Цианокобаламин (Cyanocobalamin)

• 2.6 Стимуляторы гемопоэза
• 8.4 Витамины и витаминоподобные средства

В организме витамин B₁₂ превращается в активные формы — метилкобаламин и 5-дезоксиаденозилкобаламин.

• Метилкобаламин участвует в превращении гомоцистеина в метионин, что необходимо для синтеза ДНК и РНК. При его дефиците нарушаются фолиевозависимые реакции.

• 5-дезоксиаденозилкобаламин — кофактор изомеризации метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА, важной для обмена углеводов и липидов.

Дефицит витамина B₁₂ вызывает нарушение деления кроветворных и эпителиальных клеток, а также повреждение миелиновых оболочек нейронов.

Терапевтические формы — цианокобаламин, гидроксокобаламин и др. — являются пролекарствами.

Поступление и всасывание
Витамин не синтезируется в организме, поступает с пищей (печень, почки, рыба, мясо, яйца, молоко). Всасывается в тонкой кишке двумя путями:

• активный (с внутренним фактором желудка),

• пассивный (для высоких доз, важен при недостатке внутреннего фактора).

Запасы витамина в организме соответствуют суточной потребности — около 1 мкг.

Фармакологический эффект

Антианемический эффект: восстановление нормального кроветворения: устранение мегалобластного типа эритропоэза, нормализация синтеза ДНК в клетках кроветворной ткани при дефиците витамина B₁₂. Клинически выражается в увеличении числа эритроцитов, повышении гемоглобина, исчезновении анизо- и пойкилоцитоза, нормализации содержания ретикулоцитов.

Всасывание
Происходит двумя путями:

• активный (в двенадцатиперстной и тонкой кишке, с внутренним фактором Касла),

• пассивный (диффузия через слизистую ЖКТ, независимо от внутреннего фактора).

Около 1–3% пероральной дозы всасывается пассивно, пропорционально дозе. При приёме ≥1 мг/сутки всасывание достаточно даже при отсутствии внутреннего фактора. При потребности >10 мкг/сутки возрастает роль пассивного пути.

Распределение
В крови связывается с транскобаламинами I и II, депонируется преимущественно в печени. Связь с белками плазмы — 90%. Максимальная концентрация после инъекций — через 1 ч. Суточная потребность — ~1 мкг, обмен — 2,5 мкг/сут.

Биотрансформация
Цианокобаламин превращается в активные коферменты (метилкобаламин и 5-дезоксиаденозилкобаламин), главным образом в печени.

Выведение
Выводится с желчью в кишечник, где частично реабсорбируется (энтерогепатическая циркуляция). Период полувыведения — около 500 дней (до 1 года). При нормальной функции почек 7–10% выводится почками, ~50% — с калом; при почечной недостаточности — 0–7% почками, 70–100% — с калом. Избыток (особенно после инъекций) выводится с мочой.

При недостаточном поступлении у здорового человека признаки дефицита развиваются через 3–5 лет.

Проникает через плаценту, выделяется с грудным молоком.

Раствор для инъекций [1]

1. Лечение анемий:

• B₁₂-дефицитная анемия
• В комплексной терапии: железодефицитная, постгеморрагическая, апластическая, токсико-лекарственная анемии

2. Неврологические заболевания:

• Невралгия
• Полинейропатия

3. Профилактика дефицита B₁₂ при:

• Приёме бигуанидов, ПАСК, высоких доз аскорбиновой кислоты
• Патологии ЖКТ с нарушением всасывания (резекция желудка/тонкой кишки, болезнь Крона, целиакия, синдром мальабсорбции, спру)
• Лучевой болезни

Таблетки [2]

1. Лечение анемий:

• Гиперхромная мегалобластная макроцитарная анемия
• Пернициозная анемия
• Другие формы макроцитарной анемии

2. Дефицит B₁₂ вследствие недостаточного поступления:

