Корифоллитропин альфа (Corifollitropinum alfa)

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Корифоллитропин альфа представляет собой гликопротеин, полученный с помощью рекомбинантной ДНК-технологии из клеток яичников китайских хомячков (СНО). Корифоллитропин альфа является стимулятором роста фолликулов пролонгированного действия, который по фармакодинамическим свойствам сопоставим с рекомбинантным ФСГ (рФСГ), но обладает значительно более длительным действием. Корифоллитропин альфа вызывает и поддерживает множественный рост фолликулов в течение недели, поэтому 1 п/к инъекция рекомендуемой дозы препарата может заменить первые 7 ежедневных инъекций любых препаратов рФСГ при проведении контролируемой стимуляции яичников. Увеличение длительности фолликулостимулирующей активности было достигнуто за счёт присоединения карбокси-терминального пептида (CTP) бета-субъединицы хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) к бета-цепи человеческого ФСГ. Карбокси-терминальный пептид содержит четыре О-гликозилированных сайта, что обеспечивает увеличенный период полувыведения молекулы по сравнению с нативным ФСГ. Корифоллитропин альфа не обладает активностью ХГЧ и лютеинизирующего гормона (ЛГ). Влияние на электрофизиологию сердца В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с контрольным применением другого лекарственного средства (4 периода смены терапии) 70 здоровых женщин в постменопаузальном периоде получили разовую терапевтическую дозу 150 мкг корифоллитропина альфа п/к, разовую дозу, превышающую терапевтическую, — 240 мкг корифоллитропина альфа п/к, 400 мг моксифлоксацина внутрь и плацебо. При применении обеих доз корифоллитропина альфа продолжительность интервала QTc не увеличивалась на протяжении 216 ч после введения препарата. При внесении поправки на исходное значение показателя и его значение при применении плацебо максимальное значение среднего изменения продолжительности интервала QTc после введения 150 мкг составило 1,4 мсек (односторонний 95% верхний доверительный интервал 3,4 мсек). После введения дозы 240 мкг максимальное значение среднего изменения продолжительности интервала QTc составило 1,2 мсек (односторонний 95% верхний доверительный интервал 3,6 мсек). Препарат не оказывает клинически значимого влияния на продолжительность интервала QTc.

Абсорбция. После однократного п/к введения корифоллитропина альфа средняя максимальная концентрация в плазме (Cmax) составляет 4,24 нг/мл (прогнозируемый диапазон у 90% пациенток 2,49–7,21 нг/мл) и достигается при среднем Tmax 44 ч (диапазон 35–57 ч) после введения. Абсолютная биодоступность составляет 58% (диапазон 48–70%). Среднее значение AUC (площадь под кривой «концентрация — время») после однократного п/к введения составляет 665 ч × нг/мл (диапазон 426–1037 ч × нг/мл) и является сходным после введения дозы 100 мкг женщинам с массой тела ≤60 кг и дозы 150 мкг женщинам с массой тела >60 кг. Экспозиция корифоллитропина альфа зависит от массы тела.

Распределение. После всасывания в кровь корифоллитропин альфа распределяется в основном в яичники и почки. В равновесном состоянии объём распределения составляет 9,2 л (диапазон 6,5–13,1 л). Экспозиция возрастает пропорционально дозе в диапазоне от 60 мкг до 240 мкг.

Биотрансформация. В метаболизме корифоллитропина альфа в основном участвуют почки. В результате метаболизма образуются фармакологически неактивные альфа- и бета-субъединицы (включая карбокси-терминальный пептид), которые преимущественно выводятся почками. Корифоллитропин альфа не является субстратом для изоферментов цитохрома Р450.

Элиминация. Среднее значение периода полувыведения (T½) корифоллитропина альфа составляет 70 ч (диапазон 59–82 ч), клиренс — 0,13 л/ч (диапазон 0,10–0,18 л/ч). Корифоллитропин альфа выводится преимущественно почками. Скорость выведения может быть снижена у пациенток с почечной недостаточностью. Печёночный метаболизм в незначительной степени влияет на выведение препарата.

Фармакокинетика в особых группах пациенток. Данные по применению препарата у пациенток с печёночной недостаточностью отсутствуют; влияние печёночной недостаточности на фармакокинетический профиль корифоллитропина альфа маловероятно. У пациенток с почечной недостаточностью скорость выведения корифоллитропина альфа может быть снижена (применение противопоказано).

