Циклоспорин (Ciclosporin)

Циклоспорин представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот, и является селективным иммунодепрессантом. Механизм действия основан на подавлении активации кальциневрина лимфоцитов и блокаде клеточного цикла развития лимфоцитов в фазе G₀ или G₁. Вследствие этого предотвращается активация Т-лимфоцитов и антигензависимое высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин-2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков, он в меньшей степени подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов.

Циклоспорин увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкой кишки, легких. Подавляет развитие клеточных реакций в отношении аллотрансплантата, кожные реакции гиперчувствительности замедленного типа, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, артрит, обусловленный адъювантом Фройнда, болезнь «трансплантат против хозяина» (БТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. Доказана эффективность при трансплантации костного мозга и солидных органов у человека для профилактики и лечения отторжения и БТПХ, а также при лечении различных аутоиммунных состояний. Циклоспорин эффективен при трансплантации печени у ВГС-позитивных и ВГС-негативных пациентов.

При местном применении в виде глазных капель при сухом кератоконъюнктивите циклоспорин оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие, снижая угнетение продукции слезы.

Всасывание

После приема внутрь у пациентов с трансплантатом солидных органов отмечается быстрое всасывание циклоспорина. Для лекарственных форм на основе микроэмульсии (раствор для приема внутрь, мягкие желатиновые капсулы) Tmax составляет 1-2 ч. Абсолютная биодоступность составляет 30-60%. Микроэмульсионные формы обеспечивают линейную зависимость между дозой и AUC, более равномерное всасывание и меньшую зависимость от приема пищи и секреции желчи. У пациентов с трансплантатом почки, получающих поддерживающую терапию (средняя доза 100 мг/сут), средняя Cmax в равновесном состоянии составляет 793 нг/мл, AUC - 2741 ч·нг/мл [3, 5].

При внутривенном введении у пациентов с почечной недостаточностью (инфузия 3,5 мг/кг за 4 часа) Cmax составляет около 1800 нг/мл [2].

При местном применении в виде глазных капель 0,05% концентрация циклоспорина в крови ниже определяемого значения (< 0,1 нг/мл), системная абсорбция не наблюдается [4].

Распределение

Циклоспорин распределяется преимущественно вне кровеносного русла; кажущийся объем распределения составляет 3,5 л/кг. Распределение в крови: в среднем 33-47% находится в плазме, 4-9% - в лимфоцитах, 5-12% - в гранулоцитах, 41-58% - в эритроцитах. При высоких концентрациях возрастает доля в лейкоцитах и эритроцитах. Связывание с белками плазмы (преимущественно с липопротеинами) составляет около 90% [3, 5].

Биотрансформация

Циклоспорин в значительной степени метаболизируется системой цитохрома P-450 (изофермент CYP3A4) с образованием около 15 метаболитов. Основные пути метаболизма: моногидроксилирование, дигидроксилирование и N-деметилирование. Все метаболиты содержат интактную пептидную структуру. Некоторые метаболиты обладают незначительным иммуносупрессивным действием (до 10% от такового для циклоспорина). Циклоспорин также является ингибитором CYP3A4 и мембранного транспортера P-гликопротеина [3, 5].

Элиминация

Конечный период полувыведения вариабелен: около 6,3 ч у здоровых добровольцев, 7-16 ч у пациентов после трансплантации почки, 20,4 ч у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени. Препарат выводится преимущественно с желчью; лишь 6% принятой внутрь дозы выводится с мочой, в неизмененном виде - только 0,1%. Циклоспорин практически не выводится при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля [3, 5].

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику, поскольку циклоспорин выводится преимущественно с желчью [5].

У пациентов с нарушением функции печени отмечается замедление элиминации [3, 5].

У детей (≤ 18 лет) в среднем более быстрое выведение по сравнению со взрослыми, что требует применения более высоких доз (в расчёте на массу тела) [3, 5].

Данные по абсорбции у пожилых пациентов отсутствуют; распределение сходно с таковым у лиц моложе 65 лет [3, 5].