• Длительное несбалансированное питание
• Строгая вегетарианская диета

3. Дефицит B₁₂ вследствие нарушения всасывания:

• Синдром мальабсорбции
• Атрофия слизистой ЖКТ
• Приём ИПП, блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов, метформина
• Заболевания терминального отдела подвздошной кишки
• Синдром слепой кишки

• Тромбоэмболия (раствор для инъекций)
• Эритремия (раствор для инъекций)
• Эритроцитоз (раствор для инъекций)
• Беременность — имеются отдельные указания о возможном тератогенном действии витаминов группы B в высоких дозах (раствор для инъекций)
• Период лактации (раствор для инъекций)
• Нарушение зрения, вызванное курением или употреблением алкоголя (табачно-алкогольная амблиопия), или воспаление зрительного нерва (ретробульбарный неврит) вследствие пернициозной анемии (таблетки)
• Дегенерация зрительного нерва (таблетки)
• Состояние, требующее детоксикации цианида (таблетки)
• Детский возраст от 0 до 18 лет (таблетки — безопасность и эффективность не установлены)

• Стенокардия (раствор для инъекций — применять в меньших дозах до 0,1 мг на инъекцию)
• Доброкачественные и злокачественные новообразования, сопровождающиеся мегалобластной анемией и дефицитом витамина B₁₂ (раствор для инъекций)
• Склонность к образованию тромбов (раствор для инъекций)
• Сопутствующий недостаток фолиевой кислоты — может ослабить терапевтический ответ на лечение витамином B₁₂; при необходимости сочетать с лечением дефицита фолиевой кислоты (таблетки)
• Умеренная почечная недостаточность — применять в обычной дозе с регулярным контролем концентрации витамина B₁₂ в сыворотке крови (таблетки)
• Тяжёлая почечная недостаточность — рекомендуется уменьшение дозы (таблетки)
• Терминальная почечная недостаточность (требующая диализа) — избыток кобаламина может накапливаться (таблетки)
• Наследственная атрофия зрительного нерва (болезнь Лебера) — пациентам с повышенным риском развития атрофии зрительного нерва не следует применять цианокобаламин; при его применении у таких пациентов отмечалось ускорение прогрессирования заболевания (таблетки)
• Мегалобластная анемия, вызванная исключительно дефицитом фолиевой кислоты — витамин B₁₂ не следует использовать для лечения (таблетки)
• Пациенты с гематологическими и неврологическими симптомами дефицита витамина B₁₂ — необходим строгий контроль эффективности пероральной терапии (таблетки)

Беременность

Раствор для инъекций: Препарат противопоказан при беременности (имеются отдельные указания о возможном тератогенном действии витаминов группы B в высоких дозах). [1]

Таблетки: Витамин B₁₂ распределяется практически во все ткани, включая плаценту. Рекомендуемое суточное потребление витамина B₁₂ во время беременности составляет 4 мкг. Имеющийся опыт применения более высоких доз витамина B₁₂ свидетельствует об отсутствии какого-либо вредного действия на плод или младенца. Контролируемые клинические исследования применения высоких доз витамина B₁₂ у беременных женщин не проводились. Исследования у животных не выявили прямого или косвенного отрицательного влияния в отношении репродуктивной токсичности. Данная дозировка цианокобаламина (1 мг) не предназначена для применения в период беременности. [2]

Лактация

Раствор для инъекций: Препарат противопоказан в период грудного вскармливания. [1]

Таблетки: Рекомендуемое суточное потребление витамина B₁₂ во время лактации составляет 4 мкг. Имеющийся опыт применения более высоких доз витамина B₁₂ свидетельствует об отсутствии какого-либо вредного действия на младенца. Контролируемые клинические исследования у кормящих женщин не проводились. Витамин B₁₂ выделяется с грудным молоком в концентрациях, близких к концентрации в материнской крови. Данная дозировка цианокобаламина (1 мг) не предназначена для применения в период лактации. [2]

