Циклофосфамид (Cyclophosphamide)

Механизм действия

Механизм действия

Циклофосфамид является противоопухолевым препаратом класса оксазафосфоринов, химически близким к азотистому иприту. Циклофосфамид неактивен in vitro; он активируется в организме в основном в печени под действием микросомальных ферментов в результате преобразования в 4-гидроксициклофосфамид, который существует в равновесии со своим таутомером альдофосфамидом. Эти таутомеры подвергаются частично спонтанному, частично ферментативному преобразованию в неактивные и активные метаболиты, в частности, фосфорамидный иприт и акролеин. Цитотоксичный эффект циклофосфамида основан на взаимодействии его алкилирующих метаболитов с дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК). Алкилирование приводит к разрыву цепей и образованию перекрёстных связей между цепями ДНК, а также между белками и цепями ДНК. В результате происходит замедление продвижения клеток в фазу G2 клеточного цикла. Цитотоксичный эффект не является специфичным в отношении конкретной фазы клеточного цикла, он действует на всём его протяжении. Акролеин не обладает противоопухолевой активностью, тем не менее он является причиной нежелательных реакций в отношении мочевыводящих путей. Также существует предположение об иммуносупрессивном эффекте циклофосфамида. Резистентность Невозможно исключить перекрёстную резистентность, в частности, со структурно родственными противоопухолевыми лекарственными препаратами, например, ифосфамидом, а также с другими алкилирующими агентами.

Всасывание. Циклофосфамид почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Наблюдаются биоэквивалентные уровни препарата в крови после внутривенного и перорального введения.

Распределение. Содержание циклофосфамида и его метаболитов в плазме крови после однократного внутривенного введения циклофосфамида с радиоактивной меткой существенно снижается в течение 24 часов, хотя некоторые количества могут быть обнаружены в плазме крови до 72 часов. Циклофосфамид выявлялся в спинномозговой жидкости и грудном молоке. Циклофосфамид и его метаболиты проникают через плацентарный барьер.

Биотрансформация. В условиях in vitro циклофосфамид неактивен. Биотрансформация происходит только в организме. У пациентов с нарушением функции печени наблюдается замедление биотрансформации циклофосфамида. В случае патологического снижения холинэстеразной активности отмечается увеличение периода полувыведения из сыворотки крови. На протяжении многодневной высокодозной терапии циклофосфамидом значения площади под кривой зависимости концентрации исходного вещества в плазме от времени снижаются, что, вероятно, обусловлено аутоиндукцией микросомального метаболизма.

Элиминация. Средний период полувыведения циклофосфамида из сыворотки крови составляет примерно 7 часов у взрослых и примерно 4 часа у детей. Для циклофосфамида не характерно значимое связывание с белками. Тем не менее связывание его метаболитов с белками плазмы крови составляет примерно 50 %. Циклофосфамид и его метаболиты экскретируются преимущественно почками. Менее 15 % от введённой дозы экскретируется в виде неизменённого препарата с мочой. После внутривенного введения высоких доз циклофосфамида перед аллогенной трансплантацией костного мозга концентрация нативного циклофосфамида в плазме крови характеризуется линейной кинетикой первого порядка.

Особые группы пациентов. Пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин) рекомендуется снижение дозы на 50 %. Циклофосфамид и его метаболиты выводятся при диализе. У пациентов с уровнем билирубина в сыворотке крови от 3,1 до 5 мг/100 мл (тяжёлая печёночная недостаточность) рекомендуется снижение дозы на 25 %.

• Острый лимфобластный или хронический лимфоцитарный лейкоз, миелоидный/миелогенный лейкоз [1,2]
• Злокачественные лимфомы: болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома [1,2]
• Множественная миелома [1,2]
• Метастазирующие и неметастазирующие злокачественные солидные опухоли: рак яичников, мелкоклеточный рак лёгкого, нейробластома, саркома Юинга [1,2]
• Адъювантная терапия рака молочной железы после резекции опухоли или мастэктомии [1,2]
• Паллиативная терапия метастатического рака молочной железы [1,2]
• Герминогенные опухоли, саркома мягких тканей, ретикулосаркома [1,2]
• Лечение реакции отторжения трансплантата [1,2]
• Кондиционирование перед аллогенной трансплантацией костного мозга: при тяжёлой апластической анемии в качестве монотерапии или в комбинации с антитимоцитарным глобулином; при остром миело- или лимфобластном лейкозе в комбинации с общим облучением тела или бусульфаном; при хроническом миелолейкозе в комбинации с общим облучением тела или бусульфаном [1,2]
• Прогрессирующие аутоиммунные заболевания: ревматоидный артрит, псориатический артрит, системная красная волчанка (в том числе тяжёлые формы волчаночного нефрита), склеродермия, системные васкулиты (например, с нефротическим синдромом), некоторые виды гломерулонефрита (например, с нефротическим синдромом), миастения gravis, аутоиммунная гемолитическая анемия, синдром холодовой агглютинации, гранулематоз Вегенера [1,2]

• Гиперчувствительность к циклофосфамиду или его метаболитам.
• Тяжёлые нарушения функции костного мозга (миелосупрессия, особенно у пациентов, которым назначали цитотоксические средства и/или лучевую терапию).
• Воспаление мочевого пузыря (цистит).
• Обструкция мочевыводящих путей.
• Период кормления грудью [1].
• Беременность и период кормления грудью [2].
• Выраженный инфекционный процесс.