• Профилактика отторжения аллотрансплантатов почки, печени, сердца, легкого, поджелудочной железы, а также комбинированного сердечно-легочного трансплантата (капсулы 25 мг, 50 мг, 100 мг [1]; раствор для приема внутрь 100 мг/мл [3]; концентрат для приготовления раствора для инфузий 50 мг/мл [2]).
• Лечение отторжения трансплантата у пациентов, ранее получавших другие иммунодепрессанты (капсулы 25 мг, 50 мг, 100 мг [1]; раствор для приема внутрь 100 мг/мл [3]; концентрат для приготовления раствора для инфузий 50 мг/мл [2]).
• Профилактика отторжения трансплантата после пересадки костного мозга (капсулы 25 мг, 50 мг, 100 мг [1]; раствор для приема внутрь 100 мг/мл [3]; концентрат для приготовления раствора для инфузий 50 мг/мл [2]).
• Профилактика и лечение болезни «трансплантат против хозяина» (БТПХ) (капсулы 25 мг, 50 мг, 100 мг [1]; раствор для приема внутрь 100 мг/мл [3]; концентрат для приготовления раствора для инфузий 50 мг/мл [2]).
• Активный угрожающий зрению средний или задний увеит неинфекционной этиологии при неэффективности или непереносимости предшествующего лечения; увеит Бехчета с повторными приступами воспаления с вовлечением сетчатки (капсулы 25 мг, 50 мг, 100 мг [1]; раствор для приема внутрь 100 мг/мл [3]).
• Стероидозависимый и стероидорезистентный нефротический синдром у взрослых и детей от 1 года, обусловленный патологией клубочков (нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит); поддержание ремиссии, вызванной глюкокортикостероидами, с возможностью их отмены (капсулы 25 мг, 50 мг, 100 мг [1]; раствор для приема внутрь 100 мг/мл [3]).
• Лечение тяжелых форм активного ревматоидного артрита у взрослых (капсулы 25 мг, 50 мг, 100 мг [1]; раствор для приема внутрь 100 мг/мл [3]).
• Лечение тяжелых форм псориаза при неэффективности или невозможности применения традиционной терапии (капсулы 25 мг, 50 мг, 100 мг [1]; раствор для приема внутрь 100 мг/мл [3]).
• Тяжелые формы атопического дерматита при необходимости применения системной терапии (капсулы 25 мг, 50 мг, 100 мг [1]; раствор для приема внутрь 100 мг/мл [3]).
• Снижение слезопродукции вследствие сухого кератоконъюнктивита у взрослых (капли глазные 0,05% [4]).

• Гиперчувствительность к циклоспорину [1, 2, 3, 4].
• Острые инфекционные заболевания глаз [4].
• Беременность (для глазных капель противопоказано; для системных форм - не следует применять, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода) [4; 1, 2, 3].
• Период кормления грудью [4].
• Возраст до 18 лет (для глазных капель) [4].
• Неконтролируемая гипертензия, неконтролируемые инфекции, любой вид злокачественного новообразования (для показаний, не связанных с трансплантацией) [1, 3].
• Нарушение функции почек (за исключением нефротического синдрома) при применении по показаниям, не связанным с трансплантацией [1, 3].

• Нарушение функции почек (риск нефротоксичности; обязателен контроль концентрации креатинина).
• Нарушение функции печени (возможно замедление элиминации; у пациентов с тяжелым поражением печени - снижение дозы).
• Артериальная гипертензия (требует регулярного контроля АД и антигипертензивной терапии).
• Гиперкалиемия, особенно при одновременном применении калийсберегающих диуретиков, ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II, препаратов калия.
• Гиперурикемия с контролем концентрации мочевой кислоты.
• Пожилые пациенты (повышенная частота нарушений функции почек и развития нежелательных реакций).
• Пациенты с муковисцидозом (возможно нарушение абсорбции).
• Пациенты с неврологическими проявлениями болезни Бехчета (при увеите) - тщательный неврологический контроль.
• Сопутствующая терапия нефротоксическими препаратами.
• Герпетический кератит в анамнезе (для глазных капель).
• Дети с нефротическим синдромом (моложе 1 года - безопасность не установлена).

Беременность

Адекватных или хорошо контролируемых клинических исследований у беременных женщин не проводилось. Опыт применения ограничен пострегистрационными данными [3, 5].

У беременных женщин после трансплантации органов, получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином, существует риск преждевременных родов (до 37 недель). По данным Национального регистра беременностей после трансплантации, живорождение составило 76% (после трансплантации почки), 76,9% (печени), 64% (сердца); преждевременное родоразрешение - 52%, 35% и 35% соответственно. Уровень невынашивания и серьезных врожденных пороков сопоставим с таковым в общей популяции [3, 5].

Исследования на животных выявили эмбрио-фетальную токсичность в дозах ниже максимально рекомендованных для человека [3, 5].

Не следует применять циклоспорин при беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода [1, 3, 5].

Глазные капли 0,05% противопоказаны при беременности [4].

Лактация

Циклоспорин проникает в грудное молоко. Соотношение концентраций в грудном молоке и крови матери составляло 0,17–1,4; наивысшая расчетная доза для младенца на полном грудном вскармливании составляла около 2% материнской дозы с поправкой на массу тела [3, 5].

Поскольку циклоспорин может вызывать серьезные нежелательные реакции у детей, следует отказаться от грудного вскармливания или прекратить прием препарата. Следует также учитывать наличие этанола в составе пероральных форм [3, 5]. Глазные капли 0,05% противопоказаны при кормлении грудью [4].

