Клиндамицин (Clindamycin)

Механизм антибактериального действия. Клиндамицин связывается с 50S субъединицей рибосомы бактериальной клетки и ингибирует синтез белка, нарушая процесс удлинения белковой цепочки. Препарат ингибирует связывание аминоацильной т-РНК и реакцию транслокации, которая происходит после прикрепления аминокислоты к рибосоме. В зависимости от чувствительности микроорганизма и концентрации препарата действует преимущественно бактериостатически; в высоких концентрациях — бактерицидно. Для вагинальных форм клиндамицина фосфат неактивен in vitro, но быстро гидролизуется in vivo с образованием клиндамицина.

Спектр активности. Активен в отношении аэробных грамположительных микроорганизмов и широкого спектра анаэробных бактерий. Большинство грамотрицательных аэробных бактерий, включая Enterobacteriaceae, резистентны.

Обычно чувствительные микроорганизмы:

Аэробные грамположительные: Actinomyces israelii, Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные), Streptococcus agalactiae, стрептококки группы Viridans.

Анаэробные: Bacteroides spp. (за исключением B. fragilis), Fusobacterium spp., Peptococcus spp., Prevotella spp., Veillonella spp.

Для угревых форм (наружно): Propionibacterium acnes (МПК 0,4 мкг/мл).

Для вагинальных форм: Gardnerella vaginalis, Mobiluncus spp., Mycoplasma hominis, Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp.

Другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae, Gardnerella vaginalis, Mycoplasma hominis.

Микроорганизмы с возможной приобретённой устойчивостью:

Аэробные грамположительные: S. aureus (метициллин-резистентные), S. epidermidis, S. haemolyticus, S. hominis, S. pneumoniae.

Аэробные грамотрицательные: Moraxella catarrhalis.

Анаэробные: B. fragilis, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp.

Преимущественно резистентные микроорганизмы:

Аэробные грамположительные: Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.

Аэробные грамотрицательные: E. coli, Klebsiella spp., Neisseria gonorrhoeae, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis, Nocardia spp., Neisseria meningitidis, штаммы Haemophilus influenzae (в областях с высокой резистентностью к антибиотикам).

Анаэробные: Clostridium difficile.

Другие: Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum.

Контрольные точки EUCAST (от 2014):

Противомалярийное и антипротозойное действие. Клиндамицин используется в сочетании с примахином для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci, и с хинином — при малярии, вызванной Plasmodium falciparum (в том числе с множественной лекарственной резистентностью).

Механизм резистентности. Полная перекрёстная резистентность между линкомицином и клиндамицином. Наиболее частый механизм у стафилококков и стрептококков — метилирование специфических нуклеотидов в 23S РНК 50S субъединицы рибосомы, что определяет перекрёстную резистентность к макролидам и стрептограминам В (фенотип MLSB). Эритромицин-резистентные изоляты стафилококков могут быстро развивать устойчивость к клиндамицину in vitro. Штаммы, резистентные к макролидам, должны быть протестированы на индуцируемую резистентность к линкомицину/клиндамицину с применением D-теста.

Местное действие на кожу (топические формы). После нанесения клиндамицина на кожу количество свободных жирных кислот на её поверхности уменьшается примерно с 14 % до 2 %, что связано с антибактериальной активностью против P. acnes в комедонах.

Примечание. Систематизация по органам и системам выполнена редакционно на основании сведений, содержащихся в инструкциях.

Всасывание.

Раствор для в/в и в/м введения. После в/м введения 600 мг клиндамицина фосфата максимальная концентрация клиндамицина в сыворотке крови (9 мкг/мл) достигается через 1–3 ч. После в/в инфузии 300 мг в течение 10 мин — Cmax 7 мкг/мл; 600 мг в течение 20 мин — Cmax 10 мкг/мл. Фармакокинетика линейна: существует линейная зависимость между концентрацией клиндамицина в сыворотке и дозой. Постоянный уровень достигается после третьей дозы. Сывороточные концентрации превышают МИК для большинства чувствительных микроорганизмов в течение не менее 6 ч после введения в обычных дозах.