До начала проведения кондиционирования циклофосфамидом перед аллогенной трансплантацией костного мозга следует тщательно оценить наличие общих противопоказаний для выполнения аллогенной трансплантации костного мозга, таких как возраст старше 50–60 лет, контаминация костного мозга метастазами злокачественной (эпителиальной) опухоли и недостаточная совместимость с донором по системе HLA при хроническом миелоидном лейкозе.

• Заболевания сердца или существующие факторы риска развития кардиотоксичности.
• Острая порфирия.
• Острые инфекции мочевыводящих путей.
• Тяжёлые нарушения функции костного мозга.
• Тяжёлая иммуносупрессия.
• Сахарный диабет.
• Ослабленные пациенты.
• Пожилой возраст.
• Хронические заболевания печени или почек.
• Предшествующая лучевая терапия.

Беременность. Циклофосфамид проникает через плацентарный барьер. Циклофосфамид может обладать генотоксическим действием, и его применение беременными женщинами может навредить развитию плода. Вследствие этого циклофосфамид не следует применять при беременности.

При наличии жизненно необходимых показаний в первом триместре беременности необходима медицинская консультация по поводу потенциальной опасности для плода и прерывания беременности.

После первого триместра беременности, если лечение не может быть отложено, проведение химиотерапии циклофосфамидом может быть начато после информирования пациентки о незначительном, но возможном риске возникновения тератогенных эффектов и потенциальной опасности для плода: применение циклофосфамида во время беременности может вызвать самопроизвольный аборт, замедленный рост плода и фетотоксические проявления у новорождённых, в том числе лейкопению, анемию, панцитопению, тяжёлую гипоплазию костного мозга и гастроэнтерит.

Сообщалось о пороках развития у детей, родившихся у матерей, которые получали лечение циклофосфамидом в течение первого триместра беременности. При этом также сообщалось о рождении здоровых детей без пороков развития у женщин, получавших лечение циклофосфамидом в течение первого триместра беременности.

Женщинам рекомендуется избегать беременности во время терапии циклофосфамидом и в течение 6 месяцев после завершения курса терапии. В случае возникновения беременности во время лечения циклофосфамидом необходимо получение консультации генетика.

Данные, полученные в ходе исследований на животных, указывают на то, что повышенный риск прерывания беременности и пороков развития плода может сохраняться после прекращения применения циклофосфамида до тех пор, пока существуют овоциты/фолликулы, которые подвергались действию циклофосфамида во время любой из фаз их созревания.

Лактация. Циклофосфамид проникает в грудное молоко. Сообщалось о случаях нейтропении, тромбоцитопении, низкого гемоглобина и диареи у детей, находившихся на грудном вскармливании у женщин, проходивших лечение циклофосфамидом. На время лечения циклофосфамидом следует прекратить грудное вскармливание.

Циклофосфамид нарушает оогенез и сперматогенез. Он может вызвать бесплодие у пациентов обоего пола. По-видимому, развитие бесплодия зависит от дозы циклофосфамида, продолжительности лечения и состояния половой функции во время терапии. Бесплодие, обусловленное циклофосфамидом, у некоторых пациентов может быть необратимым.

Пациенты женского пола. Аменорея преходящая или постоянная, связанная с уменьшением продукции эстрогенов и повышением секреции гонадотропинов, развивается у значительной части женщин, получавших лечение циклофосфамидом. В частности, у женщин старшего возраста аменорея может быть постоянной. В связи с лечением циклофосфамидом также сообщалось об олигоменорее. У девочек, получавших циклофосфамид во время препубертатного периода, вторичные половые признаки развивались, как правило, нормально, и устанавливалась регулярная менструация. Девочки, получавшие лечение циклофосфамидом, у которых была сохранена функция яичников после завершения лечения, имели повышенный риск развития преждевременной менопаузы (прекращение менструаций до 40 лет).

Пациенты мужского пола. Мужчинам перед началом лечения циклофосфамидом рекомендуется принять решение о консервации спермы. У мужчин, получавших лечение циклофосфамидом, может развиваться олигоспермия или азооспермия, которая в норме связана с повышением секреции гонадотропина, при этом секреция тестостерона находится на нормальном уровне. У этих пациентов, как правило, не нарушаются потенция и либидо. У мальчиков, получавших лечение циклофосфамидом в течение препубертатного периода, развитие вторичных половых признаков может происходить нормально, но возможна олигоспермия или азооспермия. Возможна некоторая степень атрофии яичек. У некоторых пациентов циклофосфамид-индуцированная азооспермия является обратимой, хотя и может сохраняться в течение нескольких лет после окончания терапии.

Общие принципы. Циклофосфамид должен назначаться врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых препаратов. Раствор предназначен для внутривенного применения, которое желательно осуществлять в виде инфузий. Продолжительность введения может варьировать от 30 минут до 2 часов в зависимости от объёма.