Раствор для инъекций: Данные по фертильности отсутствуют. [1]

Таблетки: Витамин B₁₂ необходим для поддержания фертильности у мужчин. В исследованиях у самцов крыс выявлено негативное влияние дефицита витамина B₁₂ на разных стадиях развития на фертильность. В проспективном когортном исследовании не выявлено никакой связи между уровнями фолата и витамина B₁₂ и вероятностью успешной беременности. Каких-либо негативных эффектов в отношении фертильности для данного лекарственного препарата не ожидается. [2]

Раствор для инъекций 0,2 мг/мл и 0,5 мг/мл (взрослые и дети)

Режим дозирования у взрослых:

Подкожно, при В₁₂-дефицитной анемии — по 100–200 мкг/сут через день; при В₁₂-дефицитной анемии с присоединением нарушением функции нервной системы — по 400–500 мкг/сут в первую неделю — ежедневно, затем с интервалами между введениями до 5–7 дней (одновременно назначают фолиевую кислоту); в период ремиссии поддерживающая доза 100 мкг/сут 2 раза в месяц, при наличии неврологических симптомов — по 200–400 мкг 2–4 раза в месяц.

При острой постгеморрагической и железодефицитной анемии — 30–100 мкг 2–3 раза в неделю; при апластической анемии, анемиях, вызванных токсическими веществами и/или лекарственными средствами — по 100 мкг до наступления клинико-гематологического улучшения.

При нарушениях со стороны нервной системы — 200–400 мкг 2–4 раза в месяц.

В неврологии: невралгия (в т.ч. невралгия тройничного нерва), полинейропатия (в том числе алкогольная) — по 200–500 мкг через день в течение 2 недель.

С профилактической целью — 60–100 мкг ежедневно в течение 20–30 дней.

Для устранения дефицита витамина B₁₂: внутримышечно или внутривенно, по 1 мг ежедневно в течение 1–2 недели.

Режим дозирования у детей:

Детям раннего возраста при алиментарной анемии и недоношенным детям — подкожно, 30 мкг в день ежедневно в течение 15 дней.

Способ применения: подкожно, внутривенно, внутримышечно. [1]

Таблетки, покрытые оболочкой, 1 мг (взрослые)

Стандартный режим дозирования:

По 1 таблетке (1 мг цианокобаламина) в день. Таблетки принимаются внутрь, с небольшим количеством жидкости, не разжевывая, предпочтительно утром натощак.

При тяжелых гематологических и неврологических симптомах рекомендуется парентеральное введение витамина B₁₂ до нормализации его уровня в крови.

В случае хорошей переносимости продолжительность лечения не ограничена. При достаточном всасывании из кишечника и продолжающемся дефиците витамина B₁₂ пероральный препарат витамина B₁₂ может назначаться пожизненно. Терапевтический эффект препарата должен подтверждаться регулярными обследованиями.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Раствор для инъекций: Данные отсутствуют. [1]

Таблетки: Витамин B₁₂ имеет широкий терапевтический диапазон.

Симптомы: симптомы отравления или передозировки неизвестны.

Лечение: при случайной передозировке при необходимости следует проводить симптоматическое лечение. [2]

Препараты, повышающие свёртываемость крови

Нельзя сочетать с препаратами, повышающими свертываемость крови.

Рекомендация: избегать совместного применения. (Раствор для инъекций.) [1]

Аминогликозиды; салицилаты; противоэпилептические лекарственные средства; колхицин; препараты калия

Снижают абсорбцию цианокобаламина.

Рекомендация: контроль уровня витамина B₁₂ при длительном совместном применении; при необходимости — коррекция дозы. [1][2]

Тиамин

Усиливает риск развития аллергических реакций, вызванных тиамином.