• Контролируемая стимуляция яичников в комбинации с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) с целью образования множественных фолликулов у взрослых женщин, участвующих в программе вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) (МКБ-10: N97, Z31.1) (Раствор для п/к введения 100 мкг/0,5 мл, 150 мкг/0,5 мл)

• Гиперчувствительность к корифоллитропину альфа или к любому из вспомогательных веществ.
• Опухоли яичников, молочной железы, матки, гипофиза или гипоталамуса.
• Кровотечения и кровянистые выделения из половых путей (не связанные с менструацией) неустановленной этиологии.
• Первичная недостаточность яичников.
• Кисты яичников или увеличение яичников (не связанные с синдромом поликистозных яичников).
• Фибромиома матки, несовместимая с беременностью.
• Аномалии развития половых органов, несовместимые с нормальным развитием беременности.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Почечная недостаточность.
• Факторы риска развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ):
• СГЯ в анамнезе;
• предыдущий цикл контролируемой стимуляции яичников, приведший к росту более чем 30 фолликулов до размера ≥11 мм при ультразвуковом исследовании;
• количество базальных антральных фолликулов более 20;
• синдром поликистозных яичников (СПКЯ).

• Первый цикл стимуляции яичников (факторы риска СГЯ известны лишь частично; необходим тщательный мониторинг ранней симптоматики СГЯ).
• Наличие факторов риска тромбоэмболических осложнений (тромбоэмболия в анамнезе, отягощённый семейный анамнез, ожирение, тромбофилия).
• Нарушение функции печени (хотя влияние на выведение корифоллитропина альфа маловероятно, данные ограничены).
• Применение в комбинации с агонистом ГнРГ (опыт ограничен; не рекомендуется).

Беременность. Применение корифоллитропина альфа во время беременности противопоказано. В случае непреднамеренного введения препарата во время беременности клинические данные не позволяют исключить неблагоприятного исхода беременности. В исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность.

Лактация. Применение корифоллитропина альфа в период грудного вскармливания противопоказано.

Корифоллитропин альфа предназначен для применения при лечении женского бесплодия с целью контролируемой стимуляции яичников в рамках программ ВРТ. Препарат стимулирует рост и развитие множественных фолликулов, что используется для получения ооцитов при экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО).

Данных об исследованиях влияния на фертильность у самцов животных не приводится. Применение у детей и подростков до 18 лет не показано.

Раствор для подкожного введения (общие указания)

Применение препарата должно проводиться под контролем врача, имеющего опыт лечения бесплодия. Препарат можно вводить только если раствор в шприце прозрачный. Нельзя вводить препарат, если раствор непрозрачный.

Раствор для подкожного введения (взрослые женщины, участвующие в программах ВРТ)

Доза препарата зависит от массы тела и возраста женщины:

Сведения о применении корифоллитропина альфа у женщин старше 36 лет и с массой тела менее 50 кг отсутствуют.

Способ введения и схема

Препарат предназначен только для однократного п/к введения (предпочтительно — в кожу живота) в 1-й день стимуляции в раннюю фолликулярную фазу менструального цикла. В этом цикле не следует назначать повторные инъекции препарата.

После введения препарата не следует дополнительно вводить препараты, содержащие ФСГ, вплоть до 8-го дня стимуляции.

На 5–6 день стимуляции, в зависимости от количества и размера растущих фолликулов, следует начинать введение антагониста ГнРГ. Антагонист ГнРГ применяется для предотвращения преждевременного повышения концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ). Параллельно необходимо проводить определение концентрации эстрадиола в плазме крови.

На 8-й день стимуляции (через 7 дней после инъекции) терапия может быть продолжена ежедневным введением рекомбинантного ФСГ (рФСГ) вплоть до достижения критерия индукции финального созревания ооцитов (наличие 3 фолликулов размерами ≥17 мм). Рекомендуемая суточная доза рФСГ — 150 МЕ при нормальном ответе яичников (контроль по данным трансвагинального УЗИ с 5–6 дня стимуляции). Обычно достаточное созревание фолликулов достигается на 9-й день введения рФСГ (в диапазоне 6–18 дней).

При достижении 3 фолликулов размерами ≥17 мм в этот же или следующий день однократно вводится 5000–10000 МЕ ХГЧ для индукции финального созревания ооцитов.

Особые группы пациенток

Почечная недостаточность: клинические исследования у пациенток с почечной недостаточностью не проводились. Применение противопоказано, поскольку скорость выведения корифоллитропина альфа может быть снижена.

Печёночная недостаточность: данные по применению у пациенток с печёночной недостаточностью отсутствуют; влияние на выведение корифоллитропина альфа маловероятно.