Стандартные режимы дозирования (взрослые и дети):

• Для непрерывного лечения: суточная доза от 3 до 6 мг/кг массы тела (эквивалентно от 120 до 240 мг/м² ППТ) ежедневно.
• Для периодического лечения: доза от 10 до 15 мг/кг массы тела (эквивалентно от 400 до 600 мг/м² ППТ) с интервалами от 2 до 5 дней.
• Для периодического лечения в высоких дозах: от 20 до 40 мг/кг массы тела (эквивалентно от 800 до 1600 мг/м² ППТ) и выше (например, для кондиционирования перед трансплантацией костного мозга) с интервалами от 21 до 28 дней.

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) — индукция ремиссии и консолидация: 650 мг/м² ППТ внутривенно, например, в комбинации с цитарабином и меркаптопурином.

Хронический лимфоцитарный лейкоз: 600 мг/м² ППТ внутривенно на 6 день в комбинации с винкристином и преднизолоном или 400 мг/м² ППТ внутривенно в дни с 1 по 5 в комбинации с винкристином и преднизолоном; один раз в 3 недели.

Лимфома Ходжкина: 650 мг/м² ППТ внутривенно в дни 1 и 8 в комбинации с винкристином, прокарбазином и преднизоном («протокол СОРР»).

Неходжкинская лимфома (низкой степени злокачественности): 600–900 мг/м² ППТ внутривенно в день 1 в качестве монотерапии или в комбинации с кортикостероидами; повторять каждые 3–4 недели.

Неходжкинская лимфома (средней или высокой степени злокачественности): 750 мг/м² ППТ внутривенно в день 1 в комбинации с доксорубицином, винкристином и преднизоном («протокол CHOP»); повторять каждые 3–4 недели.

Множественная миелома: 1000 мг/м² ППТ внутривенно в день 1 в комбинации с преднизоном; повторять каждые 3 недели. Протокол VBMCP: 400 мг/м² ППТ внутривенно в день 1 в комбинации с мелфаланом, кармустином, винкристином и преднизоном; повторять каждые 5 недель.

Рак молочной железы: Протокол CMF: 600 мг/м² ППТ внутривенно в дни 1 и 8 в комбинации с метотрексатом и 5-фторурацилом; повторять каждые 3–4 недели. Протокол CAF: 500 мг/м² ППТ внутривенно в день 1 в комбинации с доксорубицином и 5-фторурацилом; повторять каждые 3–4 недели.

Рак яичников: 750 мг/м² ППТ внутривенно в день 1 в комбинации с цисплатином; повторять каждые 3 недели. 500–600 мг/м² ППТ внутривенно в день 1 в комбинации с карбоплатином; повторять каждые 4 недели.

Мелкоклеточный рак лёгкого (протокол CAV): 1000 мг/м² ППТ внутривенно в день 1 в комбинации с доксорубицином и винкристином; повторять каждые 3 недели.

Саркома Юинга (протокол VACA): 500 мг/м² ППТ внутривенно один раз в неделю в комбинации с доксорубицином, винкристином и актиномицином Д.

Остеосаркома: 600 мг/м² ППТ внутривенно один раз в сутки в течение двух дней на 2-й, 13-й, 26-й и 42-й неделях лечения в комбинации с блеомицином, актиномицином Д, доксорубицином, цисплатином и метотрексатом.

Нейробластома (протокол ОРЕС): 600 мг/м² ППТ внутривенно в день 1 в комбинации с винкристином, цисплатином и тенипозидом; повторять каждые 3 недели.

Рабдомиосаркома у детей (протокол VAC): 10 мг/кг массы тела внутривенно в течение 3 последовательных дней в комбинации с винкристином и актиномицином Д; курс многократно повторяется.

Кондиционирование перед аллогенной трансплантацией костного мозга: При остром миелоидном и остром лимфобластном лейкозе: 60 мг/кг массы тела внутривенно один раз в день в течение 2 последовательных дней в комбинации с тотальным облучением тела или бусульфаном. При хроническом миелоидном лейкозе: 60 мг/кг массы тела внутривенно один раз в день в течение 2 последовательных дней в комбинации с тотальным облучением тела или бусульфаном. При тяжёлой апластической анемии: 50 мг/кг массы тела внутривенно один раз в день в течение 4 последовательных дней в качестве монотерапии или в комбинации с антитимоцитарным глобулином. При анемии Фанкони суточная доза снижается до 35 мг/кг массы тела.

Аутоиммунные заболевания (волчаночный нефрит, гранулематоз Вегенера): Начальная доза 500–1000 мг/м² ППТ внутривенно.

Длительность лечения. В случае прерывистого режима циклы терапии можно повторять каждые 3–4 недели. Длительность лечения и/или интервалы зависят от показания, схемы комбинированной терапии, общего состояния здоровья пациента, лабораторных показателей и восстановления количества клеток крови.

Пациенты с миелосупрессией (коррекция дозы):

Пациенты с почечной недостаточностью: При скорости клубочковой фильтрации ниже 10 мл/мин рекомендуется снижение дозы на 50 %.