Таблица концентраций клиндамицина при различных режимах дозирования у взрослых (равновесное состояние):

Крем вагинальный 2 %. После интравагинального введения 100 мг/сут в течение 7 дней системная абсорбция составляет около 4 % (0,6–11 %) от введённой дозы. Cmax достигается через 10 ч (4–24 ч): на 1-й день — в среднем 18 нг/мл (4–47 нг/мл), на 7-й день — 25 нг/мл (6–61 нг/мл). Системное действие значительно слабее, чем при пероральном или в/в введении.

Суппозитории вагинальные 100 мг. После интравагинального введения 100 мг в течение 3 дней всасывается около 30 % (6–70 %) введённой дозы. Cmax на 3-й день — в среднем 0,27 мкг/мл (0,03–0,67 мкг/мл), достигается через 5 ч (1–10 ч). AUC — в среднем 3,2 мкг·ч/мл (0,42–11 мкг·ч/мл). Системное действие значительно слабее, чем при системных путях введения.

Гель и раствор для наружного применения. После наружного применения в плазме крови и моче определяются очень низкие концентрации клиндамицина. Препарат быстро накапливается в комедонах; средняя концентрация в содержимом комедонов превышает МПК для всех штаммов P. acnes.

Распределение.

Связывание с белками плазмы крови: 40–90 %. Клиндамицин легко проникает в большинство тканей и жидкостей. Распределение в тканях и жидкостях (% от концентрации в сыворотке): костная ткань — около 40 % (20–75 %); материнское молоко — 50–100 %; синовиальная жидкость — 50 %; мокрота — 30–75 %; перитонеальная жидкость — 50 %; кровь плода — 40 %; гной — 30 %; плевральная жидкость — 50–90 %. Клиндамицин не проникает через неповреждённый гематоэнцефалический барьер (при воспалении мозговых оболочек проницаемость увеличивается незначительно). Клиндамицин проникает через плаценту; концентрация в амниотической жидкости составляет около 30 % от концентрации в крови матери.

Биотрансформация.

Метаболизируется преимущественно в печени (70–80 %) с образованием активных метаболитов: N-деметильного (N-диметилклиндамицин) и сульфоксидного (клиндамицинсульфоксид), а также неактивных метаболитов.

Элиминация.

Период полувыведения у взрослых — около 2,4 ч (при тяжёлой печёночной или почечной недостаточности удлиняется до 3–5 ч). Возраст не влияет на фармакокинетику. Выводится в неизменённом виде: почками — около 10 %, через кишечник — около 3,6 %. Остальное количество выводится в виде неактивных метаболитов с жёлчью и калом. Клиндамицин не выводится при гемодиализе и перитонеальном диализе.

После интравагинального введения системный T½ составляет: для крема — 1,5–2,6 ч; для суппозиториев — в среднем 11 ч (4–35 ч), ограничивается скоростью абсорбции. При повторном вагинальном введении кумуляция незначительна.

Особые группы пациентов.

Пожилые пациенты: при нормальной (для возраста) функции печени и почек коррекции дозы не требуется; фармакокинетика не отличается от более молодых пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек и печени: коррекции дозы при умеренных нарушениях не требуется, поскольку клиндамицин практически не накапливается при введении с интервалом 8 ч; при тяжёлой печёночной/почечной недостаточности T½ удлиняется до 3–5 ч, необходим мониторинг.

Примечание. Коды МКБ-10 взяты из раздела 7 настоящего документа. Применение раствора для в/в и в/м введения — у взрослых и детей от 3 лет [1]; капсул — без ограничения по возрасту до 12 лет не рекомендуется [6]; наружных форм — у взрослых и детей от 12 лет [3][5]; вагинальных форм — только у взрослых [2][4].

