Кобиметиниб (Cobimetinib)

Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Кобиметиниб — это пероральный обратимый селективный аллостерический ингибитор, который блокирует сигнальный путь митоген-активируемой протеинкиназы MAPK (mitogen-activated protein kinase) путем воздействия на митоген-активируемую внеклеточную сигнал-регулируемую киназу MEK (mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase) 1 и MEK 2, что приводит к ингибированию фосфорилирования внеклеточной сигнал-регулируемой киназы ERK (extracellular signal-regulated kinase) 1 и ERK 2. Таким образом, кобиметиниб блокирует клеточную пролиферацию, индуцируемую через сигнальный путь MAPK путем ингибирования сигнального узла MEK1/2.

На доклинических моделях было показано, что комбинация кобиметиниба и вемурафениба одновременно воздействует на мутантные белки BRAF V600 и MEK в клетках меланомы; комбинированная терапия блокирует реактивацию сигнального пути MAPK путем воздействия на MEK 1/2, что приводит к более мощному ингибированию межклеточной передачи и уменьшает пролиферацию опухолевых клеток. Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность и безопасность кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом оценивали в многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании фазы III GO28141 (coBRIM) у ранее не получавших лечения пациентов с неоперабельной местно-распространенной (стадия IIIc) или метастатической (стадия IV) меланомой с BRAF V600 мутацией. Медиана выживаемости без прогрессирования в группе комбинированной терапии кобиметиниб + вемурафениб составила 12,3 месяца против 7,2 месяца в группе плацебо + вемурафениб (отношение рисков 0,58). Медиана общей выживаемости составила 22,3 месяца против 17,4 месяца (отношение рисков 0,70; p = 0,0050). Частота объективного ответа составила 69,6 % против 50,0 %.

Всасывание. При пероральном приеме кобиметиниба в дозе 60 мг у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечается умеренная скорость всасывания с медианой времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) 2,4 часа. Средние показатели максимальной концентрации (Cmax) в равновесном состоянии и площади под кривой «концентрация–время» (AUC0-24) составляют 273 нг/мл и 4340 нг×ч/мл соответственно. Среднее значение коэффициента накопления в равновесном состоянии составляет приблизительно 2,4. Кобиметиниб обладает линейной фармакокинетикой в диапазоне доз от приблизительно 3,5 мг до 100 мг. Абсолютная биодоступность кобиметиниба у здоровых добровольцев составляет 45,9 %. Степень всасывания составляет приблизительно 88 %, что указывает на высокий уровень всасывания и пресистемный метаболизм. Фармакокинетика кобиметиниба не изменяется при приеме препарата с пищей (в том числе с высоким содержанием жиров) по сравнению с приемом натощак; препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Связывание кобиметиниба с белками плазмы in vitro составляет 94,8 %. Преимущественного связывания с эритроцитами человека не наблюдается (соотношение кровь–плазма 0,93). Объем распределения у здоровых добровольцев, получивших дозу 2 мг внутривенно, составляет 1050 л; по данным популяционного фармакокинетического анализа кажущийся объем распределения у онкологических пациентов составляет 806 л. Кобиметиниб является субстратом Р-гликопротеина (Р-gp) в условиях in vitro. Неизвестно, проникает ли препарат через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация. Основные пути метаболизма кобиметиниба — окисление с помощью изофермента CYP3A и глюкуронирование с помощью изофермента UGT2B7. Кобиметиниб является основным веществом, выявляемым в плазме крови. Доля окисленных метаболитов в плазме крови составляет не более 10 % от общего числа циркулирующей радиоактивности, при этом специфических для человека метаболитов не выявлено. Доля неизмененного препарата в кале и моче составляет 6,6 % и 1,6 % от введенной дозы соответственно, что указывает на преимущественный метаболизм и незначительное выведение почками. По данным in vitro кобиметиниб не является ингибитором OAT1, OAT3 или OCT2.

Элиминация. В среднем 94 % дозы восстанавливается в течение 17 дней. Кобиметиниб интенсивно метаболизируется и выводится через кишечник. После внутривенного введения кобиметиниба в дозе 2 мг средний клиренс в плазме составляет 10,7 л/ч. Средний кажущийся клиренс у онкологических пациентов после перорального приема кобиметиниба в дозе 60 мг составляет 13,8 л/ч. Средний период полувыведения кобиметиниба после перорального приема составляет 43,6 часов (диапазон от 23,1 до 69,6 часов). Период полного выведения кобиметиниба из системного кровотока может составить до 2 недель после прекращения лечения.

Особые группы. Пол, раса, этническая принадлежность, исходная оценка по ECOG, а также легкое и умеренное нарушение функции почек не влияют на фармакокинетику кобиметиниба. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени общая системная экспозиция была сходна с таковой у здоровых добровольцев; у пациентов с тяжелым нарушением функции печени экспозиция несвязанного кобиметиниба была приблизительно в 2 раза выше. Данные о применении у пациентов с тяжелым нарушением функции почек минимальны.

• Неоперабельная или метастатическая меланома с BRAF V600 мутацией в комбинации с вемурафенибом у взрослых пациентов (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг)

• Гиперчувствительность к кобиметинибу.

• Пациенты с нарушением функции печени любой степени тяжести (риск отклонений лабораторных показателей функции печени).
• Пациенты с дополнительными факторами риска кровотечений (метастазы в головной мозг) и/или одновременно применяющие антитромботические и антикоагулянтные средства.
• Пациенты, одновременно применяющие умеренные ингибиторы изофермента CYP3A.

Беременность. Данные о применении кобиметиниба у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных наблюдались гибель эмбрионов и пороки развития магистральных сосудов и черепа у плода. Кобиметиниб не следует применять во время беременности, за исключением случаев крайней необходимости, после тщательного рассмотрения пользы лечения для матери и риска для плода. Женщины с детородным потенциалом должны использовать два надежных метода контрацепции во время лечения и вплоть до 3 месяцев после завершения терапии.

Лактация. Сведения о проникновении кобиметиниба в грудное молоко отсутствуют. Не исключен риск для новорожденных/грудных детей. Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене терапии, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Данные по кобиметинибу для человека отсутствуют. Исследований фертильности на животных не проводилось, однако наблюдались нежелательные эффекты в отношении репродуктивных органов. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг (взрослые): Рекомендуемая доза составляет 60 мг (три таблетки по 20 мг) один раз в сутки. Препарат принимают 28-дневными циклами: каждую дозу следует принимать один раз в сутки в течение 21 дня подряд (с 1 по 21 день) с последующим 7-дневным перерывом (с 22 по 28 день). Каждый последующий цикл лечения следует начинать после 7-дневного перерыва. Лечение применяют в комбинации с вемурафенибом и продолжают до тех пор, пока сохраняется польза для пациента, или до развития признаков неприемлемой токсичности.

Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой. Препарат можно принимать независимо от приема пищи. При пропуске запланированной дозы препарат можно принять, если до приема следующей дозы осталось 12 и более часов. В случае возникновения рвоты после приема дополнительную дозу в тот же день принимать не следует.

Коррекция дозы. При непереносимых нежелательных явлениях 2 степени или явлениях 3–4 степени дозу снижают: при 1-м проявлении — до 40 мг один раз в сутки, при 2-м проявлении — до 20 мг один раз в сутки, при 3-м проявлении рассматривают полное прекращение лечения. Снижение дозы и/или прерывание лечения предусмотрены при кровотечении, дисфункции левого желудочка, рабдомиолизе и повышении активности КФК, отклонениях лабораторных показателей функции печени, фоточувствительности, сыпи, окклюзии вен сетчатки. После снижения дозы в дальнейшем повышать дозу не следует.

Особые группы пациентов. У пациентов в возрасте ≥ 65 лет, при нарушении функции почек легкой или умеренной степени и при нарушении функции печени любой степени коррекции дозы не требуется. Безопасность и эффективность при тяжелом нарушении функции почек не установлены. Эффективность у детей и подростков до 18 лет не установлена.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Базальноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома кожи, кератоакантома — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Обезвоживание, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипергликемия — Часто

Нарушения со стороны органа зрения

Серозная ретинопатия, нечеткое зрение — Очень часто

Нарушение зрения — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Гипертензия, кровотечение — Очень часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Пневмонит — Часто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея, тошнота, рвота — Очень часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Фоточувствительность, сыпь, макуло-папулезная сыпь, акнеиформный дерматит, гиперкератоз, зуд, сухость кожи — Очень часто

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Рабдомиолиз — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Пирексия, озноб, периферический отек — Очень часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности АЛТ, АСТ, гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови — Очень часто

Повышение уровня билирубина в крови — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение активности КФК в крови — Очень часто

Уменьшение фракции выброса — Часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Специфические данные о передозировке кобиметиниба отсутствуют.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. В случае передозировки лечение симптоматическое с проведением поддерживающих мероприятий и тщательным мониторингом состояния пациента (включая контроль ФВЛЖ, активности КФК, лабораторных показателей функции печени).

Ингибиторы изофермента CYP3A

Кобиметиниб метаболизируется с участием изофермента CYP3A. В присутствии мощного ингибитора изофермента CYP3A (итраконазола) AUC кобиметиниба увеличивается приблизительно в 7 раз. Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A (ритонавир, кобицистат, телапревир, лопинавир, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, позаконазол, нефазодон, грейпфрутовый сок). Следует соблюдать осторожность при применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A (амиодарон, эритромицин, флуконазол, миконазол, дилтиазем, верапамил, делавирдин, ампренавир, фосампренавир, иматиниб). Слабые ингибиторы изофермента CYP3A можно применять одновременно без коррекции дозы.

Индукторы изофермента CYP3A

Одновременного применения умеренных и мощных индукторов изофермента CYP3A (карбамазепин, рифампицин, фенитоин, зверобой продырявленный) следует избегать, поскольку вероятно значительное снижение концентрации и эффективности кобиметиниба.

Ингибиторы Р-гликопротеина

Кобиметиниб является субстратом Р-гликопротеина (Р-gp). При одновременном применении с ингибиторами Р-gp (циклоспорин, верапамил) существует вероятность повышения концентрации кобиметиниба в плазме крови.

Субстраты изофермента CYP1A2

Кобиметиниб является потенциальным индуктором изофермента CYP1A2 in vitro, в связи с чем вероятно снижение экспозиции субстратов данного фермента (например, теофиллина).

Субстраты BCRP

Кобиметиниб является умеренным ингибитором BCRP (белок резистентности рака молочной железы) in vitro. Клиническая значимость ингибирования интестинального BCRP не может быть исключена.

Антиагреганты

При одновременном применении антиагрегантов с кобиметинибом риск возникновения кровотечения может быть повышен.

Антитромботические (антикоагулянтные) средства

При одновременном применении антикоагулянтов с кобиметинибом риск возникновения кровотечения может быть повышен.

Вемурафениб

У пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой не отмечено клинически значимых лекарственных взаимодействий между кобиметинибом и вемурафенибом, коррекция дозы не рекомендуется.

Подтверждение статуса BRAF V600 мутации. До начала приема препарата в комбинации с вемурафенибом необходимо подтвердить положительный статус опухоли по BRAF V600 мутации с помощью валидированного теста.

Кровотечение. При применении кобиметиниба могут отмечаться кровотечения, включая массивные (внутричерепное кровоизлияние, желудочно-кишечное кровотечение). Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с дополнительными факторами риска кровотечений.

Серозная ретинопатия. У пациентов, получавших ингибиторы MEK, включая кобиметиниб, наблюдались случаи серозной ретинопатии. Необходимо проводить оценку новых или усиливающихся симптомов расстройства зрения при каждом визите; при их возникновении рекомендовано офтальмологическое обследование.

Дисфункция левого желудочка. У пациентов отмечалось снижение ФВЛЖ относительно исходного показателя. ФВЛЖ необходимо оценивать перед началом лечения, через месяц лечения и, как минимум, каждые 3 месяца до прекращения лечения.

Отклонения лабораторных показателей функции печени. Могут отмечаться отклонения лабораторных показателей функции печени (повышение АЛТ, АСТ, ЩФ). Показатели функции печени необходимо оценивать перед началом лечения и ежемесячно во время лечения или чаще по клиническим показаниям.

Рабдомиолиз и повышение активности КФК. Отмечались случаи рабдомиолиза и повышения активности КФК. Показатели креатинина и КФК сыворотки крови необходимо измерять перед началом лечения и каждый месяц во время лечения.

Диарея. Отмечались случаи серьезной диареи (≥ 3 степени). Ведение пациентов включает применение противодиарейных средств и поддерживающую терапию.

Препарат может оказывать слабое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Во время лечения могут отмечаться хориоретинопатия, нечеткое зрение или отслойка сетчатки. Пациентам следует рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами при наличии нарушений зрения или любых других нежелательных эффектов, которые могут повлиять на эти способности.