Пациенты с печёночной недостаточностью: При сывороточной концентрации билирубина от 3,1 до 5 мг/100 мл рекомендуется снижение дозы на 25 %.

Пожилые и ослабленные пациенты: Выбор доз следует осуществлять с осторожностью, принимая во внимание более частое снижение функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания и применение других лекарственных препаратов.

Дети и подростки: Исходя из общепринятых планов лечения, у детей и подростков следует применять дозы, аналогичные тем, которые рекомендованы для взрослых.

Инфекции и инвазии

Инфекции (включая реактивацию латентных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций; включая вирусный гепатит, туберкулёз, JC-вирус с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией, Pneumocystis jirovecii, Herpes zoster, Strongyloides, сепсис и септический шок) — Часто [1,2]

Пневмония (включая летальные исходы) — Нечасто [1,2]

Сепсис (включая летальные исходы) — Нечасто [1,2]

Септический шок — Очень редко [1,2]

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Вторичные опухоли (при высокодозной терапии: очень часто) — Редко [1,2]

Острая лейкемия (включая острую миелоидную и острую промиелоцитарную) — Редко [1,2]

Миелодиспластический синдром — Редко [1,2]

Рак мочевого пузыря — Редко [1,2]

Рак уретры — Редко [1,2]

Синдром лизиса опухоли — Очень редко [1,2]

Лимфомы — Частота неизвестна [1,2]

Прогрессирование основных злокачественных заболеваний — Частота неизвестна [1,2]

Саркомы — Частота неизвестна [1,2]

Почечно-клеточный рак — Частота неизвестна [1,2]

Переходно-клеточный рак почечной лоханки — Частота неизвестна [1,2]

Рак щитовидной железы — Частота неизвестна [1,2]

Канцерогенные эффекты у потомства — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Миелосупрессия — Очень часто [1,2]

Лейкопения — Очень часто [1,2]

Нейтропения — Очень часто [1,2]

Тромбоцитопения — Очень часто [1,2]

Агранулоцитоз — Очень часто [1,2]

Анемия — Очень часто [1,2]

Панцитопения — Очень часто [1,2]

Снижение гемоглобина — Очень часто [1,2]

Фебрильная нейтропения — Часто [1,2]

Нейтропеническая лихорадка — Часто [1,2]

Диссеминированное внутрисосудистое свёртывание — Очень редко [1,2]

Гемолитико-уремический синдром — Очень редко [1,2]

Гранулоцитопения — Частота неизвестна [1,2]

Лимфопения — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны иммунной системы

Иммуносупрессия — Очень часто [1,2]

Реакции гиперчувствительности — Нечасто [1,2]

Анафилактический шок — Очень редко [1,2]

Анафилактические/анафилактоидные реакции (включая летальные исходы) — Очень редко [1,2]

Эндокринные нарушения

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ) — Очень редко [1,2]

Водная интоксикация — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения метаболизма и питания

Анорексия — Часто [1,2]

Дегидратация — Редко [1,2]

Гипонатриемия — Очень редко [1,2]

Задержка жидкости — Очень редко [1,2]

Изменения концентрации глюкозы в крови (повышение или понижение) — Частота неизвестна [1,2]

Психические нарушения

Нарушение сознания — Очень редко [1,2]

Нарушения со стороны нервной системы

Периферическая нейропатия — Нечасто [1,2]

Полинейропатия — Нечасто [1,2]

Невралгия — Нечасто [1,2]

Головокружение — Редко [1,2]

Судороги — Очень редко [1,2]

Энцефалопатия — Очень редко [1,2]

Парестезия — Очень редко [1,2]

Изменение вкусовой чувствительности — Очень редко [1,2]

Нейротоксичность — Частота неизвестна [1,2]

Дисгевзия — Частота неизвестна [1,2]

Гипогевзия — Частота неизвестна [1,2]

Печёночная энцефалопатия — Частота неизвестна [1,2]

Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии — Частота неизвестна [1,2]

Миелопатия — Частота неизвестна [1,2]

Дизестезия — Частота неизвестна [1,2]

Гипестезия — Частота неизвестна [1,2]

Тремор — Частота неизвестна [1,2]

Паросмия — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны органа зрения

Расплывчатость зрения — Редко [1,2]

Зрительные нарушения — Очень редко [1,2]

Конъюнктивит — Очень редко [1,2]

Отёк век — Очень редко [1,2]

Усиление слезоотделения — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Глухота — Нечасто [1,2]

Шум в ушах — Частота неизвестна [1,2]

Ослабление слуха — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны сердца

Кардиомиопатия — Нечасто [1,2]

Миокардит — Нечасто [1,2]

Сердечная недостаточность (включая отдельные случаи с летальным исходом) — Нечасто [1,2]

Тахикардия — Нечасто [1,2]

Аритмия — Редко [1,2]

Желудочковая аритмия (в том числе желудочковая тахикардия и желудочковая фибрилляция) — Редко [1,2]

Наджелудочковая аритмия — Редко [1,2]

