (при высокодозной терапии) — Частота неизвестна [1,2,3]

Нарушения со стороны органа зрения

Поражение роговицы (обратимый язвенный кератит; при высокодозной терапии) — Очень часто [1,2,3]

Конъюнктивит (может возникать с сыпью; при высокодозной терапии — геморрагический) — Частота неизвестна [1,2,3]

Нарушения со стороны сердца

Кардиомиопатия (при высокодозной терапии в комбинации с циклофосфамидом; в некоторых случаях — с летальным исходом), синусовая брадикардия — Частота неизвестна [1,2,3]

Перикардит — Частота неизвестна [1,2,3]

Нарушения со стороны сосудов

Тромбофлебит — Частота неизвестна [1,2,3]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Острый респираторный дистресс-синдром, отёк лёгких (при высокодозной терапии) — Очень часто [1,2,3]

Одышка, боль в ротоглотке, апноэ, пневмония, диффузный интерстициальный пневмонит — Частота неизвестна [1,2,3]

Желудочно-кишечные нарушения

Стоматит, язва ротовой полости, анальная язва, воспаление в области анального отверстия, диарея, рвота, тошнота, боль в животе — Очень часто [1,2,3]

Некротизирующий колит (при высокодозной терапии) — Часто [1,2,3]

Панкреатит, язва пищевода, эзофагит, желудочно-кишечный некроз, язва желудочно-кишечного тракта, пневматоз кишечника, перитонит (при высокодозной терапии) — Частота неизвестна [1,2,3]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Отклонение от нормы показателей функции печени — Очень часто [1,2,3]

Поражение печени, гипербилирубинемия (при высокодозной терапии) — Частота неизвестна [1,2,3]

Желтуха — Частота неизвестна [1,2,3]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция, сыпь — Очень часто [1,2,3]

Кожная язва — Часто [1,2,3]

Шелушение кожи (при высокодозной терапии) — Часто [1,2,3]

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, крапивница, зуд, лентиго (пигментные пятна) — Частота неизвестна [1,2,3]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Цитарабиновый синдром (лихорадка, боли в мышцах, боли в костях, иногда боли в области грудной клетки, пятнисто-папулёзная сыпь, конъюнктивит, недомогание; обычно появляется через 6–12 часов после введения) — Очень часто [1,2,3]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушение функции почек, задержка мочи, гиперурикемия, уратная нефропатия — Частота неизвестна [1,2,3]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка — Очень часто [1,2,3]

Боль в грудной клетке, реакция в месте инъекции (боль и воспаление в месте подкожной инъекции) — Частота неизвестна [1,2,3]

Лабораторные и инструментальные данные

Отклонение от нормы результата биопсии костного мозга, не соответствующий норме результат анализа мазка крови — Очень часто [1,2,3]

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна — по имеющимся данным оценить невозможно.

Симптомы. Хроническая передозировка может привести к тяжёлой депрессии костного мозга, которая может сопровождаться массивным кровотечением, развитием опасных для жизни инфекций, а также проявлением нейротоксического действия. Применение цитарабина в виде внутривенной инфузии в дозе 4,5 г/м² в течение 1 часа каждые 12 часов 12 курсов приводило к значительному увеличению нейротоксичности и летальному исходу.

Лечение. Специфического антидота не существует. При передозировке необходимо проводить вспомогательные мероприятия: гемотрансфузия, антибиотикотерапия. В случае тяжёлой передозировки во время интратекального введения следует произвести повторные люмбальные пункции для обеспечения быстрого дренажа спинномозговой жидкости; возможно нейрохирургическое вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией. Цитарабин может выводиться при гемодиализе, однако информация об эффективности гемодиализа при передозировке отсутствует.

Противоопухолевые миелосупрессивные препараты и лучевая терапия

Совместное применение с другими противоопухолевыми миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией усиливает цитотоксическую, а также иммунодепрессивную активность этих препаратов.

Сердечные гликозиды (дигоксин)

При применении бета-ацетилдигоксина и химиотерапевтических препаратов, содержащих циклофосфамид, винкристин и преднизолон, одновременно с или без цитарабина или прокарбазина, было отмечено обратимое снижение равновесной плазменной концентрации дигоксина (за счёт снижения всасывания — нарушение всасывания из-за токсического воздействия на слизистую оболочку кишечника), а также уменьшение почечной экскреции гликозида. У пациентов, получающих такую терапию, необходим мониторинг концентрации дигоксина в плазме крови. Альтернативой может считаться применение дигитоксина, равновесная плазменная концентрация которого не меняется.

Аминогликозиды (гентамицин)

Проведённые in vitro исследования взаимодействия между гентамицином и цитарабином выявили существование антагонизма, вследствие которого возможно снижение чувствительности штаммов K. pneumoniae к гентамицину. У пациентов, принимающих цитарабин, в случае отсутствия ответа на гентамицин при терапии инфекций, вызванных K. pneumoniae, необходимо пересмотреть антибактериальную терапию.

Флуцитозин

Возможно снижение эффективности флуцитозина при одновременном применении с цитарабином. Это может быть связано с возможным конкурентным ингибированием обратного захвата флуцитозина.

Метотрексат (интратекальное применение)

Одновременное применение цитарабина внутривенно и метотрексата интратекально может повысить риск развития тяжёлых неврологических побочных реакций, таких как головная боль, паралич, кома и эпизодов, по симптоматике напоминающих нарушение мозгового кровообращения. Риск токсического поражения спинного мозга также возрастает при одновременном введении цитарабина и внутривенно, и интратекально в течение нескольких дней.

