Кризотиниб (Crizotinib)

Механизм действия. Кризотиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором рецепторной тирозинкиназы (RTK) ALK (киназы анапластической лимфомы) и ее онкогенных вариантов (то есть продуктов слияния ALK и ее отдельных мутаций). Кризотиниб также является ингибитором рецепторов фактора роста гепатоцитов (HGFR, c-Met) семейства RTK, ROS1 (c-ros) и нантского рецептора (Recepteur d'Origine Nantais — RON) семейства RTK.

Кризотиниб в зависимой от концентрации степени ингибирует активность ALK, ROS1 и c-Met в биохимических тестах, а также ингибирует фосфорилирование и модулирует киназозависимые фенотипы в рамках клеточных анализов. Кризотиниб обладает мощной и селективной ингибиторной активностью и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток, экспрессирующих продукты слияния ALK (в том числе ассоциированный с микротрубочками протеиноподобный эхинодерм 4 типа [EML4]-ALK и нуклеофосмин [NPM]-ALK), белки слияния ROS1, либо демонстрирующих амплификацию локусов генов ALK или MET. У мышей с ксенотрансплантатами опухоли, экспрессирующей продукты слияния ALK, кризотиниб продемонстрировал противоопухолевую активность, включая выраженный циторедуктивный противоопухолевый эффект. Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависим и коррелирует с выраженностью фармакодинамического ингибирования фосфорилирования продуктов слияния ALK (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK) в опухолях in vivo. Кризотиниб также продемонстрировал значительное противоопухолевое действие в исследованиях на мышах с ксенотрансплантатами опухолей, полученных с целью экспрессии ключевых слияний ROS1, обнаруженных в опухолях человека; данное действие зависело от дозы и коррелировало с подавлением фосфорилирования ROS1 in vivo.

Всасывание. После однократного перорального приема кризотиниба натощак среднее время достижения максимальной концентрации составляет от 4 до 6 ч. При приеме кризотиниба 2 раза в сутки равновесная концентрация достигается в течение 15 дней. Абсолютная биодоступность кризотиниба при однократном пероральном приеме в дозе 250 мг составляет 43%. У здоровых добровольцев при однократном пероральном приеме кризотиниба в дозе 250 мг прием пищи с высоким содержанием жиров снижал значения AUCinf и Cmax приблизительно на 14%, поэтому кризотиниб можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Распределение. Среднее геометрическое объема распределения (Vss) кризотиниба составило 1772 л после внутривенного введения препарата в дозе 50 мг, что указывает на экстенсивное распределение препарата в тканях. Связывание кризотиниба с белками плазмы крови in vitro вне зависимости от концентрации составляет 91%. Результаты исследований in vitro позволяют предполагать, что кризотиниб является субстратом P-гликопротеина (P-gp).

Биотрансформация. В исследованиях in vitro было показано, что метаболический клиренс кризотиниба осуществляется преимущественно изоферментами CYP3A4/5. Основными путями метаболизма у человека являются окисление пиперидинового кольца до лактама кризотиниба и O-деалкилирование с последующим конъюгированием O-деалкилированных метаболитов в фазе 2. Кризотиниб ингибирует активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A в степени, зависимой от времени, и является слабым ингибитором УДФГТ1A1 и УДФГТ2B7.

Элиминация. При однократном приеме кризотиниба терминальный период полувыведения у пациентов из плазмы крови составлял 42 ч. При однократном приеме 250 мг кризотиниба, меченого радиоактивным изотопом, здоровыми добровольцами 63% и 22% принятой дозы выводилось через кишечник и почки соответственно; приблизительно 53% и 2,3% принятой дозы приходилось на долю неизмененного кризотиниба при выведении через кишечник и почки соответственно.

Особые группы. Печеночная недостаточность. Кризотиниб в значительной степени метаболизируется печенью. У пациентов с легкой степенью нарушения функции печени системное воздействие сопоставимо с таковым у пациентов с нормальной функцией печени; у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени рекомендуется коррекция дозы. Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести воздействие кризотиниба повышается незначительно (5–15%), коррекции начальной дозы не требуется; у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин) AUCinf и Cmax повышались на 79% и 34% соответственно, рекомендуется коррекция дозы. Возраст, масса тела, пол. Клинически значимого влияния на фармакокинетику кризотиниба не выявлено. Этническая принадлежность. Прогнозируемое значение AUCss у представителей монголоидной расы было на 23–37% выше, чем у представителей других рас.

• Монотерапия у взрослых в качестве терапии первой линии у пациентов с ALK-позитивным распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) (Капсулы 200 мг, капсулы 250 мг)
• Монотерапия у взрослых пациентов, получавших ранее лечение по поводу ALK-позитивного распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) (Капсулы 200 мг, капсулы 250 мг)
• Монотерапия у взрослых пациентов с ROS1-позитивным распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) (Капсулы 200 мг, капсулы 250 мг)

• Гиперчувствительность к кризотинибу.