Фибрилляция предсердий — Очень редко [1,2]

Остановка сердца — Очень редко [1,2]

Инфаркт миокарда — Очень редко [1,2]

Перикардит — Очень редко [1,2]

Кардиогенный шок — Частота неизвестна [1,2]

Перикардиальный выпот/тампонада сердца — Частота неизвестна [1,2]

Кровоизлияние в миокард — Частота неизвестна [1,2]

Левожелудочковая недостаточность — Частота неизвестна [1,2]

Брадикардия — Частота неизвестна [1,2]

Удлинение интервала QT на ЭКГ — Частота неизвестна [1,2]

Уменьшение сердечного выброса — Частота неизвестна [1,2]

Кардит — Частота неизвестна [1,2]

Учащённое сердцебиение — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны сосудов

Ощущение тепла — Нечасто [1,2]

Снижение артериального давления — Нечасто [1,2]

Тромбоэмболия — Очень редко [1,2]

Гипертензия — Очень редко [1,2]

Гипотензия — Очень редко [1,2]

Лёгочная эмболия — Частота неизвестна [1,2]

Венозный тромбоз — Частота неизвестна [1,2]

Васкулит — Частота неизвестна [1,2]

Периферическая ишемия — Частота неизвестна [1,2]

Гиперемия — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Пневмонит (при высокодозной терапии: очень часто) — Редко [1,2]

Острый респираторный синдром — Частота неизвестна [1,2]

Хронический интерстициальный лёгочный фиброз — Частота неизвестна [1,2]

Отёк лёгких — Частота неизвестна [1,2]

Лёгочная гипертензия — Частота неизвестна [1,2]

Бронхоспазм — Частота неизвестна [1,2]

Одышка — Частота неизвестна [1,2]

Гипоксия — Частота неизвестна [1,2]

Кашель — Частота неизвестна [1,2]

Веноокклюзионная болезнь лёгких — Частота неизвестна [1,2]

Облитерирующий бронхиолит — Частота неизвестна [1,2]

Внутрибольничная пневмония — Частота неизвестна [1,2]

Аллергический альвеолит — Частота неизвестна [1,2]

Плевральный выпот — Частота неизвестна [1,2]

Остановка дыхания — Частота неизвестна [1,2]

Желудочно-кишечные нарушения

Стоматит — Часто [1,2]

Диарея — Часто [1,2]

Рвота — Часто [1,2]

Запор — Часто [1,2]

Тошнота — Часто [1,2]

Геморрагический энтероколит — Очень редко [1,2]

Острый панкреатит — Очень редко [1,2]

Асцит — Очень редко [1,2]

Изъязвление слизистой оболочки — Очень редко [1,2]

Желудочно-кишечное кровотечение — Очень редко [1,2]

Боли в животе — Частота неизвестна [1,2]

Воспаление околоушных желёз — Частота неизвестна [1,2]

Колит — Частота неизвестна [1,2]

Энтерит — Частота неизвестна [1,2]

Аппендицит — Частота неизвестна [1,2]

Тифлит — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушение функции печени — Часто [1,2]

Веноокклюзионная болезнь печени (при высокодозной терапии: очень часто) — Редко [1,2]

Повышение содержания билирубина в крови — Редко [1,2]

Повышение активности печёночных ферментов (АЛТ, АСТ, гамма-глютамилтранспептидаза (ГТТ), щелочная фосфатаза) — Редко [1,2]

Активизация вирусного гепатита — Очень редко [1,2]

Увеличение печени — Очень редко [1,2]

Желтуха — Очень редко [1,2]

Гепатит — Частота неизвестна [1,2]

Холестатический гепатит — Частота неизвестна [1,2]

Цитолитический гепатит — Частота неизвестна [1,2]

Холестаз — Частота неизвестна [1,2]

Гепатотоксичность с печёночной недостаточностью — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция — Очень часто [1,2]

Экзантема — Редко [1,2]

Дерматит — Редко [1,2]

Изменение цвета кожи ладоней, ступней и ногтей — Редко [1,2]

Синдром Стивенса–Джонсона — Очень редко [1,2]

Токсический эпидермальный некролиз — Очень редко [1,2]

Многоформная эритема — Очень редко [1,2]

Лучевое поражение кожи — Частота неизвестна [1,2]

Зуд (включая зудящее воспаление) — Частота неизвестна [1,2]

Токсическая сыпь — Частота неизвестна [1,2]

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии — Частота неизвестна [1,2]

Крапивница — Частота неизвестна [1,2]

Образование волдырей — Частота неизвестна [1,2]

Покраснение кожи — Частота неизвестна [1,2]

Отёк лица — Частота неизвестна [1,2]

Гипергидроз — Частота неизвестна [1,2]

Рабдомиолиз — Частота неизвестна [1,2]

Склеродермия — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Мышечные судороги — Частота неизвестна [1,2]

Миалгия — Частота неизвестна [1,2]

Артралгия — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Цистит — Очень часто [1,2]

Микрогематурия — Очень часто [1,2]

Геморрагический цистит (в том числе отдельные случаи с летальным исходом) — Часто [1,2]

