Колекальциферол (Colecalciferol)

• 8.16 Другие метаболики
• 8.8 Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани

Витамин D₃ (колекальциферол) является естественной формой витамина D, которая образуется у человека в коже под действием солнечных лучей. По сравнению с витамином D₂ характеризуется на 25 % более высокой активностью. Витамин D связывается со специфическим рецептором витамина D (VDR), который регулирует экспрессию многих генов, включая гены ионного канала TRPV6 (обеспечивает абсорбцию кальция в кишечнике), CALB1 (кальбиндин; обеспечивает транспорт кальция в кровеносное русло), BGLAP (остеокальцин; обеспечивает минерализацию костной ткани и гомеостаз кальция), SPP1 (остеопонтин; регулирует миграцию остеокластов), REN (ренин; обеспечивает регуляцию артериального давления, являясь ключевым элементом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы регуляции), IGFBP (связывающий белок инсулиноподобного фактора роста), FGF23 и FGFR23 (фактор роста фибробластов 23), TGFB1 (трансформирующий фактор роста бета-1), LRP2 (ЛПНП-рецептор-связанный белок 2), INSR (рецептор инсулина). Витамин D₃ является активным антирахитическим фактором. Самой важной функцией витамина D₃ является регулирование метаболизма кальция и фосфатов, что способствует правильной минерализации и росту скелета. Колекальциферол играет существенную роль в абсорбции кальция и фосфатов из кишечника, в транспорте минеральных солей и в процессе кальцификации костей, регулирует также выведение кальция и фосфатов почками. Концентрация ионов кальция в крови обуславливает поддержание тонуса мышц скелетной мускулатуры, функцию миокарда, способствует проведению нервного возбуждения, регулирует процесс свертывания крови. Недостаток витамина D в пище, нарушение его всасывания, дефицит кальция, а также недостаточное пребывание на солнце в период быстрого роста ребенка приводит к рахиту, у взрослых — к остеомаляции, у беременных могут возникнуть симптомы тетании, нарушение процессов обызвествления костей новорожденных. Повышенная потребность в витамине D возникает у женщин в период менопаузы, поскольку у них часто развивается остеопороз в связи с гормональными нарушениями. Витамин D обладает рядом так называемых внескелетных эффектов: участвует в функционировании иммунной системы путем модуляции уровней цитокинов и регулирует деление лимфоцитов Т-хелперов и дифференцировку В-лимфоцитов; обладает антипролиферативным и продифференцирующим эффектами; участвует в регуляции углеводного и жирового метаболизма. Рецепторы и метаболизирующие ферменты витамина D экспрессируются в артериальных сосудах, сердце и практически всех клетках и тканях.

Всасывание. Водный раствор витамина D₃ всасывается лучше, чем масляный раствор. Колекальциферол при пероральном приеме практически полностью всасывается (около 80 %) в тонкой кишке. После однократного перорального приема максимальная концентрация в сыворотке крови основной формы достигается примерно через 7 дней. У недоношенных детей происходит недостаточное образование и поступление желчи в кишечник, что нарушает всасывание витаминов в виде масляных растворов.

Распределение. Колекальциферол накапливается в печени, костях, скелетных мышцах, почках, надпочечниках, миокарде, жировой ткани. Максимальная концентрация в тканях достигается через 4–5 часов, после чего концентрация несколько снижается, сохраняясь длительное время на постоянном уровне. Подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Колекальциферол в плазме крови связывается с альфа-2-глобулинами и частично с альбуминами. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Биотрансформация. Транспортируется в печень, где происходит микросомальное гидроксилирование с образованием неактивного метаболита 25-гидроксикальциферола (25(OH)D₃, кальцидиол). Концентрация циркулирующего в крови кальцидиола является показателем уровня витамина D в организме. Кальцидиол подвергается повторному гидроксилированию в почках с образованием доминирующего активного метаболита 1,25-гидроксиколекальциферола (1,25(OH)₂D₃, кальцитриол).

Элиминация. 25(OH)D₃ медленно выводится с периодом полувыведения около 50 дней. Основным путем выведения колекальциферола, а также его метаболитов является желчь (кал); не менее 2 % указанных веществ выделяется почками. Период полувыведения колекальциферола из крови может продлиться в случае почечной недостаточности. Витамин D₃ обладает свойством кумуляции.