• Гиперчувствительность к клиндамицину.
• Антибиотик-ассоциированный колит в анамнезе [2][3][4][5].
• Детский возраст до 3 лет (для раствора для в/в и в/м введения) [1].
• Применение у детей до 18 лет (для вагинальных форм — данные по безопасности и эффективности отсутствуют) [2][4].
• Возраст до 12 лет (для геля и раствора для наружного применения) [3][5].
• Применение у детей до 12 лет (для капсул — невозможность адекватного подбора дозы) [6].

Примечание. Источник [1] не включает «антибиотик-ассоциированный колит в анамнезе» в раздел противопоказаний, а относит его к разделу «С осторожностью», тогда как источники [2][3][4][5] указывают его в противопоказаниях.

• Желудочно-кишечные заболевания в анамнезе, особенно колит.
• Миастения (клиндамицин может нарушать нейромышечную передачу).
• Тяжёлая печёночная и/или почечная недостаточность.
• Бронхиальная астма [1].
• Одновременное применение с миорелаксантами периферического действия.
• Одновременное применение с эритромицином или хлорамфениколом.
• Пожилые пациенты и ослабленные пациенты (антибиотик-ассоциированный колит и диарея возникают чаще и в более тяжёлой форме).
• Нарушение функции почек или одновременное применение нефротоксических препаратов (риск острого повреждения почек).

Для вагинальных форм — дополнительно:

• Беременность I триместра: применять только по абсолютным показаниям [2][4].
• Период менструации: применение не рекомендуется [2][4].

Беременность.

В исследованиях на животных при подкожном или пероральном введении клиндамицина влияния на фертильность, а также каких-либо отрицательных влияний на плод не обнаружено, за исключением случаев применения токсичных для матери доз. Клиндамицин проникает через плаценту; концентрация в амниотической жидкости составляет около 30 % от концентрации в крови матери.

В клинических исследованиях при системном введении женщинам в период II и III триместра беременности увеличения частоты врождённых аномалий плода не наблюдалось. Исследований применения у женщин в I триместре не проводили.

Раствор для в/в и в/м введения и капсулы: не следует применять в I триместре беременности; во II и III триместрах применяется только в случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода [1][6].

Крем вагинальный: в I триместре — только по абсолютным показаниям; во II–III триместрах — если польза превосходит риск [2]. При применении во II–III триместрах аномальные роды отмечались у 1,1 % женщин по сравнению с 0,5 % в группе плацебо [2].

Суппозитории вагинальные: в I триместре — только по абсолютным показаниям; во II–III триместрах — возможно применение, если польза превосходит риск [4].

Гель для наружного применения: применять при беременности, если ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода [3].

Раствор для наружного применения: эмбриотоксические и фетотоксические эффекты отмечены у животных только при пероральном применении в высоких дозах; применять, если польза превосходит риск [5].

Лактация.

Клиндамицин обнаруживается в грудном молоке в концентрации 0,7–3,8 мкг/мл (по данным источников [1][6]) / <0,5–3,8 мкг/мл (по данным источников [2][3][4][5]).

Для системных форм: при необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание [1][6].

Для вагинальных и наружных форм: системная абсорбция значительно ниже; прекращение грудного вскармливания при применении не является обязательным, однако возможно предпочтение альтернативного препарата. Клиндамицин потенциально может оказывать нежелательные эффекты на микрофлору ЖКТ у младенцев, находящихся на грудном вскармливании (диарея, кровь в кале, сыпь) [2][3][4][5].

Вагинальный крем: Неизвестно, выделяется ли клиндамицин в грудное молоко после интравагинального применения [2][4].

В исследованиях на животных при пероральном введении клиндамицина до 300 мг/кг/сут (для крыс — в 31 раз выше уровня воздействия у человека при пересчёте в мг/м²) влияния на фертильность или способность к размножению не выявлено [4]. Исследования на животных при подкожном или пероральном введении также не показали отрицательного влияния на фертильность [1][3][6].

Раствор для в/в и в/м введения.