• Пациенты с нарушением функции печени.
• Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени.
• Пациенты с брадикардией, с указаниями в анамнезе на эпизоды удлинения интервала QTc или предрасположенные к данному состоянию, принимающие антиаритмические или другие лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, а также с заболеваниями сердца и/или электролитными нарушениями.
• Пациенты с установленным риском перфорации желудочно-кишечного тракта (дивертикулит в анамнезе, метастазы в ЖКТ, одновременный прием препаратов с известным риском перфорации ЖКТ).
• Совместное применение с препаратами, вызывающими брадикардию.

Беременность. Кризотиниб может оказывать вредное воздействие на плод при применении в период беременности. Исследования на животных продемонстрировали наличие у препарата репродуктивной токсичности. Данные о применении кризотиниба беременными женщинами отсутствуют. Кризотиниб не следует применять во время беременности, если только клиническое состояние женщины не требует терапии кризотинибом. Беременные женщины или пациентки, забеременевшие во время терапии, а также пациенты-мужчины, получающие лечение и являющиеся половыми партнерами беременных женщин, должны быть осведомлены о потенциальных рисках неблагоприятного воздействия препарата на плод. Женщинам с детородным потенциалом рекомендуется исключить возможность беременности во время приема препарата и использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение по крайней мере 90 дней после завершения лечения.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли кризотиниб и его метаболиты в женское грудное молоко. Из-за потенциального риска для младенца женщинам следует рекомендовать воздержаться от грудного вскармливания во время лечения кризотинибом.

На основании данных по безопасности, полученных в доклинических исследованиях, был сделан вывод о возможности нарушения мужской и женской фертильности на фоне приема кризотиниба. До начала лечения и мужчины, и женщины должны проконсультироваться у врача по вопросу сохранения фертильности.

Капсулы 200 мг и 250 мг (взрослые): Рекомендуемый режим дозирования: 250 мг 2 раза в сутки (суточная доза 500 мг) в непрерывном режиме. Капсулы следует проглатывать целиком и запивать водой; их не следует разламывать, растворять или открывать. Капсулы можно принимать вне зависимости от приема пищи. В случае пропуска приема дозы ее следует принять сразу, как только пациент вспомнил о ней, за исключением случаев, когда до момента приема следующей дозы осталось менее 6 часов; не следует принимать 2 дозы сразу.

Коррекция дозы. В зависимости от индивидуальной переносимости может потребоваться временная отмена препарата и/или снижение дозы: первое снижение дозы — 200 мг 2 раза в сутки; второе снижение дозы — 250 мг 1 раз в сутки; при непереносимости в дозе 250 мг 1 раз в сутки — полная отмена.

Нарушение функции печени. Для пациентов со средней степенью нарушения функции печени рекомендуемая начальная доза составляет 200 мг 2 раза в сутки; с тяжелой степенью — 250 мг 1 раз в сутки. Для пациентов с легкой степенью коррекция начальной дозы не требуется.

Нарушение функции почек. При легкой и средней степени почечной недостаточности коррекции начальной дозы не требуется. При тяжелой почечной недостаточности (КК < 30 мл/мин), не требующей диализа, начальную дозу следует уменьшить до 250 мг 1 раз в сутки с возможным последующим увеличением до 200 мг 2 раза в сутки минимум через 4 недели лечения.

Дети. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения — Очень часто

Анемия — Очень часто

Лейкопения — Очень часто

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Очень часто

Гипофосфатемия — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Нейропатия — Очень часто

Дисгевзия — Очень часто

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения — Очень часто

Нарушения со стороны сердца

Головокружение — Очень часто

Брадикардия — Очень часто

Сердечная недостаточность — Часто

Удлинение интервала QT — Часто

Обморок — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Интерстициальная болезнь легких — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Очень часто

Диарея — Очень часто

Рвота — Очень часто

Запор — Очень часто

Боль в животе — Очень часто

Эзофагит — Часто

Диспепсия — Часто

Перфорация желудочно-кишечного тракта — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ, ГГТ) — Очень часто

Повышение активности щелочной фосфатазы в крови — Часто

Печеночная недостаточность — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Очень часто

Фотосенсибилизация — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Киста почки — Часто

Повышение концентрации креатинина в крови — Часто

Острая почечная недостаточность — Нечасто

Почечная недостаточность — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Отек — Очень часто

Утомляемость — Очень часто

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение концентрации тестостерона в крови — Часто

Повышение концентрации креатинфосфокиназы в крови — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Специфические симптомы передозировки кризотинибом не описаны.

Лечение. Лечение передозировки должно включать общие поддерживающие меры. Антидота кризотиниба не существует.

Сильные ингибиторы CYP3A

Ожидается повышение концентрации кризотиниба в плазме крови при совместном применении с сильными ингибиторами CYP3A. Совместное применение с кетоконазолом увеличивало AUCinf и Cmax кризотиниба приблизительно в 3,2 и 1,4 раза, с итраконазолом — в 1,6 и 1,3 раза соответственно. Следует избегать совместного применения кризотиниба с сильными ингибиторами CYP3A (включая помимо прочих атазанавир, ритонавир, кобицистат, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин и эритромицин), за исключением случаев, когда потенциальная польза превышает риск.