Рекомендация: соблюдать осторожность при совместном применении. (Раствор для инъекций.) [1]

Хлорамфеникол

Снижает гемопоэтический ответ на витамин B₁₂ (при анемии).

Рекомендация: контроль гематологических показателей при совместном применении; при необходимости — рассмотреть замену хлорамфеникола. [1][2]

Фолиевая кислота

Усиливает токсическое действие цианокобаламина при совместном применении в высоких дозах. Рекомендация: соблюдать осторожность. (Раствор для инъекций.) [1]

Ингибиторы протонной помпы (ИПП); блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов; метформин; метилдопа; алкоголь (при приёме внутрь)

Нарушают всасывание витамина B₁₂ из ЖКТ.

Рекомендация: контроль концентрации витамина B₁₂ в сыворотке крови при длительном совместном применении; при необходимости — коррекция дозы или переход на парентеральный путь введения. (Таблетки.) [2]

Пероральные контрацептивы; метформин; антипсихотические препараты (оланзапин, рисперидон)

При приёме концентрация витамина B₁₂ в сыворотке крови может быть снижена.

Рекомендация: контроль уровня витамина B₁₂ при длительном совместном применении. (Таблетки.) [2]

Оксид азота

Длительное воздействие оксида азота может вызвать функциональный дефицит витамина B₁₂ и возможные серьезные неврологические побочные эффекты даже при нормальных значениях витамина B₁₂.

Рекомендация: контроль неврологического статуса и уровня витамина B₁₂ при длительном воздействии. (Таблетки.) [2]

Аскорбиновая кислота; соли тяжёлых металлов (аминогликозиды — в части фармацевтической несовместимости); тиамина бромид; пиридоксин; рибофлавин

Фармацевтически несовместим с аскорбиновой кислотой, солями тяжелых металлов (инактивация цианокобаламина), тиамина бромидом, пиридоксином, рибофлавином (т.к. содержащийся в молекуле цианокобаламина ион кобальта разрушает другие витамины).

Рекомендация: не смешивать в одном шприце или инфузионной системе. (Раствор для инъекций.) [1]

Диагностика и контроль

Дефицит B₁₂ подтверждают до назначения, чтобы не маскировать недостаток фолиевой кислоты [1]. При инъекциях контролируют кровь: ретикулоциты и железо — на 5–8 день, эритроциты, Hb и цветной показатель — 1–2 раза в неделю первый месяц, затем 2–4 раза в месяц. Ремиссия: эритроциты 4–4,5 млн/мкл, нормальные размеры, исчезновение анизо- и пойкилоцитоза, нормализация ретикулоцитов. Далее анализ крови — раз в 4–6 мес [1]. При стенокардии и склонности к тромбозам — осторожность, доза до 0,1 мг на инъекцию [1]. Раствор натрия не содержит [1].

При таблетках: через 7 дней — динамика симптомов, ретикулоциты, ОАК, гематокрит, средний объём эритроцитов; затем каждые 4 недели 3 месяца, далее — раз в 6–12 мес [2]. При почечной недостаточности возможна кумуляция, нужен контроль сывороточного B₁₂ и коррекция дозы [2]. Препарат не применяют при изолированном дефиците фолиевой кислоты и при болезни Лебера (риск атрофии зрительного нерва) [2].

Особые группы пациентов

Пожилой возраст: рекомендуются обычные режимы дозирования.

Умеренная почечная недостаточность: можно применять в обычной дозе.

Тяжелая почечная недостаточность: рекомендуется уменьшение дозы; следует регулярно контролировать концентрацию витамина B₁₂ в сыворотке крови.

Печеночная недостаточность: фармакокинетические данные и клинический опыт применения недоступны; безопасность и эффективность не установлены.

Раствор для инъекций

Учитывая, что препарат может вызывать головокружение, в период применения препарата необходимо соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (управление транспортными средствами, работа с движущимися механизмами, работа диспетчера, оператора и другие). [1]