Взрослые:

• Обычная суточная доза: 2400–2700 мг/сут, разделённые на 2, 3 или 4 равные дозы.
• При инфекциях с более чувствительными возбудителями: 1200–1800 мг/сут, разделённые на 3 или 4 дозы.
• Максимальная суточная доза: 4800 мг.
• В/в: максимальная разовая доза — 1200 мг в течение 1 ч; скорость инфузии не должна превышать 30 мг/мин. Не вводить болюсно.
• В/м: не рекомендуется введение разовой дозы более 600 мг.

Инструкции по разведению для в/в введения:

Растворители: 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор декстрозы. Концентрация не должна превышать 18 мг/мл.

Особые показания (взрослые):

• Гинекологические инфекции органов малого таза: 900 мг в/в каждые 8 ч + гентамицин (2 мг/кг, затем 1,5 мг/кг каждые 8 ч) не менее 4 дней и ещё 48 ч после улучшения; затем клиндамицин внутрь 450–600 мг каждые 6 ч; общий курс 10–14 дней.
• Токсоплазмозный энцефалит при СПИДе: в/в 600–1200 мг каждые 6 ч в течение 2 нед, затем внутрь 300–600 мг каждые 6 ч. Пириметамин 25–75 мг/сут внутрь. Курс 8–10 нед.
• Пневмоцистная пневмония при СПИДе: 600–900 мг в/в каждые 6 ч или 900 мг каждые 8 ч в течение 21 дня + примахин 15–30 мг внутрь 1 раз/сут 21 день.
• Тяжёлая малярия (P. falciparum): хинидина глюконат 10 мг/кг в/в насыщающая доза, затем 0,02 мг/кг/мин, не менее 24 ч; при концентрации паразитов <1 % и возможности приёма внутрь — клиндамицин 20 мг/кг/сут внутрь, 3 дозы/сут, 7 дней. При невозможности приёма внутрь — насыщающая доза 10 мг/кг в/в, затем 5 мг/кг в/в каждые 8 ч; после перехода на пероральный приём — по схеме выше.

Дети (3–18 лет): 20–40 мг/кг/сут, разделённые на 3 или 4 равные дозы.

Тяжёлая малярия у детей: та же схема хинидина; клиндамицин 20 мг/кг/сут в 3 приёма, 7 дней.

Пожилые пациенты: при нормальной функции печени и почек коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек и печени: коррекция дозы не требуется; при тяжёлой недостаточности — применять с осторожностью, мониторинг функции.

Капсулы.

Взрослые: 600–1800 мг/сут внутрь в 2, 3 или 4 приёма.

• Инфекции, вызванные β-гемолитическим стрептококком: 300 мг 2 раза/сут, не менее 10 дней.
• Гинекологические инфекции органов малого таза: как при в/в форме, с переходом на клиндамицин внутрь 450–600 мг каждые 6 ч; общий курс 10–14 дней.
• Инфекции шейки матки (хламидии): 450 мг 4 раза/сут 10–14 дней.
• Токсоплазмозный энцефалит при СПИДе: 600–1200 мг внутрь каждые 6 ч в течение 2 нед, затем 300–600 мг каждые 6 ч. Курс 8–10 нед.
• Пневмоцистная пневмония при СПИДе: 300–450 мг каждые 6 ч 21 день + примахин 15–30 мг/сут.
• Неосложнённая малярия P. falciparum: хинина сульфат 650 мг 3 раза/сут 3 или 7 дней + клиндамицин 20 мг/кг/сут в 3 приёма, 7 дней.
• Профилактика эндокардита (повышенная чувствительность к пенициллинам): 600 мг за 1 ч до вмешательства.

Дети от 12 лет: режим дозирования не отличается от взрослых.

Особые указания: капсулы принимать, запивая полным стаканом воды во избежание раздражения слизистой пищевода.

Крем вагинальный 2 %.