Умеренные ингибиторы CYP3A

Физиологически обоснованные фармакокинетические модели прогнозировали повышение AUC кризотиниба в равновесном состоянии на 17% после лечения умеренными ингибиторами CYP3A, такими как дилтиазем или верапамил. Рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении.

Сильные и умеренные индукторы CYP3A

Совместное применение с рифампицином (сильным индуктором CYP3A4) приводило к снижению AUC и Cmax кризотиниба на 84% и 79% соответственно. Следует избегать совместного применения сильных индукторов CYP3A (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, препараты зверобоя продырявленного), а также умеренных индукторов (эфавиренз, рифабутин).

Субстраты CYP3A с узким терапевтическим диапазоном

Кризотиниб является умеренным ингибитором CYP3A (AUCinf мидазолама при пероральном приеме была в 3,7 раза выше). Следует избегать совместного применения с субстратами CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном (алфентанил, цизаприд, циклоспорин, производные спорыньи, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус).

Субстраты CYP2B6

Кризотиниб является ингибитором CYP2B6 и может повышать концентрации в плазме крови препаратов, метаболизируемых CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренз).

Субстраты УДФ-глюкуронозилтрансферазы

Кризотиниб является слабым ингибитором УДФ-ГТ1A1 и УДФ-ГТ2B7 и может повышать концентрации препаратов, метаболизируемых УДФ-ГТ1A1 (ралтегравир, иринотекан) или УДФ-ГТ2B7 (морфин, налоксон).

Субстраты P-гликопротеина

Кризотиниб ингибирует интестинальный P-гликопротеин, поэтому может повышать терапевтический эффект и вызывать нежелательные реакции при совместном применении с субстратами P-gp (дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин).

Субстраты OCT1 и OCT2

Кризотиниб является ингибитором OCT1 и OCT2 и потенциально может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, являющихся субстратами OCT1 или OCT2 (метформин, прокаинамид).

Препараты, удлиняющие интервал QT

Следует тщательно оценивать необходимость совместного применения кризотиниба с препаратами, удлиняющими интервал QT или способными вызывать полиморфную желудочковую тахикардию по типу «пируэт» (антиаритмические класса IA — хинидин, дизопирамид; класса III — амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид; метадон, цизаприд, моксифлоксацин, антипсихотические препараты). При совместном применении необходим мониторинг интервала QT.

Препараты, вызывающие брадикардию

Следует с осторожностью применять кризотиниб в комбинации с препаратами, вызывающими брадикардию (недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов — верапамил, дилтиазем; бета-блокаторы, клонидин, гуанфацин, дигоксин, мефлохин, антихолинэстеразные средства, пилокарпин), в связи с риском развития выраженной брадикардии.

Пероральные контрацептивы

При совместном применении кризотиниба может снижаться эффективность пероральных контрацептивов.

Гепатотоксичность. Зарегистрированы случаи лекарственно-индуцированной гепатотоксичности, в том числе с летальным исходом. Необходим мониторинг функциональных проб печени (АЛТ, АСТ, общий билирубин) 1 раз в неделю в течение первых 2 месяцев лечения, затем 1 раз в месяц и при наличии клинических показаний.

Интерстициальная болезнь легких/пневмонит. Может развиваться тяжелая, угрожающая жизни или летальная ИБЛ/пневмонит. При подозрении следует приостановить прием препарата, при постановке диагноза лекарственно-индуцированного ИБЛ/пневмонита — полностью отменить.

Удлинение интервала QT. Наблюдалось удлинение интервала QTc, которое может приводить к желудочковым тахиаритмиям или внезапной смерти. Необходим периодический мониторинг ЭКГ, концентрации электролитов (кальций, магний, калий) и функции почек.

Брадикардия. Может развиваться брадикардия с клиническими проявлениями. Рекомендуется регулярно контролировать частоту сердечных сокращений и артериальное давление.

Сердечная недостаточность. Сообщалось о тяжелых, угрожающих жизни или летальных нежелательных реакциях, связанных с сердечной недостаточностью; необходимо наблюдение за признаками и симптомами.

Нейтропения и лейкопения. Регистрировались случаи нейтропении и лейкопении 3–4-ой степени. Общий анализ крови с лейкоцитарной формулой следует проводить по клиническим показаниям.

Перфорация желудочно-кишечного тракта. Регистрировались случаи, в том числе с летальным исходом. Следует с осторожностью применять у пациентов с установленным риском перфорации ЖКТ.

Воздействие на почки. Наблюдалось повышение концентрации креатинина и снижение клиренса креатинина, случаи почечной и острой почечной недостаточности. Рекомендуется мониторинг функции почек.

Нарушения зрения. Регистрировались случаи дефекта поля зрения с потерей зрения. При впервые развившейся тяжелой потере зрения необходимо прекратить терапию и провести офтальмологическое обследование.

Фотосенсибилизация. Пациентам следует избегать длительного воздействия солнца и предпринимать защитные меры (защитная одежда, солнцезащитные средства).

Кризотиниб оказывает слабое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. При управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует соблюдать осторожность, поскольку возможно развитие брадикардии с клиническими проявлениями (обморок, головокружение, артериальная гипотензия), нарушения зрения или утомляемости.