Макрогематурия — Часто [1,2]

Субуротелиальное кровотечение — Очень редко [1,2]

Отёк стенки мочевого пузыря — Очень редко [1,2]

Интерстициальное воспаление с фиброзом и склерозом мочевого пузыря — Очень редко [1,2]

Почечная недостаточность — Очень редко [1,2]

Повышение уровня креатинина — Очень редко [1,2]

Канальцевый некроз — Очень редко [1,2]

Заболевание почечных канальцев — Частота неизвестна [1,2]

Токсическая нефропатия — Частота неизвестна [1,2]

Геморрагический уретрит — Частота неизвестна [1,2]

Язвенный цистит — Частота неизвестна [1,2]

Контрактура мочевого пузыря — Частота неизвестна [1,2]

Нефрогенный несахарный диабет — Частота неизвестна [1,2]

Нарушение функции почек — Частота неизвестна [1,2]

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния

Преждевременные роды — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Нарушение сперматогенеза — Часто [1,2]

Нарушение овуляции — Нечасто [1,2]

Аменорея (стойкая) — Редко [1,2]

Азооспермия (стойкая) — Редко [1,2]

Олигоспермия (стойкая) — Редко [1,2]

Нарушение функции яичников — Частота неизвестна [1,2]

Бесплодие — Частота неизвестна [1,2]

Олигоменорея — Частота неизвестна [1,2]

Атрофия яичек — Частота неизвестна [1,2]

Врождённые, семейные и генетические нарушения

Внутриутробная гибель плода — Частота неизвестна [1,2]

Деформации плода — Частота неизвестна [1,2]

Задержка роста плода — Частота неизвестна [1,2]

Фетотоксичность (в том числе миелосупрессия/гастроэнтерит) — Частота неизвестна [1,2]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка — Очень часто [1,2]

Озноб — Часто [1,2]

Астения — Часто [1,2]

Усталость — Часто [1,2]

Дискомфорт — Часто [1,2]

Воспаление слизистых оболочек — Часто [1,2]

Боль в грудной клетке — Редко [1,2]

Головная боль — Очень редко [1,2]

Полиорганная недостаточность — Очень редко [1,2]

Флебит — Очень редко [1,2]

Отёк — Частота неизвестна [1,2]

Гриппоподобные реакции — Частота неизвестна [1,2]

Медленное заживление ран — Частота неизвестна [1,2]

Реакции в месте введения (тромбоз, некроз, воспаление, боль, покраснение кожи) — Частота неизвестна [1,2]

Лабораторные и инструментальные данные

Гиперурикемия (вследствие синдрома лизиса опухоли) — Очень редко [1,2]

Повышение содержания лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови — Частота неизвестна [1,2]

Повышение содержания С-реактивного белка — Частота неизвестна [1,2]

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. К серьёзным проявлениям передозировки относятся проявления дозозависимой токсичности, такие как миелосупрессия, уротоксичность, кардиотоксичность (включая сердечную недостаточность), веноокклюзионная болезнь печени, стоматит.

Лечение. Пациенты с передозировкой препарата должны быть тщательно обследованы на развитие токсичности, особенно гематотоксичности. Специфический антидот для циклофосфамида неизвестен. Циклофосфамид и его метаболиты поддаются диализу. В этой связи для лечения суицидальной или случайной передозировки либо интоксикации показан быстрый гемодиализ. В случае передозировки применение циклофосфамида следует прекратить и принять поддерживающие меры, включая соответствующее лечение любой сопутствующей инфекции, миелосупрессии или других токсических явлений.

Профилактика цистита с применением лекарственных препаратов, содержащих месну, может быть оправдана с целью предотвращения или ограничения развития уротоксических эффектов при передозировке циклофосфамидом. Месна должна быть введена сразу после явления передозировки. Для профилактики геморрагического цистита месна может быть введена внутривенно в течение 24–48 часов.

При случайной экстравазации инфузию следует немедленно прекратить, раствор циклофосфамида, попавший во внесосудистое пространство, отсасывается с помощью аспиратора, конечность иммобилизируется и промывается солевым раствором.

Вещества, снижающие активацию циклофосфамида

К веществам, которые задерживают активацию циклофосфамида и могут снизить его эффективность, относятся: апрепитант, хлорамфеникол, прасугрель, сульфаниламиды, тиотепа (сильное подавление биоактивации при применении за один час до циклофосфамида), ципрофлоксацин (помимо сниженной активации сообщалось о рецидивах заболевания), ингибиторы CYP2B6 (невирапин, ритонавир), ондансетрон (фармакокинетическое взаимодействие, снижение AUC).

Индукторы CYP3A4

Рифампицин, зверобой продырявленный и другие индукторы CYP3A4 (фенобарбитал, карбамазепин, дифенин, кортикостероиды) могут как снизить эффективность, так и повысить токсичность циклофосфамида через образование цитотоксических метаболитов.

Ингибиторы CYP3A4

Ингибиторы CYP3A4 (в том числе флуконазол, итраконазол) снижают активацию циклофосфамида, уменьшая образование активных метаболитов, что может снизить эффективность лечения.