Особые группы. У недоношенных детей нарушено всасывание витаминов в виде масляных растворов вследствие недостаточного образования и поступления желчи в кишечник.

• Профилактика и лечение дефицита и недостаточности витамина D и состояний, вызванных дефицитом витамина D, у взрослых и детей в возрасте от 4 недель
• Профилактика и лечение рахита (Капли, таблетки растворимые)
• Комплексное лечение остеопороза, в том числе постменопаузального (Капли, отдельные формы)

• Гиперчувствительность к колекальциферолу (в частности, к бензиловому спирту в каплях).
• Гипервитаминоз D.
• Повышенная концентрация кальция в крови (гиперкальциемия).
• Повышенное выделение кальция с мочой (гиперкальциурия).
• Мочекаменная болезнь / кальциевый нефроуролитиаз (в том числе в анамнезе; образование кальциевых оксалатных камней).
• Острые и хронические заболевания печени и почек, почечная недостаточность.
• Активная форма туберкулеза легких.
• Псевдогипопаратиреоз.
• Детский возраст до 4 недель.

• При саркоидозе (риск быстрого преобразования витамина D₃ в активный метаболит).
• При приеме дополнительных количеств витамина D и кальция (например, в составе других препаратов).
• При нарушенной экскреции кальция и фосфатов с мочой.
• При лечении производными бензотиадиазина (тиазидными диуретиками).
• У иммобилизованных пациентов (риск гиперкальциемии и гиперкальциурии).
• У пациентов с атеросклерозом.
• У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, принимающих сердечные гликозиды (особенно гликозиды наперстянки).
• В период беременности и грудного вскармливания.
• У грудных детей при предрасположенности к раннему зарастанию родничков (при малых размерах переднего темечка от рождения).

Беременность. В период беременности не следует применять витамин D₃ в высоких дозах из-за возможности проявления тератогенного действия в случае передозировки. Следует избегать превышения рекомендованных доз витамина D₃, так как возможно развитие гиперкальциемии, которая может привести к задержке умственного и физического развития плода, особым формам аортального стеноза и ретинопатии у детей. При суточных дозах до 500 МЕ/сут риск применения неизвестен; при дозах, превышающих 500 МЕ/сут, препарат следует применять только в случае явной необходимости и в точных дозах, требующихся для восполнения дефицита витамина D₃.

Лактация. Витамин D₃ и его метаболиты проникают в грудное молоко. С осторожностью следует назначать витамин D₃ у женщин, кормящих грудью, — препарат, принимаемый в высоких дозах матерью, может вызвать симптомы передозировки у ребенка. Передозировка у новорожденных в период грудного вскармливания не отмечалась.

Данные о влиянии колекальциферола на фертильность в источниках не представлены. Во время беременности и в период грудного вскармливания требуется адекватное потребление витамина D₃.

Внутрь. Дозы выражаются в международных единицах (МЕ); 1 мг колекальциферола соответствует 40000 МЕ активности витамина D₃. Если врач не назначил иначе, применяются следующие дозировки.

Взрослые — профилактические дозы: у здоровых лиц без нарушений всасывания, включая лиц пожилого возраста, — 500–1000 МЕ/сут; при синдроме мальабсорбции — 3000–5000 МЕ/сут; у беременных — 500 МЕ/сут на весь период беременности либо 1000 МЕ/сут начиная с 28 недели; в постменопаузальном периоде — 500–1000 МЕ/сут. Для поддержания адекватного уровня концентрации витамина D в крови (>30 нг/мл 25(OH)D) — 1500–2000 МЕ/сут.

Взрослые — терапевтические дозы: при комплексном лечении постменопаузального остеопороза — 500–1000 МЕ/сут.

Дети — профилактические дозы: доношенные новорожденные с 4-х недель жизни до 2–3 лет при правильном уходе — 500 МЕ/сут; недоношенные дети с 4-х недель, близнецы, младенцы в плохих жизненных условиях — 1000–1500 МЕ/сут (летом дозу можно ограничить до 500 МЕ/сут); дети и подростки 3–18 лет с высоким риском дефицита витамина D — 500–1000 МЕ/сут.

