Ципротерон + Эстрадиол (Cyproteronum + Oestradiolum)

• 4.1 Андрогены, антиандрогены
• 4.7 "Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты"

Комбинированный препарат. Половые гормоны и модуляторы половой системы.

Ципротерон. Синтетический антиандроген. Сходен по химическому строению с природными андрогенами, обладает способностью конкурентно связываться с тканевыми рецепторами этих гормонов в органах-мишенях. Уменьшает или устраняет эффекты андрогенов, в том числе связанные с избыточной продукцией мужских половых гормонов.

Обладает гестагенной активностью и антигонадотропными свойствами.

Эстрадиол. Фармакологическое действие - эстрогенное. Проникает в клетку-мишень путем диффузии, транспортируется в ядро клетки, где связывается со специфическими эстрогенными рецепторами и образует комплекс рецептор-лиганд. Рецепторы эстрогенов идентифицированы в различных тканях, больше всего их содержится в женских половых органах, особенно в матке, во влагалище и яичниках, а также в молочных железах, гипофизе, гипоталамусе, печени, костях. Лиганд-рецепторный комплекс взаимодействует с эстрогенэффекторными элементами генома и специфическими внутриклеточными белками, инициирует синтез и-РНК, белка и высвобождение цитокинов и факторов роста.

Оказывает феминизирующее влияние на организм, стимулирует развитие влагалища, матки, маточных труб, стромы и протоков молочных желез, пигментацию в области сосков и половых органов, формирование вторичных половых признаков по женскому типу (перераспределение жировой ткани и др.), рост и закрытие эпифизов длинных трубчатых костей. Способствует своевременному отторжению эндометрия и регулярным кровотечениям, в больших концентрациях вызывает гиперплазию эндометрия, подавляет резорбцию костной ткани, индуцирует синтез ряда транспортных белков (транскортин, тироксинсвязывающий глобулин, протеин, связывающий половые гормоны, трансферрин), фибриногена. Повышает концентрации в крови тироксина, железа, меди и др.; оказывает прокоагулянтное действие, увеличивает синтез в печени витамин K-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X), снижает количество антитромбина III. Обладает антиатеросклеротической активностью, увеличивает содержание ЛПВП, уменьшает - ЛПНП и холестерина (уровень триглицеридов возрастает); модулирует рецепторы к прогестерону и симпатическую регуляцию тонуса гладкой мускулатуры, вызывает переход внутрисосудистой жидкости в ткани и компенсаторную задержку натрия и воды; в больших дозах препятствует деградации эндогенных катехоламинов (конкурирует за активные рецепторы катехол-О-метилтрансферазы). Обладает способностью ускорять восстановление количества лейкоцитов (нейтрофилов) при миелодепрессии, связанной с радиационным поражением.

Ципротерон. После приема внутрь медленно всасывается из ЖКТ. Максимальная концентрация в плазме достигается через 3-4 ч. Конечный период полувыведения составляет около 38 ч. Ципротерон метаболизируется в печени. Основной метаболит 15β-гидроксиципротерон обладает антиандрогенной активностью. Около 35 % дозы выводится с мочой в форме свободных и конъюгированных метаболитов. Оставшаяся часть выводится с калом.

Эстрадиол. После приема внутрь быстро и полностью всасывается (биодоступность около 100 %). При первом прохождении через печень метаболизируется до менее активных продуктов - эстрона и эстриола. В крови почти полностью связывается с белками. Метаболиты выделяются желчью в просвет тонкой кишки и повторно абсорбируются (энтерогепатическая циркуляция). Окончательная потеря активности происходит в результате окисления в печени. Продукты биодеградации выводятся в основном почками в виде сульфатов и глюкуронидов; в моче обнаруживаются также небольшие количества эстрадиола, эстрона и эстриола.

Климактерические расстройства в пре- и постменопаузе.

Климактерический синдром, проявляющийся приливами, усиленным потоотделением, нарушениями сна, раздражительностью, депрессией, забывчивостью, постменопаузным остеопорозом, дегенеративными изменениями кожи и слизистых оболочек (ломкость ногтей, истончение кожи, образование морщин, сухость слизистых оболочек мочеполовых органов).

Эстрогенная недостаточность (после овариэктомии по поводу незлокачественных заболеваний или лучевой кастрации), дисменорея, аменорея (первичная и вторичная).

Профилактика заболеваний сердечно-сосудистой системы в постменопаузе.

Гирсутизм.

Гиперчувствительность, беременность, кормление грудью, печеночная недостаточность, врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора), опухоли печени (гемангиома, рак), тромбоэмболия (в том числе в анамнезе) и повышенный риск ее развития, нарушения мозгового кровообращения (ишемический инсульт, геморрагический инсульт), сахарный диабет, ретинопатия, ангиопатия, серповидноклеточная анемия, рак молочной железы и эндометрия, нарушения жирового обмена, идиопатическая желтуха или зуд кожи во время предыдущей беременности, отосклероз с ухудшением во время беременности.