Иммунодепрессанты

Иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикостероиды, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин, такролимус) повышают риск развития инфекционных осложнений.

Инактивированные (убитые) вирусные вакцины

Вследствие подавления нормальных механизмов защиты цитарабином возможно снижение образования антител в ответ на введение убитых вирусных вакцин.

Живые вирусные вакцины

Вследствие подавления нормальных механизмов защиты цитарабином возможно потенцирование репликации вируса, усиление побочных эффектов, снижение образования антител, что может привести к развитию серьёзных или жизнеугрожающих инфекций. Следует избегать введения живых вакцин у пациентов, получающих цитарабин.

Применение в стационаре. Индукционная и консолидирующая терапия с использованием цитарабина при острых лейкозах должна проводиться только в условиях стационара, под контролем опытных онкологов и при обеспечении тщательного наблюдения.

Мониторинг. Необходимо регулярно контролировать картину кроветворной системы (ежедневно при индукционной терапии), функцию костного мозга, печени и почек, а также уровень мочевой кислоты в сыворотке.

Миелосупрессия. Цитарабин является средством, способным значительно угнетать костный мозг; тяжесть реакций зависит от дозы препарата и частоты введения. Терапию следует с осторожностью начинать у пациентов, у которых уже отмечается угнетение функции костного мозга. При снижении числа тромбоцитов ниже 50 000 или полиморфноядерных гранулоцитов ниже 1000/мм³ следует приостановить или модифицировать терапию. Количество форменных элементов в периферической крови может продолжать снижаться после отмены препарата и достигать минимального уровня через 12–24 дня. В распоряжении врача должно быть всё необходимое для лечения осложнений угнетения костного мозга (гемотрансфузия, антибактериальная терапия).

Аллергические реакции. Отмечались случаи развития анафилактических реакций на фоне терапии цитарабином. Анафилаксия может приводить к развитию острого сердечно-лёгочного шока, требующего реанимационных мероприятий; данные реакции возникали сразу после внутривенного введения. При появлении первых симптомов аллергии следует произвести специальную оценку рисков.

Высокодозная терапия. Токсичность цитарабина в отношении ЦНС, ЖКТ и респираторной системы при высоких дозах (2–3 г/м²) может быть тяжёлой и в некоторых случаях приводить к летальному исходу. При проведении высокодозной терапии следует осуществлять постоянный контроль функции ЦНС и лёгких.

Нейропатия. На фоне одновременного применения высоких доз цитарабина, даунорубицина и аспарагиназы у пациентов с острым нелимфобластным лейкозом возможны случаи развития периферической моторной и сенсорной нейропатии. Пациенты должны наблюдаться по поводу возможности развития нейропатии; при появлении симптомов токсического влияния на ЦНС следует произвести специальную оценку рисков.

Кожные реакции. Имеются редкие сообщения о возникновении тяжёлых кожных реакций, приводящих к десквамации. Тотальная алопеция чаще развивается при высокодозной терапии.

Синдром лизиса опухоли. Цитарабин может приводить к развитию гиперурикемии вследствие быстрого распада опухолевых клеток. Рекомендуется проводить профилактику гиперурикемии у пациентов с высоким содержанием бластных клеток или с большими опухолевыми массами (например, при неходжкинских лимфомах).

Вакцинация. Введение живых или ослабленных вакцин пациентам с иммуносупрессией в результате приёма химиотерапевтических препаратов, включая цитарабин, может привести к развитию серьёзных и даже жизнеугрожающих инфекций. Вакцинация должна проводиться крайне осторожно, после тщательной оценки гематологического статуса и с согласия врача. Интервал между окончанием иммуносупрессивной терапии и вакцинацией варьирует от 3 месяцев до 1 года.

Гемодиализ. Цитарабин выводится из организма при гемодиализе. Поэтому пациентам, находящимся на диализе, не следует вводить цитарабин непосредственно до и во время проведения диализа.

Стандартная терапия. Напряжение передней брюшной стенки (перитонит) и guaiac положительный колит с сопутствующими нейтропенией и тромбоцитопенией отмечались у пациентов, получающих стандартную терапию цитарабином в комбинации с другими препаратами. Зарегистрированы случаи развития позднего прогрессирующего восходящего паралича с летальным исходом у детей с острым миелоидным лейкозом после интратекального и внутривенного введения цитарабина в стандартных дозах в сочетании с другими препаратами.

Цитарабиновый синдром. При появлении симптомов цитарабинового синдрома (лихорадка, боли в мышцах, боли в костях, пятнисто-папулёзная сыпь, конъюнктивит, недомогание через 6–12 часов после введения) следует рассмотреть вопрос о применении глюкокортикостероидов для лечения или предупреждения данного синдрома.

Цитостатики. При обращении с препаратом следует соблюдать рекомендации по безопасному обращению с цитостатиками: разводить в асептических условиях, использовать защитную одежду, избегать контакта с кожей и слизистыми оболочками, беречь глаза.

Данные о влиянии терапии цитарабином на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами отсутствуют. Однако поскольку во время проведения терапии могут возникнуть тошнота и рвота, это может косвенно отразиться на способности к управлению автотранспортом и работе с механизмами. Поэтому следует внимательно относиться к индивидуальному действию препарата.