Дети — терапевтические дозы (рахит): 1000–5000 МЕ/сут в зависимости от степени тяжести (I, II или III) и варианта протекания, на протяжении 4–6 недель под контролем клинического состояния и биохимических показателей (кальций, фосфор, щелочная фосфатаза) крови и мочи. Начинать с 1000 МЕ/сут в течение 3–5 дней, затем при хорошей переносимости повышать до индивидуальной лечебной дозы (чаще всего 3000 МЕ); доза 5000 МЕ назначается только при выраженных костных изменениях. После одной недели перерыва курс при необходимости можно повторить, с последующим переходом на профилактическую дозу 500–1500 МЕ/сут.

Капли для приема внутрь: принимать в ложечке жидкости; 1 капля содержит около 500 МЕ. Для точности дозирования препарат не вводят непосредственно из флакона в ротовую полость ребенка.

Таблетки растворимые: растворить в воде комнатной температуры (не менее 15 мл — 1 столовая ложка); растворение занимает около 1–2 минут. При отсутствии воды таблетку можно растворить во рту.

Нарушения со стороны иммунной системы

Повышенная чувствительность к компонентам препарата — Частота неизвестна (Капли [1])

Реакции гиперчувствительности (ангионевротический отек, отек гортани) — Частота неизвестна (Таблетки растворимые [8–10])

Нарушения метаболизма и питания

Гиперкальциемия, гиперкальциурия — Нечасто (Таблетки растворимые [8–10])

Гиперкальциемия, потеря аппетита — Частота неизвестна (Капли [1])

Психические нарушения

Нарушение психики, в том числе депрессия, нарушение сна — Частота неизвестна (Капли [1])

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Частота неизвестна (Капли [1])

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота, запор, сухость в полости рта — Частота неизвестна (Капли [1])

Запор, вздутие живота, тошнота, абдоминальная боль, диарея — Частота неизвестна (Таблетки растворимые [8–10])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд, сыпь, крапивница — Редко (Таблетки растворимые [8–10])

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Артралгия, миалгия — Частота неизвестна (Капли [1])

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Полиурия, кальциноз почек, гиперкальциурия — Частота неизвестна (Капли [1])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Слабость, повышение температуры, кальциноз кровеносных сосудов и легких — Частота неизвестна (Капли [1])

Лабораторные и инструментальные данные

Появление в моче белка, лейкоцитов, гиалиновых цилиндров; потеря массы тела — Частота неизвестна (Капли [1])

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Порог интоксикации для колекальциферола варьирует между 40000 и 100000 МЕ в сутки в течение 1–2 месяцев у взрослых с нормальной функцией паращитовидных желез; у новорожденных и маленьких детей чувствительность может проявляться при значительно более низких концентрациях. Острая и хроническая передозировка приводит к повышению уровней фосфора в сыворотке крови и моче и к гиперкальциемии, которая может иметь персистирующий, потенциально жизнеугрожающий характер; повышается уровень 25-гидроксикальциферола (кальцидиола). Ранние проявления (обусловленные гиперкальциемией): запор или диарея, сухость слизистой полости рта, головная боль, жажда, поллакиурия, никтурия, полиурия, анорексия, металлический привкус во рту, тошнота, рвота, общая слабость, дегидратация. Поздние проявления: боль в костях, помутнение мочи (гиалиновые цилиндры, протеинурия, лейкоцитурия), повышение артериального давления, кожный зуд, фоточувствительность глаз, гиперемия конъюнктивы, аритмия, сонливость, миалгия, панкреатит, гастралгия, похудание, редко — психоз и изменение настроения. Хроническая передозировка приводит к отложению кальция в тканях и паренхиматозных органах (мочекаменная болезнь, нефрокальциноз), кальцинозу сосудов, артериальной гипертензии, почечной и хронической сердечной недостаточности, нарушению роста у детей.