Данные о влиянии на фертильность человека ограничены. Специальные рекомендации для женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом отсутствуют [5].

В исследованиях на животных снижения фертильности у крыс обоего пола не наблюдалось при дозе циклоспорина до 5 мг/кг/сутки (ниже максимально рекомендованной для применения у человека с учётом площади поверхности тела) [3, 5].

Капсулы и раствор для приема внутрь

Взрослые и дети

Трансплантация солидных органов

Начинать за 12 часов до трансплантации в дозе 10–15 мг/кг/сут в 2 приема. В течение 1-2 недель после операции - ежедневно в той же дозе, затем постепенно снижать до поддерживающей дозы 2-6 мг/кг/сут в 2 приёма. При комбинированной иммуносупрессивной терапии с ГКС доза может быть снижена до 3-6 мг/кг/сут в 2 приема [1, 3, 5].

Трансплантация костного мозга

Начальную дозу вводить в день, предшествующий трансплантации. Начинать с 12,5-15 мг/кг/сут в 2 приема. Поддерживающая терапия - не менее 3 месяцев (предпочтительно 6 месяцев), затем постепенное снижение в течение 1 года после трансплантации. При развитии БТПХ после отмены - нагрузочная доза 10-12,5 мг/кг, далее поддерживающая. Пациентам с заболеваниями пищеварительной системы, сопровождающимися снижением всасывания, могут потребоваться более высокие дозы или применение циклоспорина внутривенно [1, 3, 5].

Эндогенный увеит

Для достижения ремиссии: 5 мг/кг/сут в 2 приема до исчезновения активного воспаления и улучшения остроты зрения. При недостаточной эффективности - до 7 мг/кг/сут в 2 приема на непродолжительный период. Для более быстрого достижения ремиссии возможна дополнительная терапия ГКС (преднизолон 0,2-0,6 мг/кг/сут) [5]. Для поддержания ремиссии: доза медленно снижается до наименьшей эффективной, не превышающей 5 мг/кг/сут в 2 приема. Отменить при отсутствии улучшения через 3 месяца [1, 3, 5].

Нефротический синдром

Индукция ремиссии: для детей - до 6 мг/кг/сут в 2 приема, для взрослых с нормальной функцией почек - до 5 мг/кг/сут в 2 приема. При нарушении функции почек (креатинин плазмы ≤ 200 мкмоль/л у взрослых, ≤ 140 мкмоль/л у детей) начальная доза - не более 2,5 мг/кг/сут в 2 приема. Поддерживающая доза - постепенно снижать до минимальной эффективной. При увеличении концентрации креатинина более чем на 30% - снижение дозы на 25-50%; при увеличении более чем на 50% - рассмотреть дальнейшее снижение. Отменить при отсутствии улучшения через 3 месяца [1, 3, 5].

Псориаз

Начальная доза 2,5 мг/кг/сут в 2 приема. При отсутствии улучшения через 1 месяц - постепенное повышение на 0,5-1,0 мг/кг/сут, не более 5 мг/кг/сут в 2 приема. Отменить при отсутствии эффекта через 6 недель приема максимальной дозы. Поддерживающая доза - минимальная эффективная, не более 5 мг/кг/сут; при поддержании ремиссии 6 месяцев - снижение вплоть до полной отмены [1, 3, 5].

Атопический дерматит

Начальная доза 2,5-5 мг/кг/сут в 2 приема. Если через 2 недели при стартовой дозе 2,5 мг/кг/сут не достигнут удовлетворительный ответ - увеличить до 5 мг/кг/сут. При тяжелом течении - стартовая доза 5 мг/кг/сут. При достижении ответа - постепенно снижать вплоть до отмены. Терапия длительностью до 1 года эффективна и хорошо переносится при условии обязательного контроля всех необходимых показателей [5]. Отменить при отсутствии эффекта через 4 недели приема максимальной дозы [1, 3, 5].

Ревматоидный артрит

В первые 6 недель: 3 мг/кг/сут в 2 приема. При недостаточном эффекте - постепенное повышение до не более 5 мг/кг/сут. Для достижения ответа может потребоваться до 12 недель. Поддерживающая доза - минимальная эффективная, индивидуальная. Возможно сочетание с низкими дозами ГКС, НПВП и/или метотрексатом (начальная доза 2,5 мг/кг/сут с возможным увеличением до предела переносимости) [1, 3, 5].

Особые группы пациентов

При нарушении функции почек (не связанные с трансплантацией): пациенты с нарушением функции почек, за исключением нефротического синдрома, не должны получать циклоспорин. При нефротическом синдроме - начальная доза не более 2,5 мг/кг/сут.

При нарушении функции печени тяжелой степени - снижение дозы для поддержания концентрации в рекомендуемом диапазоне.