Ингибиторы АПФ

Ингибиторы АПФ могут вызывать лейкопению и усиливать миелосупрессивный эффект циклофосфамида.

Препараты, повышающие кардиотоксичность (антрациклины, трастузумаб, митомицин)

Антрациклины, цитарабин, пентостатин, трастузумаб, миомицин, а также лучевая терапия в области сердца усиливают кардиотоксический эффект циклофосфамида. Возможно развитие кардиомиопатии, сердечной недостаточности.

Препараты, повышающие лёгочную токсичность (амиодарон, Г-КСФ/ГМ-КСФ)

Амиодарон и гранулоцитарные колониестимулирующие факторы (Г-КСФ, ГМ-КСФ) повышают риск лёгочной токсичности (пневмонит, лёгочный фиброз) при совместном применении с циклофосфамидом.

Препараты, повышающие нефротоксичность (амфотерицин В, индометацин)

Амфотерицин В усиливает нефротоксичность. При совместном применении с индометацином сообщалось о случаях острой гипергидратации.

Кумарины, антикоагулянты

У пациентов, получавших варфарин и циклофосфамид, сообщалось о случаях как усиления (увеличение риска кровотечения), так и снижения антикоагулятивных свойств варфарина.

Циклоспорин

У пациентов, получавших циклофосфамид в сочетании с циклоспорином, наблюдались более низкие концентрации циклоспорина в сыворотке крови. Взаимодействие данных препаратов может привести к увеличению случаев возникновения реакции «трансплантат против хозяина».

Деполяризующие миорелаксанты

Лечение циклофосфамидом вызывает выраженное и стойкое угнетение активности холинэстеразы. При сопутствующем применении деполяризующих миорелаксантов (например, сукцинилхолина) может наблюдаться пролонгирование апноэ. Если пациент получал лечение циклофосфамидом в течение 10 дней до общей анестезии, об этом следует предупредить анестезиолога.

Дигоксин

Применение цитотоксических средств ухудшает абсорбцию дигоксина и таблеток бета-ацетилдигоксина в кишечнике, что уменьшает их терапевтический эффект.

Вакцины, содержащие живые вирусы

Иммуносупрессивное действие циклофосфамида может приводить к ослаблению эффективности иммунизации. При использовании вакцин, содержащих живые вирусы, циклофосфамид усиливает репликацию вируса и нежелательные реакции вакцинации.

Производные сульфонилмочевины

При параллельном введении понижение концентрации глюкозы в крови может быть более интенсивным.

Верапамил

Применение цитотоксических средств ухудшает всасывание в кишечнике верапамила перорального введения, что может ухудшать терапевтическую эффективность верапамила.

Этанерцепт

У пациентов с гранулематозом Вегенера добавление этанерцепта в стандартную схему лечения, включающую циклофосфамид, ассоциировалось с ростом количества случаев некожных солидных злокачественных опухолей.

Метронидазол

Сообщалось об острой энцефалопатии у пациента, получавшего циклофосфамид и метронидазол. Причинная связь не ясна. В исследовании на животных комбинация с метронидазолом связывалась с увеличением токсичности циклофосфамида.

Тамоксифен

Совместное применение тамоксифена и проведение химиотерапии может увеличить риск развития тромбоэмболических осложнений.

Натализумаб

Натализумаб может усиливать иммуносупрессию и гематотоксичность, вызываемые циклофосфамидом.

Паклитаксел

Сообщалось о случаях повышенной гематотоксичности в тех случаях, когда циклофосфамид применялся после инфузий паклитаксела.

Зидовудин

Зидовудин может усиливать гематотоксичность и иммуносупрессию, вызываемые циклофосфамидом.

Клозапин

Клозапин может усиливать угнетение лейкопоэза в сочетании с циклофосфамидом.

Азатиоприн

Азатиоприн при совместном применении с циклофосфамидом значительно повышает риск гепатотоксичности (некроз печени).

Бусульфан

При применении высоких доз циклофосфамида менее чем через 24 часа после высокой дозы бусульфана сообщалось о пониженном клиренсе циклофосфамида и увеличении периода полувыведения, а также об увеличении частоты возникновения облитерирующего эндофлебита печёночных вен и мукозита.

Бупропион

Метаболизм циклофосфамида ферментом CYP2B6 может подавлять метаболизм бупропиона. Эффективность бупропиона падает из-за подавления его активации.

Условия применения. Циклофосфамид должен назначаться только врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых препаратов. Факторы риска для проявлений токсичности циклофосфамида, описанные в настоящем разделе, могут являться противопоказаниями, если препарат не применяется для лечения состояний, угрожающих жизни. В таких ситуациях в каждом конкретном случае необходима оценка соотношения риска и ожидаемой пользы.

Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции. Лечение циклофосфамидом может вызывать миелосупрессию и значительное подавление иммунного ответа. Тяжёлая иммуносупрессия приводила к серьёзным инфекциям, иногда с летальным исходом. Сообщалось также о сепсисе и септическом шоке. Надиры лейкоцитов и тромбоцитов обычно достигаются на 1-й и 2-й неделях лечения, костномозговое кроветворение восстанавливается, как правило, приблизительно через 20 дней. Количество лейкоцитов следует определять перед каждым введением и регулярно во время лечения. У пациентов с тяжёлой имевшейся или развившейся инфекцией лечение циклофосфамидом не следует назначать, либо следует прервать или снизить дозу.

Мочевыводящие пути и нефротоксичность. В связи с терапией циклофосфамидом были зарегистрированы геморрагический цистит, пиелит, уретрит и гематурия. Возможно развитие язвенного поражения мочевого пузыря/некроза, фиброза/контрактуры, вторичной малигнизации. Перед началом лечения необходимо исключить или скорректировать любую обструкцию мочевого тракта. Следует регулярно проводить анализ осадка мочи на присутствие эритроцитов. Адекватная терапия месной и/или интенсивная гидратация для обеспечения форсированного диуреза могут существенно уменьшить частоту и тяжесть токсических реакций со стороны мочевого пузыря. При возникновении цистита с микро- или макрогематурией во время терапии, терапию следует прекратить до нормализации состояния. Гипонатриемия, связанная с увеличением содержания общей воды в организме, острой водной интоксикацией и синдромом, сходным с СНСАДГ, зарегистрирована в связи с применением циклофосфамида с летальными исходами. Циклофосфамид следует применять утром с последующим обеспечением достаточного объёма жидкости.

Кардиотоксичность. Миокардит и миоперикардит, которые могут сопровождаться перикардиальным выпотом и тампонадой сердца, зарегистрированы на фоне терапии циклофосфамидом. Повышенный риск кардиотоксичности отмечается у пациентов пожилого возраста, с предшествующей лучевой терапией в области сердца и/или с предшествующей или одновременной терапией другими кардиотоксическими средствами. Особая осторожность необходима у пациентов с факторами риска развития кардиотоксичности.

Лёгочная токсичность. Во время и после лечения циклофосфамидом зарегистрированы пневмонит и лёгочный фиброз, а также веноокклюзионная болезнь лёгких. Позднее возникновение пневмонита (более 6 месяцев после начала лечения) вероятно связано с особенно высоким уровнем смертности; пневмонит может развиться даже через несколько лет после лечения.

Вторичная малигнизация. Лечение циклофосфамидом сопряжено с риском образования вторичных опухолей и предопухолевых состояний как отдалённого последствия. Существует повышенный риск рака мочевого тракта и миелодиспластических состояний, в некоторых случаях прогрессирующих до острой лейкемии.

Веноокклюзионная болезнь печени (ВОБП). Циторедуктивная терапия в рамках подготовки к трансплантации костного мозга является основным фактором риска возникновения ВОБП. Клинический синдром обычно развивается через 1–2 недели после трансплантации и характеризуется внезапным увеличением массы тела, болезненной гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией/желтухой. Как осложнение ВОБП возможно развитие гепаторенального синдрома и полиорганной недостаточности.

Генотоксичность. Циклофосфамид проявляет генотоксичность и мутагенность в отношении соматических и половых клеток. Женщинам следует избегать беременности, а мужчинам — зачатия детей во время терапии. Мужчины должны избегать зачатия в течение первых 6 месяцев после окончания терапии. Сексуально активные женщины и мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции в течение этого периода.

Анафилактические реакции. Сообщалось о развитии анафилактических реакций, в том числе с летальным исходом. Сообщалось о возможной перекрёстной чувствительности с другими алкилирующими средствами.

Острая порфирия. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с острой порфирией, так как циклофосфамид обладает порфирогенным эффектом.

Тошнота и рвота. Для профилактики и лечения тошноты и рвоты следует принимать во внимание имеющиеся рекомендации по использованию антиэметических средств.

Стоматит. Следует принимать во внимание имеющиеся рекомендации по мерам профилактики и лечения стоматита, а также поддерживать правильную гигиену полости рта.

Алопеция. При увеличении дозы алопеция становится более выражённой и может прогрессировать до полной потери волос. Волосы, как правило, вырастают после завершения лечения, но могут отличаться по текстуре и цвету.

Сахарный диабет. У пациентов с сахарным диабетом в период лечения циклофосфамидом следует тщательно контролировать метаболизм глюкозы.

Применение у пациентов с адреналэктомией. Пациентам с надпочечниковой недостаточностью может потребоваться увеличение дозы заместительной кортикостероидной терапии в условиях стресса, сопровождающего токсичность циклофосфамида.

Трансплантация костного мозга. Применение циклофосфамида у пациентов перед трансплантацией костного мозга должно проводиться только в отделениях онкологии и гематологии, в которых имеется персонал с соответствующим опытом и возможности для проведения аллогенной трансплантации.

Ухудшение заживления ран. Циклофосфамид способен нарушать заживление ран.

Учитывая возможность возникновения нежелательных реакций при применении циклофосфамида, например, головокружения, спутанности сознания, тошноты, рвоты, которые могут приводить к недостаточности кровообращения, врачу следует принять решение о возможности пациента управлять транспортными средствами и работать с механизмами.