Кломифен (Clomifene)

Механизм действия

Кломифен — антиэстроген нестероидной структуры, действие которого обусловлено специфическим связыванием с эстрогенными рецепторами яичников и гипофиза. При низком содержании в организме эстрогенов проявляет умеренный эстрогенный эффект; при высоком содержании эстрогенов — антиэстрогенное действие. Репродуктивная система и гипоталамо-гипофизарная ось Кломифен блокирует эстрогенные рецепторы в гипоталамусе и гипофизе, что нарушает механизм отрицательной обратной связи эстрогенов. В результате повышается секреция гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), что стимулирует выброс гонадотропинов гипофиза: в малых дозах усиливает секрецию пролактина, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ), стимулируя тем самым рост фолликулов и индукцию овуляции. В больших дозах тормозит секрецию гонадотропинов. Яичники Под воздействием повышенного уровня ФСГ и ЛГ происходит созревание фолликулов и индукция овуляции. При поликистозе яичников наблюдается тенденция к гиперстимуляции, что требует начала лечения с минимальной дозы. Гормональные эффекты Гестагенной и андрогенной активностью кломифен не обладает. Влияние на беременность Применение кломифена повышает вероятность многоплодной беременности, а также внематочной беременности; способно стимулировать рост уже имеющейся фибромы матки. Сперматогенез (применение у мужчин) У мужчин кломифен, блокируя гипоталамо-гипофизарные эстрогенные рецепторы, повышает секрецию гонадотропинов, что стимулирует синтез тестостерона в клетках Лейдига и улучшает сперматогенез. Примечание: Систематизация по органам и системам выполнена редакционно на основании сведений, содержащихся в инструкции.

Абсорбция

При приёме внутрь кломифен хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта.

Биотрансформация

Метаболизируется в печени. Подвергается кишечно-печёночной рециркуляции.

Элиминация

Период полувыведения (T½) — 5–7 дней. Выводится преимущественно с желчью.

Примечание: Количественные фармакокинетические параметры (Cmax, AUC, биодоступность, объём распределения, связывание с белками плазмы) в анализируемой инструкции не указаны.

• Ановуляторное бесплодие (индукция овуляции) (Таблетки, 50 мг)
• Аменорея (дисгонадотропная форма) (Таблетки, 50 мг)
• Вторичная аменорея (Таблетки, 50 мг)
• Постконтрацептивная аменорея (Таблетки, 50 мг)
• Синдром Штейна-Левенталя (синдром поликистозных яичников) (Таблетки, 50 мг)
• Олигоменорея (Таблетки, 50 мг)
• Галакторея (на фоне опухоли гипофиза) (Таблетки, 50 мг)
• Синдром Киари-Фроммеля (синдром длительной послеродовой аменореи-галактореи) (Таблетки, 50 мг)
• Андрогенная недостаточность (у мужчин 18 лет и старше) (Таблетки, 50 мг)
• Олигоспермия (у мужчин 18 лет и старше) (Таблетки, 50 мг)

• Гиперчувствительность к кломифену или к любому из вспомогательных веществ (лактозы моногидрат, крахмал картофельный, тальк, желатин, магния стеарат, стеариновая кислота)
• Печёночная и/или почечная недостаточность
• Беременность и период лактации
• Киста яичников (за исключением синдрома поликистоза яичников)
• Опухоль или гипофункция гипофиза
• Нарушения функции щитовидной железы или надпочечников
• Метроррагия неясной этиологии
• Длительно существующие или недавно развившиеся нарушения зрения
• Новообразования половых органов
• Эндометриоз
• Недостаточность яичников на фоне гиперпролактинемии
• Непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или глюкозно-галактозная мальабсорбция (каждая таблетка содержит 100 мг лактозы)

Примечание: в анализируемой инструкции раздел «С осторожностью» в явном виде не выделен. Информация сформулирована на основании всех разделов инструкции.

• Синдром поликистозных яичников (в связи с тенденцией к гиперстимуляции яичников — начинать с минимальной дозы 50 мг/сут)
• Нарушение функции печени (рекомендуется проверить функцию печени до начала терапии)
• Применение у пациенток с увеличением яичников или кистозной трансформацией (необходимо дождаться возвращения яичников к нормальным размерам)
• Риск многоплодной беременности
• Наличие фибромы матки (кломифен может стимулировать её рост)
• Недостаточность жёлтого тела (после зачатия рекомендуется профилактическое введение прогестерона)

Применение кломифена при беременности и в период кормления грудью противопоказано.

Часто во время курса лечения наблюдается недостаточность жёлтого тела. После зачатия рекомендуется начать профилактическое введение прогестерона.

Применение кломифена повышает вероятность развития многоплодной, а также внематочной беременности, эндометриоза.

Кломифен является специфическим индуктором овуляции. Основная цель применения препарата — восстановление фертильности у женщин с ановуляцией и у мужчин с олигоспермией.

У женщин: кломифен стимулирует овуляцию путём усиления выброса ФСГ и ЛГ гипофизом, что приводит к созреванию доминантного фолликула. Доза и продолжительность курса лечения зависят от чувствительности яичников. Препарат повышает вероятность многоплодной беременности.

У мужчин: кломифен назначают при андрогенной недостаточности и олигоспермии. Лечение проводится под систематическим контролем сперматограммы.