Эффективность и безопасность применения у детей не изучены.

Мигрень, бронхиальная астма, хроническая сердечная недостаточность; заболевания печени и желчного пузыря, артериальная гипертензия, эпилепсия, депрессия, язвенный колит, миома матки, мастопатия, хорея, тетания, порфирия, рассеянный склероз, варикозное расширение вен, туберкулез, заболевания почек.

Категория рекомендаций по FDA не определена. Противопоказано при беременности (перед началом терапии женщины должны пройти общемедицинское и гинекологическое обследование, условием начала терапии является отсутствие беременности). На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (проникает в грудное молоко).

Внутрь по 1 драже в день (с 5-го по 25-й день менструального цикла) в одно и то же время, не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости. После завершения приема препарата из первой календарной упаковки - перерыв 7 дней, во время которого через 2-4 дня после приема последнего драже начинается менструальноподобное кровотечение. Если врач не назначает иной режим лечения, то после семидневного перерыва начинают принимать препарат из следующей упаковки. При отсутствии кровотечения во время семидневного перерыва лечение продолжают только после исключения беременности.

Женщинам, у которых уже прекратились менструации, лечение назначает врач (в том числе пациенткам после овариэктомии, с аменореей или кровотечениями с нерегулярными интервалами) - по 1 драже в сутки в течение 21 дня с последующим семидневным перерывом.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: изменения частоты и интенсивности маточных кровотечений, прорывные кровотечения, межменструальные кровянистые выделения (обычно ослабляющиеся в ходе терапии), дисменорея, изменения вагинальных выделений, состояние, подобное предменструальному синдрому; болезненность, напряжение и/или увеличение молочных желез.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диспепсия, вздутие живота, тошнота, рвота, боль в животе, рецидив холестатической желтухи

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожная сыпь, кожный зуд, хлоазма, узловатая эритема

Со стороны ЦНС: головная боль, мигрень, головокружение, тревожность или депрессивные симптомы, повышенная утомляемость

Прочие: учащенное сердцебиение, отеки, повышение артериального давления, венозный тромбоз и тромбоэмболия, мышечные судороги, изменения массы тела, изменения либидо, нарушения зрения, непереносимость контактных линз, аллергические реакции.

Не выявлено риска серьезных побочных эффектов при случайном приеме препарата в количестве, многократно превышающем суточную терапевтическую дозу.

Симптомы, которые могут отмечаться при передозировке: тошнота, рвота, вагинальное кровотечение.

Лечение: специфического антидота нет, лечение симптоматическое.

При начале заместительной гормональной терапии необходимо прекратить применение гормональных контрацептивов. При необходимости пациентке следует рекомендовать негормональные контрацептивы.

Длительное лечение препаратами, индуцирующими ферменты печени (например, некоторыми противосудорожными и антимикробными препаратами) может увеличивать клиренс половых гормонов и снижать их клиническую эффективность. Подобное свойство индуцировать ферменты печени было обнаружено у гидантоинов, барбитуратов, примидона, карбамазепина и рифампицина, наличие этой особенности также предполагается у окскарбазепина, топирамата, фелбамата и гризеофульвина. Максимальная индукция ферментов обычно наблюдается не раньше, чем через 2-3 недели, но затем она может сохраняться еще по крайней мере в течение 4 недель после прекращения приема препарата.

В редких случаях на фоне сопутствующего приема некоторых антибиотиков (например, пенициллиновой и тетрациклиновой групп) наблюдалось снижение уровня эстрадиола.

Вещества, в значительной степени подвергающиеся конъюгации (например, парацетамол), могут увеличивать биодоступность эстрадиола вследствие конкурентного ингибирования системы конъюгации в процессе всасывания.

Вследствие влияния заместительной гормональной терапии на толерантность к глюкозе в отдельных случаях может измениться потребность в пероральных противодиабетических средствах или инсулине.

Чрезмерное потребление алкоголя во время заместительной гормональной терапии может привести к увеличению уровня циркулирующего эстрадиола.

Не применяется с целью контрацепции. При необходимости контрацепции следует применять негормональные методы (за исключением календарного и температурного методов). При подозрении на беременность следует приостановить прием драже до тех пор, пока беременность не будет исключена.

При наличии или ухудшении какого-либо из указанных ниже состояний или факторов риска прежде чем начать или продолжить заместительную гормональную терапию следует оценить соотношение индивидуального риска и пользы лечения.

При длительной монотерапии эстрогенами повышается риск развития гиперплазии или карциномы эндометрия. Исследования подтвердили, что добавление гестагенов снижает риск гиперплазии и рака эндометрия.