Лечение. Прекратить прием колекальциферола. Назначают диету с низким содержанием кальция (или без кальция), потребление большого количества жидкости, форсированный диурез с применением фуросемида, а также глюкокортикостероиды и кальцитонин. При сохранной функции почек концентрация кальция может быть значительно снижена путем инфузии изотонического раствора натрия хлорида (3–6 л в течение 24 ч) с добавлением фуросемида и, в некоторых случаях, натрия эдетата в дозе 15 мг/кг/ч при постоянном мониторинге уровня кальция и данных ЭКГ. Инфузию фосфатов применять не следует (опасность метастатической кальцификации). При олигоанурии — гемодиализ (диализат без кальция). Специфический антидот не существует.

Противоэпилептические средства и индукторы ферментов печени

Противосудорожные средства (особенно фенитоин, фенобарбитал, примидон), барбитураты и рифампицин снижают эффективность колекальциферола за счет увеличения скорости его биотрансформации в неактивные метаболиты и снижения реабсорбции витамина D₃.

Тиазидные диуретики

Применение одновременно с тиазидными диуретиками, уменьшающими экскрецию кальция с мочой, повышает риск развития гиперкальциемии. Необходим постоянный мониторинг концентрации кальция в крови и моче.

Сердечные гликозиды

При гипервитаминозе D возможно усиление действия сердечных гликозидов (наперстянки) и повышение риска возникновения аритмии вследствие гиперкальциемии. Целесообразны контроль концентрации кальция в крови, ЭКГ и коррекция дозы сердечного гликозида.

Глюкокортикостероиды

Сопутствующая терапия глюкокортикостероидами может снижать эффективность витамина D₃.

Ионообменные смолы, орлистат, слабительные средства

Колестирамин, колестипол, орлистат и минеральные (парафиновые) масла снижают абсорбцию жирорастворимых витаминов, включая колекальциферол, в желудочно-кишечном тракте и требуют повышения их дозы.

Антацидные средства

Длительное применение антацидов, содержащих алюминий и магний, в комбинации с витамином D₃ может повышать концентрацию алюминия и магния в крови с риском токсического влияния алюминия на костную ткань и гипермагниемии у пациентов с почечной недостаточностью.

Бензодиазепины

Сопутствующее применение бензодиазепинов повышает риск развития гиперкальциемии.

Препараты кальция и фосфора

Препараты, содержащие высокие концентрации кальция и фосфора, увеличивают риск развития гиперфосфатемии.

Натрия фторид и тетрациклины

При одновременном применении с натрия фторидом интервал между приемом должен составлять не менее 2 ч; с пероральными формами тетрациклинов — не менее 3 ч.

Аналоги витамина D и кетоконазол

Одновременное применение с другими аналогами витамина D повышает риск гипервитаминоза витамина D. Кетоконазол может угнетать как биосинтез, так и катаболизм 1,25(ОН)₂-колекальциферола.

Антагонисты при гиперкальциемии

Витамин D является антагонистом препаратов, применяемых при гиперкальциемии: кальцитонина, этидроната, памидроната, пликамицина, галлия нитрата.

Изониазид

Изониазид способен снижать эффект препарата из-за увеличения скорости биотрансформации колекальциферола.

Контроль кальция. При длительном лечении в суточной дозе, превышающей 1000 МЕ, уровень кальция в сыворотке крови должен контролироваться. При длительном приеме необходимо регулярно определять уровень кальция в сыворотке крови и моче, а также оценивать функцию почек путем измерения сывороточного креатинина, с коррекцией дозы при необходимости. Если уровень кальция в моче превышает 7,5 ммоль/24 ч (300 мг/24 ч) или появляются признаки нарушения функции почек, дозу следует снизить или приостановить лечение.

Избегать передозировки. Слишком высокие дозы витамина D₃, применяемые продолжительно, или ударные дозы могут быть причиной хронического гипервитаминоза D₃. При одновременном назначении других препаратов, содержащих витамин D₃ или кальций, следует учитывать суммарную дозу; дополнительное применение проводят только под наблюдением врача с контролем уровня кальция в крови и моче.

Особые состояния. При саркоидозе препарат применяют с осторожностью в связи с риском быстрого преобразования витамина D₃ в активный метаболит. При псевдогипопаратиреозе препарат не применяют (риск отсроченной передозировки); предпочтительны активные метаболиты витамина D. У пациентов с почечной недостаточностью контролируют метаболизм кальция и фосфатов.

Данные о возможном влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами отсутствуют; специальные исследования не проводились.