Один полный аппликатор (5 г, около 100 мг клиндамицина) интравагинально предпочтительно перед сном в течение 3 или 7 дней подряд.

Применяется только у взрослых. У детей до 18 лет не изучен.

Суппозитории вагинальные 100 мг.

Один суппозиторий интравагинально предпочтительно перед сном в течение 3 последовательных дней.

Применяется только у взрослых. У детей до 18 лет не изучен.

Гель для наружного применения 1 %.

Тонкий слой геля наносят на поражённую область чистой сухой кожи 2 раза/сут. Курс: 6–8 нед; при необходимости — до 6 мес. При снижении эффективности после нескольких месяцев — перерыв 4 нед.

Детям от 12 до 18 лет — режим дозирования не отличается от взрослых.

Раствор для наружного применения 10 мг/мл.

Раствор наносят 2 раза/сут на поражённую, предварительно очищенную и высушенную кожу. Курс: 6–8 нед; при необходимости — до 6 мес.

Детям от 12 до 18 лет — режим дозирования не отличается от взрослых.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

При слишком быстром в/в введении клиндамицина отмечены редкие случаи остановки сердечной деятельности и снижения артериального давления [1].*

В справочной литературе упоминаются: нарушение нейромышечной передачи, развитие суперинфекции (рост нечувствительных к клиндамицину микроорганизмов, особенно дрожжеподобных грибов) [1][6].

Симптомы. В случае передозировки специфических симптомов нет. Токсичность клиндамицина не связана с увеличением дозы (для системных форм).

При вагинальном и наружном применении возможна абсорбция в количествах, достаточных для развития системных реакций. Возможные системные побочные эффекты: диарея, геморрагическая диарея, включая псевдомембранозный колит.

Лечение. Симптоматическое и поддерживающее. Клиндамицин не выводится при гемодиализе и перитонеальном диализе.

Эритромицин. Установлен антагонизм in vitro; поскольку данный антагонизм может быть клинически значимым, эти препараты не следует принимать одновременно — эффективность одного или обоих антибиотиков может быть снижена. Рекомендация: одновременное применение не рекомендуется.

Хлорамфеникол. Взаимное ослабление антибактериального действия: хлорамфеникол может вытеснять клиндамицин из связанного состояния или препятствовать его связыванию с 50S субъединицей бактериальных рибосом. Рекомендация: одновременное применение не рекомендуется.

Миорелаксанты периферического действия (векурония бромид, рокурония бромид, панкурония бромид, рапакурония бромид, гентамицин).** При в/в введении клиндамицин нарушает нейромышечную передачу и может усиливать действие миорелаксантов. Синергическое действие при одновременном применении может вызвать более глубокое и длительное расслабление мышц. Рекомендация: допустимо с осторожностью; необходимо тщательное мониторирование нейромышечной функции.

Антагонисты витамина К (варфарин, аценокумарол, флуиндион). Наблюдалось повышение протромбинового времени (ПВ) и МНО, возможны кровотечения. Рекомендация: допустимо с мониторингом; необходим частый контроль коагулограммы (ПВ, МНО).

Ампициллин, фенитоин, барбитураты, аминофиллин, кальция глюконат, магния сульфат, цефтриаксон, ципрофлоксацин. Фармацевтическая несовместимость при смешивании в одном инфузионном растворе. Рекомендация: смешивание в одном шприце/флаконе противопоказано.

Препараты, снижающие моторику ЖКТ (опиоидные анальгетики, дифеноксилат с атропином). Могут продлить и/или ухудшить течение антибиотик-ассоциированной диареи и псевдомембранозного колита. Рекомендация: не рекомендуется при подозрении на колит или CDAD.

Другие интравагинальные препараты. Совместное применение не рекомендуется для вагинальных форм [2][4]. Рекомендация: не следует применять другие интравагинальные средства (тампоны, спринцевания) одновременно с вагинальными формами клиндамицина.