По данным клинических испытаний и результатам наблюдательных исследований было обнаружено увеличение относительного риска развития рака молочной железы у женщин, использующих заместительную гормональную терапию в течение нескольких лет. Это может быть связано с более ранней диагностикой, биологическим действием заместительной гормональной терапии или сочетанием обоих факторов. Относительный риск возрастает с увеличением продолжительности лечения и возможно еще больше возрастает при сочетании эстрогенов с прогестагенами. Это возрастание сопоставимо с увеличением риска возникновения рака молочных желез у женщин с каждым годом задержки наступления естественной менопаузы, а также при ожирении и злоупотреблении алкоголем. Повышенный риск постепенно снижается до обычного уровня в течение первых нескольких лет после прекращения заместительной гормональной терапии.

По данным большинства исследований рак молочной железы, выявленный у женщин, принимающих заместительную гормональную терапию, обычно более дифференцированный, чем у женщин, которые ее не принимают.

Заместительная гормональная терапия увеличивает маммографическую плотность молочных желез, что в некоторых случаях может оказать негативное влияние на рентгенологическое выявление рака молочной железы.

На фоне применения половых стероидов, к которым относятся и средства для заместительной гормональной терапии, в редких случаях наблюдались доброкачественные, и еще реже - злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к представляющему угрозу для жизни внутрибрюшному кровотечению. При болях в верхней части живота, увеличенной печени или признаках внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учесть вероятность наличия опухоли печени.

Известно, что эстрогены увеличивают литогенность желчи. Некоторые женщины предрасположены к развитию желчнокаменной болезни при лечении с использованием эстрогенов.

Следует немедленно прекратить лечение при появлении впервые мигренеподобных или частых и необычайно сильных головных болях, а также при появлении других симптомов - возможных предвестников тромботического инсульта головного мозга.

При нетяжелых нарушениях функции печени, в том числе различных формах гипербилирубинемии, таких как синдром Дубина-Джонсона или синдром Ротора, необходимы наблюдение врача, а также периодические исследования функции печени. При ухудшении показателей функции печени заместительную гормональную терапию следует отменить.

При рецидиве холестатической желтухи или холестатического зуда, наблюдавшихся в первый раз во время беременности или предшествующего лечения половыми стероидными гормонами, необходимо немедленно прекратить заместительную гормональную терапию.

Необходимо особое наблюдение за женщинами с умеренно-повышенным уровнем триглицеридов. В подобных случаях применение заместительной гормональной терапии может вызвать дальнейшее возрастание уровня триглицеридов в крови, что повышает риск острого панкреатита.

Хотя заместительная гормональная терапия может влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, необходимости изменять схему лечения больных сахарным диабетом при ее проведении обычно не возникает. Тем не менее женщины, страдающие сахарным диабетом, при проведении заместительной гормональной терапии должны находиться под наблюдением.

У некоторых пациенток под действием заместительной гормональной терапии могут развиться нежелательные проявления стимуляции эстрогенами, например, патологическое маточное кровотечение. Частые или персистирующие патологические маточные кровотечения на фоне лечения являются показанием для исследования эндометрия.

Если лечение нерегулярных менструальных циклов не даст результатов, следует провести обследование для исключения заболевания органического характера.

Под влиянием эстрогенов миомы матки могут увеличиться в размерах. В этом случае лечение должно быть прекращено.

Рекомендуется прекратить лечение при развитии рецидива эндометриоза на фоне заместительной гормональной терапии. При подозрении на наличие пролактиномы перед началом лечения следует исключить это заболевание.

В некоторых случаях может наблюдаться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Во время проведения заместительной гормональной терапии женщины со склонностью к возникновению хлоазмы должны избегать длительного пребывания на солнце или ультрафиолетового излучения.

Следующие состояния могут могут возникать или усугубляться на фоне заместительной гормональной терапии. Хотя их взаимосвязь с заместительной гормональной терапией не доказана, женщины с этими состояниями при проведении лечения должны находиться под наблюдением врача: эпилепсия; доброкачественная опухоль молочной железы; бронхиальная астма; мигрень; порфирия; отосклероз; системная красная волчанка, малая хорея.

Перед началом или возобновлением заместительной гормональной терапии женщине рекомендуется пройти тщательное общемедицинское и гинекологическое обследование (включая исследование молочных желез и цитологическое исследование цервикалыюй слизи), исключить беременность. Кроме того, следует исключить нарушения системы свертывания крови. Периодически следует проводить контрольные обследования.

Прием половых стероидов может влиять на биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, на содержание в плазме транспортных белков, таких как кортикостероидсвязывающий глобулин и липидные/липопротсиновые фракции, показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза.

В период лечения следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, связанных с необходимостью концентрации внимания и повышенной скорости психомоторных реакций.