Примечание: Прямых данных о влиянии кломифена на фертильность у здоровых лиц без нарушений репродуктивной функции в анализируемой инструкции не приводится.

Способ применения: внутрь.

У женщин — лечение ановуляторного бесплодия:

Пациенткам с регулярным менструальным циклом лечение рекомендуется начинать с 5-го дня цикла (или на 3-й день цикла при ранней овуляции или продолжительности фолликулярной фазы менее 12 дней). При аменорее лечение можно начинать в любой день.

• Схема I: 50 мг в день в течение 5 дней с одновременным контролем реакции яичников при помощи клинических и лабораторных исследований. Обычно овуляция происходит между 11-м и 15-м днём цикла. При отсутствии овуляции переходят к схеме II.
• Схема II: с 5-го дня следующего цикла — 100 мг в сутки в течение 5 дней. При сохранении ановуляции схему повторяют (100 мг/сут × 5 дней). В случае неудачи — прервать приём на 3 месяца, затем повторить лечение в течение 3 месяцев. При неэффективности второго курса последующее лечение препаратом неэффективно.
• Общее количество препарата на протяжении каждого курса не должно превышать 750 мг.

При поликистозе яичников: лечение начинать с дозы 50 мг в день (в связи с тенденцией к гиперстимуляции).

При постконтрацептивной аменорее: 50 мг в день; 5-дневный курс обычно достигает успеха уже при первой попытке.

У мужчин (андрогенная недостаточность, олигоспермия): 50 мг 1–2 раза в день в течение 6 недель под систематическим контролем сперматограммы.

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто [1]

Головокружение — Часто [1]

Сонливость — Часто [1]

Замедление скорости психических и двигательных реакций — Редко [1]

Повышенная возбудимость — Редко [1]

Депрессия — Редко [1]

Бессонница — Редко [1]

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения (нарушение восприятия света, двоение, размытость контуров, светобоязнь и др.) — Часто [1]

Нарушения со стороны сосудов

«Приливы» крови к лицу — Часто [1]

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто [1]

Рвота — Часто [1]

Гастралгия — Редко [1]

Метеоризм — Редко [1]

Диарея — Редко [1]

Синдром острого живота — Редко [1]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Редко [1]

Крапивница — Редко [1]

Аллергический дерматит — Редко [1]

Вазомоторные расстройства — Редко [1]

Алопеция — Редко [1]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Учащение мочеиспускания — Часто [1]

Полиурия — Редко [1]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Уплотнение молочных желёз — Часто [1]

Боли внизу живота — Часто [1]

Дисменорея — Часто [1]

Патологическое маточное кровотечение — Часто [1]

Увеличение размеров яичника, в т.ч. кистозное (вплоть до 4–8 см при синдроме Штейна-Левенталя) — Часто [1]

Болезненность в области грудных желёз — Редко [1]

Сухость влагалища — Редко [1]

Меноррагия — Редко [1]

Многоплодная беременность — Редко [1]

Внематочная беременность — Редко [1]

Эндометриоз (усиление) — Редко [1]

Рост имеющейся фибромы матки — Редко [1]

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение аппетита — Редко [1]

Увеличение массы тела — Редко [1]

Снижение массы тела — Редко [1]

Симптомы: тошнота, рвота, вазомоторные явления, «приливы» крови к лицу, нарушения зрения (снижение остроты зрения, вспышки, скотома), увеличение яичников и боль в тазовых и брюшных органах.

Лечение: кроме выведения действующего вещества при передозировке можно применять только поддерживающую терапию. Отсутствуют данные о возможности выведения кломифена диализом.

Таблица 3. Взаимодействие кломифена с лекарственными средствами

Примечание: В анализируемой инструкции сведения о взаимодействиях с другими лекарственными средствами ограничены. Указано лишь, что кломифен совместим с препаратами гонадотропных гормонов. Данные по справочникам ВЗЛМД, ВЗЛКЗ, ВЗЛВСИ для кломифена не представлены.

Перед применением препарата рекомендуется проверить функцию печени.

Перед применением кломифена следует обязательно провести тщательное гинекологическое обследование. Применение препарата показано в случаях, когда суммарный уровень гонадотропина в моче ниже нижней границы нормы или на уровне нормы, пальпация яичников не выявляет отклонений, а функции щитовидной железы и надпочечников соответствуют норме.

При отсутствии созревания яйцеклетки следует до применения препарата исключить или лечить все другие возможные причины бесплодия. Если обнаружено увеличение яичников или их кистозная трансформация, применение препарата не разрешается до возвращения яичников к нормальным размерам; в дальнейшем следует уменьшить дозу или продолжительность лечения.

В процессе лечения необходимо постоянное наблюдение гинеколога, следует осуществлять контроль функции яичников, влагалищные исследования, наблюдать за феноменом «зрачка».

Часто во время курса лечения трудно определить момент овуляции, а также часто наблюдается недостаточность жёлтого тела. После зачатия рекомендуется начать профилактическое введение прогестерона.

Препарат повышает вероятность развития многоплодной беременности.

Вспомогательные вещества: таблетки кломифена содержат лактозы моногидрат. Пациенты с редкими наследственными нарушениями (непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или глюкозно-галактозная мальабсорбция) не должны принимать данное лекарственное средство.

В период лечения кломифеном необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как препарат может вызвать нарушения зрения.