Препараты для лечения угревой сыпи с отшелушивающими, смягчающими, абразивными веществами (бензоил пероксид, третиноин, резорцинол, салициловая кислота, сера). Возможное раздражающее действие на кожу при одновременном наружном применении [5]. Рекомендация: допустимо с осторожностью; при появлении выраженного раздражения — временная отмена одного из препаратов.

Линкомицин. Полная перекрёстная резистентность; совместное применение не обосновано. Рекомендация: одновременное применение не рекомендуется.

Нефротоксические лекарственные средства. При одновременном применении возможен повышенный риск острого повреждения почек [1]. Рекомендация: допустимо с мониторингом; необходим регулярный контроль функции почек.

Гентамицин перечислен как пример миорелаксанта - потенциатора в источнике [1], что нетипично; по фармакологии гентамицин является аминогликозидным антибиотиком с известной способностью потенцировать нейромышечную блокаду.

Развитие реакций гиперчувствительности. Зафиксированы случаи тяжёлых кожных реакций: DRESS-синдром (может быть угрожающим жизни или смертельным), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулёз. При появлении признаков реакции гиперчувствительности или тяжёлой кожной реакции клиндамицин следует немедленно отменить. Пациент должен быть осведомлён о признаках DRESS-синдрома. Если DRESS-синдром развился, лечение клиндамицином у данного пациента не должно возобновляться.

Clostridium difficile-ассоциированная диарея (CDAD). Наблюдается на фоне применения практически всех антибактериальных препаратов, включая клиндамицин. Варьирует от лёгких форм диареи до тяжёлого колита с летальным исходом. Clostridium difficile продуцирует токсины А и В. Гипертоксин-продуцирующие штаммы могут быть резистентны к антибактериальной терапии. Все случаи диареи при антибиотикотерапии следует рассматривать как подозрительные на CDAD. Необходим тщательный сбор анамнеза при диарее, развившейся в течение 2 мес после назначения антибактериальных препаратов.

Псевдомембранозный колит проявляется диареей, лейкоцитозом, лихорадкой, болями в животе (иногда с кровью и слизью в кале); может развиваться как во время, так и через 2–3 недели после прекращения лечения. При лёгком течении достаточно отмены препарата и применения ионообменных смол (колестирамин, колестипол); при среднетяжёлом и тяжёлом — восполнение жидкости, электролитов и белка, назначение ванкомицина 125–500 мг или бацитрацина 25 000 ЕД внутрь 4 раза/сут 7–10 дней, или метронидазола 250–500 мг 3 раза/сут. Препараты, снижающие моторику ЖКТ, одновременно с клиндамицином не назначать.

Ограничение к применению при менингите. Клиндамицин не следует назначать для лечения менингита, поскольку он плохо проникает через гематоэнцефалический барьер.

Мониторинг при длительной или высокодозовой терапии. При применении в высоких дозах необходим контроль концентрации клиндамицина в плазме крови. При длительном лечении — регулярный контроль функции печени и почек. У пациентов с нарушением функции почек или при одновременном применении нефротоксических препаратов — мониторинг функции почек.

Вагинальные формы. До назначения крема и суппозиториев необходимо исключить Trichomonas vaginalis, Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Candida albicans и Herpes simplex virus как причины вульвовагинита. Во время терапии не рекомендуются половые контакты и применение других интравагинальных средств (тампоны, спринцевание). Применение не рекомендуется в период менструации. Компоненты вагинального крема и суппозиториев могут уменьшить прочность изделий из латекса (презервативы, диафрагмы) — в течение терапии и 72 ч после не рекомендуется их использование.

Инфекции шейки матки (Chlamydia trachomatis). Монотерапия клиндамицином эффективна для полного излечения [6].

Раствор для в/в и в/м введения, капсулы. Влияние применения препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторной реакции, не изучалось [1][6].

Крем вагинальный, гель для наружного применения, раствор для наружного применения. Нет оснований полагать, что применение препаратов оказывает влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [2][3][5].

Суппозитории вагинальные. Не оказывают влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [4].