Дети: показания к применению у детей и подростков до 18 лет отсутствуют.

Техника введения (самостоятельно или партнёром)

Инъекции могут проводиться женщиной или её партнёром при условии обучения технике введения. Самостоятельное введение должно выполняться только хорошо мотивированными, достаточно подготовленными женщинами с возможностью консультации врача. Алгоритм: обработать кожу дезинфицирующим средством → установить иглу на шприц → удалить колпачок иглы → нажать поршень до появления капли раствора → сформировать кожную складку → ввести иглу под углом 90° → медленно ввести весь раствор, досчитав до 5 → убрать большой палец с поршня (игла автоматически убирается и блокируется в шприце).

Нежелательная реакция — Частота (Лекарственная форма)

Психические нарушения

Перепады настроения — Нечасто [1]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто [1]

Головокружение — Нечасто [1]

Нарушения со стороны сосудов

«Приливы» — Нечасто [1]

Тромбоэмболические осложнения (венозные и артериальные) — Редко [1]

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто [1]

Вздутие живота — Нечасто [1]

Рвота — Нечасто [1]

Диарея — Нечасто [1]

Запор — Нечасто [1]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в спине — Нечасто [1]

Беременность, послеродовый период и перинатальные состояния

Спонтанный выкидыш — Нечасто [1]

Эктопическая беременность — Частота неизвестна [1]

Многоплодная беременность — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) — Часто [1]

Боль в области малого таза — Часто [1]

Дискомфорт в области малого таза — Часто [1]

Болезненность молочных желез — Часто [1]

Перекрут яичника — Нечасто [1]

Болезненность в области придатков матки — Нечасто [1]

Преждевременная овуляция — Нечасто [1]

Боль в молочных железах — Нечасто [1]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость — Часто [1]

Гематома в месте инъекции — Нечасто [1]

Боль в месте инъекции — Нечасто [1]

Болезненность при введении препарата — Нечасто [1]

Раздражение в месте инъекции — Нечасто [1]

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (локальные и генерализованные, включая сыпь) — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности АЛТ (аланинаминотрансферазы) — Нечасто [1]

Повышение активности АСТ (аспартатаминотрансферазы) — Нечасто [1]

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы. Введение более одной рекомендованной дозы корифоллитропина альфа во время одного цикла контролируемой стимуляции яичников и/или применение рФСГ в слишком высоких дозах может привести к увеличению риска развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ).

Клинические проявления СГЯ: при лёгком и средней степени тяжести течении — боли в животе, тошнота, диарея, небольшое или умеренное увеличение яичников, кисты яичников. При тяжёлом течении — большие кисты яичников, острая боль в животе, асцит, плевральный выпот, гидроторакс, одышка, олигурия, изменения со стороны крови, увеличение массы тела. В редких случаях — венозные или артериальные тромбоэмболии.

Лечение. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое. Необходимо тщательное клиническое наблюдение. После введения корифоллитропина альфа вплоть до 8-го дня стимуляции не следует дополнительно применять препараты, содержащие ФСГ, поскольку это также может повысить риск развития СГЯ. В случае развития СГЯ необходимо следовать рекомендациям текущей клинической практики и проводить соответствующее наблюдение и лечение. Пациенток следует наблюдать в течение как минимум 2 недель после введения ХГЧ.

Взаимодействие корифоллитропина альфа с другими препаратами специально не изучалось. Поскольку корифоллитропин альфа не является субстратом для изоферментов цитохрома Р450, не ожидается взаимодействия с другими препаратами через данный метаболический путь.

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) Опыт применения корифоллитропина альфа в комбинации с агонистами ГнРГ ограничен. Рекомендация: применять корифоллитропин альфа в сочетании с агонистами ГнРГ не рекомендуется.

Антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) Рекомендуемые дозы корифоллитропина альфа установлены только при его применении в комбинации с антагонистом ГнРГ, вводимым с 5–6 дня стимуляции яичников. Антагонист ГнРГ применяется для предотвращения преждевременного подъёма концентрации ЛГ и является обязательным компонентом стандартного протокола стимуляции. Рекомендация: начало введения антагониста ГнРГ — на 5–6 день стимуляции, в зависимости от ультразвукового контроля и концентрации эстрадиола.

Рекомбинантный ФСГ (рФСГ) При превышении рекомендованных сроков или доз рФСГ на фоне применения корифоллитропина альфа возрастает риск развития СГЯ. Рекомендация: введение препаратов рФСГ не должно начинаться ранее 8-го дня стимуляции; в случае чрезмерного ответа яичников инъекция рФСГ в день введения ХГЧ может быть пропущена.

Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) ХГЧ применяется для индукции финального созревания ооцитов. Совместное применение является стандартным компонентом протокола. Риск развития позднего СГЯ связан с эндогенным ХГЧ при наступлении беременности или с экзогенным ХГЧ, введённым для индукции финального созревания. Рекомендация: пациенток следует наблюдать в течение как минимум 2 недель после введения ХГЧ для своевременного выявления СГЯ.

Иммунохимические тесты на беременность (ХГЧ-тесты) Корифоллитропин альфа может быть причиной ложноположительных тестов на беременность, основанных на оценке ХГЧ, если такие тесты проводятся во время стимуляции яичников в цикле ВРТ. Это может быть связано с перекрёстной реактивностью некоторых тестов на ХГЧ с карбокси-терминальным пептидом бета-субъединицы корифоллитропина альфа. Рекомендация: при интерпретации тестов на беременность в период применения препарата необходимо учитывать данный эффект.

Оценка причин бесплодия перед началом терапии. Перед началом применения следует провести диагностику причин бесплодия у женщины и её партнёра с выявлением возможных противопоказаний к беременности. Необходимо обследование на наличие гипотиреоза, надпочечниковой недостаточности, гиперпролактинемии и опухолей гипоталамо-гипофизарной области с последующим назначением соответствующей терапии при необходимости.

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ). СГЯ — состояние, отличающееся от неосложнённого увеличения яичников. Развитие СГЯ может быть следствием применения ХГЧ или беременности (эндогенный ХГЧ). Ранний СГЯ обычно развивается в течение 10 дней после введения ХГЧ. Поздний СГЯ развивается спустя более 10 дней после введения ХГЧ вследствие гормональных изменений при беременности. Женщины с известными факторами риска особенно склонны к развитию СГЯ. В программах ВРТ риск повышен при наличии 18 и более фолликулов диаметром ≥11 мм. Необходим ультразвуковой мониторинг растущих фолликулов и параллельное определение концентрации эстрадиола в плазме крови до начала и регулярно во время применения препарата. Пациенток следует наблюдать в течение как минимум 2 недель после введения ХГЧ.

Однократное введение. Препарат предназначен только для однократного п/к введения в одном цикле стимуляции яичников. Повторные инъекции в течение того же цикла не допускаются.

Перекрут яичника. После стимуляции гонадотропинами наблюдались случаи перекрута яичника. Ранняя диагностика и незамедлительное устранение перекрута могут снизить повреждение яичника, связанное со снижением его кровоснабжения.

Многоплодная беременность. При применении всех препаратов гонадотропинов наблюдались случаи многоплодной беременности. Перед началом лечения необходимо информировать пациентку о риске для матери (осложнения беременности и родов) и новорождённых (низкая масса тела при рождении). Риск многоплодной беременности при ВРТ в основном связан с количеством пересаженных эмбрионов.

Эктопическая беременность. У женщин с бесплодием, которым проводятся процедуры ВРТ, повышен риск эктопической беременности. На ранних сроках беременности следует провести УЗИ для подтверждения маточной беременности.

Сосудистые осложнения. Тромбоэмболические осложнения наблюдались при лечении гонадотропинами, включая данный препарат. У женщин с факторами риска (тромбоэмболия в анамнезе, отягощённый семейный анамнез, ожирение, тромбофилия) необходимо оценить соотношение риска и пользы. Сама беременность повышает риск развития тромбоза.

Новообразования. У женщин, получавших лечение по поводу бесплодия, описаны случаи доброкачественных и злокачественных опухолей яичников и других органов репродуктивной системы; взаимосвязь с лечением гонадотропинами не установлена.

Врождённые пороки развития. Частота врождённых пороков развития после применения ВРТ несколько выше, чем после естественного оплодотворения. Это связывают с индивидуальными особенностями родителей и повышенной частотой многоплодной беременности.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на максимальную дозу, по сути не содержит натрия.

Применение с агонистом ГнРГ. Опыт применения с агонистом ГнРГ ограничен; такая комбинация не рекомендуется.

Почечная недостаточность. У пациенток с почечной недостаточностью скорость выведения корифоллитропина альфа может быть снижена. Применение противопоказано.

Несовместимость. В связи с отсутствием исследований совместимости данный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Хранение. При температуре от 2 до 8 °С в защищённом от света месте. Не замораживать. Срок годности — 3 года.

Специальных исследований для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Препарат может вызвать головокружение. Следует предупредить женщину, что при головокружении не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами.