Клонидин (Clonidine)

Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Клонидин является гипотензивным препаратом центрального действия. Он стимулирует постсинаптические альфа₂-адренорецепторы сосудодвигательного центра продолговатого мозга, что приводит к уменьшению потока симпатической импульсации к сосудам и сердцу на пресинаптическом уровне. [2][3]

Сердечно-сосудистые эффекты. Препарат снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, периферическое сопротивление почечных артерий и минутный объём крови, урежает частоту сердечных сокращений. Повышает почечный кровоток; повышая тонус сосудов мозга, уменьшает мозговой кровоток. Снижает активность ренина плазмы и выведение альдостерона и катехоламинов (клиническое значение данных эффектов не установлено). [2][3]При быстром внутривенном введении возможно кратковременное повышение артериального давления, обусловленное стимуляцией постсинаптических альфа₁-адренорецепторов сосудов. [2]

Временные параметры гипотензивного действия. При внутривенном введении гипотензивный эффект проявляется через 3–5 минут, достигает максимума через 15–20 минут и сохраняется в течение 4–8 часов. Продолжительность терапевтического эффекта 6–12 часов. [2] При пероральном применении начало гипотензивного действия — через 30–60 мин после приёма, максимальный эффект — через 2–4 часа. Продолжительность терапевтического эффекта 6–12 часов. [3]

Оказывает выраженное седативное действие. [2][3]

Офтальмологические эффекты. При закапывании раствора клонидина в конъюнктивальную полость снижение внутриглазного давления происходит вследствие местного адреномиметического действия, а также ослабления симпатического тонуса, обусловленного центральным эффектом резорбтивной части препарата. Снижение внутриглазного давления обусловлено уменьшением продукции внутриглазной жидкости и в некоторой степени улучшением её оттока. [1]

Прочие эффекты. Не эффективен при феохромоцитоме. [3]

Всасывание

• Таблетки: Абсорбция после перорального приёма быстрая; время достижения максимальной концентрации (Tmax) — 1–5 часов. [3]
• Раствор для в/в введения: Биодоступность при длительном применении — около 65 %. [2]
• Капли глазные: Системная абсорбция происходит через конъюнктиву; максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3–5 часов. [1]

Распределение. Связь с белками плазмы крови — 20–40 %. Легко и быстро проникает через гематоэнцефалический барьер, плаценту и в грудное молоко. [2][3]

Биотрансформация. Метаболизируется в печени (около 50 % всосавшегося препарата). Трансформируется в несколько метаболитов. [1][2][3]

Выведение. Выводится почками (40–60 %; из них около 50 % в неизменённом виде) и через кишечник (20 %). Период полувыведения — 12–16 часов; при нарушении функции почек — до 41 часов. [2][3] По данным ОХЛП капель глазных период полувыведения составляет 13 часов. [1] Гемодиализ неэффективен. [2][3]

• Гиперчувствительность к клонидину.
• Атриовентрикулярная блокада II и III степени (раствор для в/в введения, таблетки).
• Выраженная синусовая брадикардия (раствор для в/в введения, таблетки).
• Синдром слабости синусового узла (раствор для в/в введения, таблетки).
• Выраженные атеросклеротические изменения сосудов головного мозга (все формы).
• Артериальная гипотензия (капли глазные).
• Кардиогенный шок (раствор для в/в введения).
• Депрессивные состояния (капли глазные; для раствора для в/в введения и таблеток — применять с осторожностью).
• Облитерирующие заболевания периферических артерий (раствор для в/в введения).
• Одновременное применение трициклических антидепрессантов (раствор для в/в введения).
• Беременность (все формы).
• Период грудного вскармливания (все формы).
• Детский возраст до 18 лет (все формы).
• Одновременный приём этанола (раствор для в/в введения).

• Недавно перенесённый инфаркт миокарда (раствор для в/в введения, таблетки).
• Хроническая почечная недостаточность (раствор для в/в введения, таблетки).
• Атриовентрикулярная блокада I степени (раствор для в/в введения).
• Ишемическая болезнь сердца (раствор для в/в введения, таблетки).
• Тяжёлая хроническая сердечная недостаточность (таблетки).
• Нарушения внутрисердечной проводимости, в том числе брадиаритмия лёгкой и средней степени (таблетки).
• Нарушение периферического кровообращения (таблетки).
• Полинейропатия (таблетки).
• Цереброваскулярные заболевания (таблетки).
• Запор (раствор для в/в введения, таблетки).
• Печёночная недостаточность (таблетки).
• Депрессия (в том числе в анамнезе) (таблетки).
• Сахарный диабет (таблетки).
• Одновременный приём трициклических антидепрессантов (таблетки — необходимо мониторирование; для раствора — противопоказано).
• Одновременный приём ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (таблетки).
• Использование контактных линз (все формы — препарат снижает продукцию слёзной жидкости).

Беременность. Применение клонидина при беременности противопоказано (все формы). Результаты клинических исследований клонидина у беременных ограничены. Клонидин проникает через плацентарный барьер и может снижать частоту сердечных сокращений плода. После родов нельзя исключить кратковременного повышения артериального давления у новорождённого. [2]

Лактация. Применение клонидина в период грудного вскармливания противопоказано (все формы). Клонидин проникает в грудное молоко; при необходимости применения препарата в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание. [2][3]

Данные о влиянии клонидина на фертильность у человека отсутствуют. [1]

Капли глазные 1,25 мг/мл, 2,5 мг/мл, 5 мг/мл (взрослые от 18 лет)

• Закапывают в конъюнктивальную полость по 1–2 капли 2–4 раза в сутки. Лечение начинают с назначения раствора 2,5 мг/мл. В случае недостаточного снижения внутриглазного давления используют раствор 5 мг/мл. При развитии нежелательных реакций, связанных с использованием раствора 2,5 мг/мл, назначают раствор 1,25 мг/мл.
• При отсутствии эффекта в течение первых 1–2 дней препарат отменяют. При длительном применении необходимо регулярно контролировать внутриглазное давление.
• Для уменьшения системного действия после инстилляции необходимо на 1–2 мин прижать пальцем область слёзного мешка.

Раствор для внутривенного введения 0,1 мг/мл (взрослые от 18 лет)

• Дозы подбирают строго индивидуально.
• Внутривенное струйное введение: разводят 0,5–1,5 мл раствора клонидина в 10–20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида и вводят медленно — в течение 3–5 минут. Пациент должен находиться в положении лёжа во время введения и в течение 1,5–2 часов после введения (профилактика ортостатической гипотензии).
• Внутривенное капельное введение: 4 мл раствора разводят в 500 мл 5 % раствора глюкозы и вводят со средней скоростью 20 кап/мин. Максимальная скорость инфузии — 120 кап/мин.
• В тяжёлых случаях можно вводить раствор клонидина парентерально 3–4 раза в день (только в условиях стационара).

Таблетки 0,075 мг и 0,15 мг (взрослые от 18 лет)

• Принимают внутрь во время или после еды, не разжёвывая, запивая небольшим количеством жидкости. Дозы подбирают строго индивидуально.
• Обычно лечение начинают с малых доз (0,075 мг 2–3 раза в день). При необходимости дозу постепенно увеличивают до средней суточной дозы 0,9 мг. Максимальная разовая доза составляет 0,3 мг; максимальная суточная доза — 2,4 мг.
• Отмену препарата проводят постепенно, в течение 7–10 дней (не менее 1–2 недель). Резкая отмена может привести к синдрому «отмены».

Купирование гипертонического криза (таблетки, сублингвальный путь): при отсутствии выраженной сухости во рту — 0,15 мг сублингвально.

Нарушение функции почек: период полувыведения при нарушении функции почек увеличивается до 41 часов; необходим тщательный контроль АД.

Нарушение функции печени: при нарушении функции печени следует более тщательно контролировать артериальное давление (таблетки).

Хирургические вмешательства: до, во время и после операции препарат вводят парентерально с переходом на пероральный приём как можно в более ранние сроки (таблетки).

Дети: применение у детей до 18 лет противопоказано.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы. Брадикардия, седация, угнетение дыхания (вплоть до апноэ), угнетение сознания (вплоть до комы); изменение артериального давления — от выраженного снижения до значительного повышения; слабость, рвота, снижение или отсутствие рефлексов, бледность кожных покровов, гипотермия, аритмия, миоз, слабая реакция зрачков на свет. [2][3] Для капель глазных: усиливается выраженность нежелательных реакций. [1]

Лечение

• При пероральной передозировке: приём активированного угля, промывание желудка. [3]
• Симптоматическая терапия: при брадикардии — атропин; при повышении АД — вазодилататоры; при снижении АД — вазопрессоры; при угнетении дыхания, коме и выраженном снижении АД — налоксон. [2][3]
• Регулярный контроль частоты пульса, АД (в течение 48 ч), ЭКГ, концентрации глюкозы в крови, температуры тела. [2][3]
• Гемодиализ неэффективен. [2][3]
• При использовании капель глазных: отмена препарата и симптоматическое лечение. [1]

Трициклические антидепрессанты. Ослабляют гипотензивный эффект клонидина (за счёт антагонизма на уровне альфа₂-адренорецепторов) и повышают риск развития синдрома отмены. Одновременное применение с раствором для в/в введения противопоказано. Рекомендация: избегать одновременного применения; при необходимости — под тщательным контролем АД. [2][3]

Антидепрессанты и нейролептики (антипсихотические ЛС) в больших дозах Не следует назначать вместе; вероятно взаимное усиление угнетения ЦНС и возможное снижение антигипертензивного эффекта. Рекомендация: избегать комбинации или применять с крайней осторожностью под мониторингом АД и нейропсихического статуса. [1][2]

Средства, угнетающие ЦНС (снотворные, анксиолитики, транквилизаторы, опиоидные анальгетики, алкоголь) При одновременном применении возможно взаимное усиление депримирующего влияния на ЦНС и развитие депрессивных расстройств. Клонидин усиливает действие лекарственных средств, угнетающих ЦНС, и этанола. Одновременный приём алкоголя во время лечения раствором для в/в введения противопоказан. Рекомендация: избегать сочетания; при необходимости — коррекция доз, усиленный клинический мониторинг. [2][3]

Бета-адреноблокаторы. Бета-адреноблокаторы повышают риск развития брадикардии и атриовентрикулярной блокады. При одновременном применении с атенололом, пропранололом развивается аддитивный гипотензивный эффект, седативное действие, сухость во рту. При одновременном применении с бета-адреноблокаторами и необходимости отмены обоих препаратов сначала постепенно отменяются бета-адреноблокаторы, затем клонидин. Рекомендация: контроль ЧСС и ЭКГ; при отмене обоих препаратов — соблюдать последовательность отмены. [2][3]

Блокаторы кальциевых каналов. Блокаторы «медленных» кальциевых каналов повышают риск развития брадикардии и атриовентрикулярной блокады при совместном применении с клонидином. Рекомендация: контроль ЧСС и ЭКГ. [2][3]

Сердечные гликозиды. Повышают риск развития брадикардии и атриовентрикулярной блокады. Рекомендация: контроль ЧСС и ЭКГ. [2][3]

Вазодилататоры, антигипертензивные ЛС, диуретики, блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов (антигистаминные ЛС) Потенцируют гипотензивный эффект клонидина. Рекомендация: коррекция доз, контроль АД. [2][3]

НПВП, анорексигенные средства (за исключением фенфлурамина), симпатомиметики, нифедипин, неселективные альфа-адреноблокаторы (фентоламин, толазолин), адреномиметики Ослабляют гипотензивный эффект клонидина. Рекомендация: контроль АД, возможная коррекция дозы клонидина. [2][3]

Миртазапин. При одновременном применении с миртазапином возможно развитие гипертонического криза. Рекомендация: избегать сочетания или проводить тщательный мониторинг АД. [2]

Галоперидол. Одновременное применение клонидина с галоперидолом усиливает угнетение ЦНС. Рекомендация: мониторинг нейропсихического статуса. [2]

Сульпирид. При одновременном применении с сульпиридом эффект клонидина усиливается. Рекомендация: контроль АД и нейропсихического статуса. [2]

Толперизон. Клонидин усиливает миорелаксирующее действие толперизона. Рекомендация: мониторинг мышечного тонуса. [2]

Тофизопам. Клонидин усиливает анксиолитическое действие тофизопама. Рекомендация: коррекция дозы тофизопама при необходимости. [2]

Фенилэфрин. Клонидин усиливает прессорный эффект фенилэфрина. Рекомендация: мониторинг АД. [2]

Леводопа; пирибедил. Имеются сообщения об уменьшении эффективности леводопы и пирибедила у пациентов с болезнью Паркинсона при одновременном применении с клонидином. Рекомендация: мониторинг эффективности противопаркинсонической терапии. [2]

Празозин. При одновременном применении возможно изменение антигипертензивного действия клонидина. Рекомендация: контроль АД. [2]

Циклоспорин. Имеется сообщение о повышении концентрации циклоспорина в плазме крови при одновременном применении с клонидином. Рекомендация: мониторинг концентрации циклоспорина в крови. [2]

Гормональные контрацептивы для приёма внутрь. При одновременном применении возможно усиление седативного действия клонидина. Рекомендация: информировать пациенток о возможном усилении сонливости. [2]

Гипогликемические средства для приёма внутрь и инсулин. Клонидин ослабляет гипогликемическое действие гипогликемических средств для приёма внутрь и инсулина. У пациентов с сахарным диабетом может потребоваться повышение дозы гипогликемических лекарственных средств. Рекомендация: контроль уровня гликемии, коррекция доз сахароснижающей терапии. [2][3]

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа. Требует осторожности при одновременном применении. Рекомендация: мониторинг АД. (Таблетки.) [3]

Синдром «отмены». Резкая отмена клонидина (особенно при дозах более 0,9 мг/сут) может привести к синдрому «отмены»: беспокойство, ощущение сердцебиения, резкий подъём АД, нервозность, тремор, головная боль, тошнота. При развитии синдрома «отмены» следует немедленно возобновить приём препарата и в дальнейшем отменять его постепенно, заменяя другими антигипертензивными средствами. Для предупреждения синдрома «отмены» препарат нельзя назначать пациентам, не имеющим условий для его регулярного приёма. [3]

Постепенная отмена. Отмену препарата проводят постепенно, снижая дозу в течение 7–10 дней (не менее 1–2 недель). [2][3]

Комбинированная отмена с бета-адреноблокаторами. При одновременном применении с бета-адреноблокаторами и необходимости отмены обоих препаратов сначала постепенно отменяются бета-адреноблокаторы, затем клонидин. [3]

Ортостатическая гипотензия. Для профилактики ортостатической гипотензии при в/в введении пациент должен находиться в положении лёжа во время введения и в течение 1,5–2 часов после введения. [2]

Феохромоцитома. Препарат не эффективен при феохромоцитоме. [3]

Пациенты с контактными линзами. Препарат снижает продукцию слёзной жидкости; пациентам, использующим контактные линзы, следует учитывать это. [2][3]

Нарушения функции почек и печени. При нарушении функции почек или печени следует более тщательно контролировать АД; период полувыведения при почечной недостаточности увеличивается до 41 часов. [2][3]

Хирургические вмешательства. До, во время и после операции препарат вводят парентерально с переходом на пероральный приём в более ранние сроки. [3]

Сахарный диабет. У пациентов с сахарным диабетом может потребоваться повышение дозы гипогликемических лекарственных средств; клонидин ослабляет гипогликемическое действие сахароснижающих препаратов и инсулина. [2][3]

Цереброваскулярные заболевания и депрессия. Следует соблюдать особую осторожность у пациентов с депрессией или цереброваскулярными заболеваниями, так как резкое снижение АД может вызвать изменения психического статуса. [3]

Пациенты в педиатрической практике. Применение у детей до 18 лет противопоказано (безопасность и эффективность не установлены). [1][2][3]

В период лечения клонидином следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, вследствие выраженного седативного действия препарата. [1][3]

Влияние раствора для в/в введения на способность управлять транспортными средствами и механизмами не изучалось ввиду особенности лекарственной формы. Следует предупреждать пациентов о возможных нежелательных эффектах — головокружении, седативном эффекте и нарушении аккомодации. Если пациенты испытывают указанные эффекты, им следует избегать выполнения потенциально опасных работ. [2]