Пожилые пациенты: начинать с наименьшей дозы [5].

Дети (до 18 лет): по нетрансплантационным показаниям - только нефротический синдром (у детей старше 1 года [1] / старше 3 лет [5]); возможно применение более высоких доз в расчете на массу тела [1, 3, 5].

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Применяется только при трансплантации, когда пероральный прием невозможен или нарушено всасывание в ЖКТ.

Начальная доза: 3-5 мг/кг/сут в виде медленной внутривенной инфузии. Препарат следует развести изотоническим раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы в соотношении 1:20–1:100 перед применением; вводить в течение 2-6 часов. Переводить пациента на пероральный прием при первой возможности [2].

Капли глазные

Взрослые

Одна капля закапывается в конъюнктивальный мешок 2 раза в сутки с интервалом 12 часов. Перед применением перевернуть флакон несколько раз до получения однородной непрозрачной эмульсии. Содержимое каждого однодозового флакона использовать сразу после вскрытия. Не применять при ношении контактных линз; при необходимости линзы снять до инстилляции и установить вновь через 15 минут [4].

Классификация частот: очень часто - ≥ 1/10; часто - ≥ 1/100, но < 1/10; нечасто - ≥ 1/1000, но < 1/100; редко - ≥ 1/10 000, но < 1/1000; очень редко - < 1/10 000; частота неизвестна - оценить по имеющимся данным невозможно.

Инфекции и инвазии

Локальные и генерализованные инфекции (вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные); реактивация полиомавирусной инфекции (полиомавирусная нефропатия - ВК вирус; мультифокальная лейкоэнцефалопатия - JC вирус) - Частота неизвестна (капсулы, концентрат, раствор для приема внутрь [1, 2, 3]).

Кератит с изъязвлением - Нечасто (капли глазные [4]).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования

Лимфомы, лимфопролиферативные заболевания, злокачественные новообразования кожи и других локализаций - Частота неизвестна (капсулы, концентрат, раствор для приёма внутрь [1, 2, 3]).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкопения - Часто (раствор для приема внутрь [3]).

Анемия, тромбоцитопения - Нечасто (раствор для приема внутрь [3]).

Тромботическая микроангиопатия (включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, гемолитико-уремический синдром) - Редко (раствор для приема внутрь [3]).

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактоидные реакции (при внутривенном введении) - Частота неизвестна (концентрат для инфузий [2]).

Тяжелый ангионевротический отек, отек лица, глаз, языка, глотки, затруднение дыхания, крапивница - Частота неизвестна (капли глазные [4]).

Нарушения метаболизма и питания

Гиперлипидемия - Очень часто (раствор для приема внутрь [3])..

Анорексия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия - Часто (раствор для приема внутрь [3]).

Гипергликемия - Редко (раствор для приема внутрь [3]).

Нарушения со стороны нервной системы

Тремор, головная боль (в том числе мигрень) - Очень часто (капсулы, концентрат, раствор для приема внутрь [1, 2, 3]).

Парестезии - Часто (капсулы, концентрат, раствор для приема внутрь [1, 2, 3]).

Признаки энцефалопатии, включая синдром обратимой задней энцефалопатии (судороги, спутанность сознания, дезориентация, замедленность реакций, возбуждение, бессонница, нарушения зрения, корковая слепота, кома, парез, мозжечковая атаксия) - Нечасто (капсулы, концентрат, раствор для приема внутрь [1, 2, 3]).

Моторная полинейропатия - Редко (капсулы, концентрат, раствор для приема внутрь [1, 2, 3]).

Отек диска зрительного нерва с возможным нарушением зрения вследствие доброкачественной внутричерепной гипертензии - Очень редко (капсулы, концентрат, раствор для приема внутрь [1, 2, 3]).

Головная боль, головокружение - Часто (капли глазные [4]).

Нарушения со стороны органа зрения

Жжение в глазу - Очень часто (капли глазные [4]).

Раздражение глаза, инъекция конъюнктивы, ощущение инородного тела в глазу, выделения из глаза, синдром «сухого глаза», боль и зуд в глазу, зрительные нарушения (затуманивание зрения), светобоязнь - Часто (капли глазные [4]).

Отек век, гиперемия век, слезотечение, эпифора - Нечасто (капли глазные [4]).

Нарушения со стороны сосудов

Повышение артериального давления - Очень часто (капсулы, концентрат, раствор для приема внутрь [1, 2, 3]).

Приливы - Часто (концентрат для инфузий [2]).

Желудочно-кишечные нарушения

Уменьшение аппетита, тошнота, рвота, дискомфорт в животе, диарея, гиперплазия десен - Очень часто (капсулы, концентрат, раствор для приема внутрь [1, 2, 3]).

Пептическая язва - Часто (капсулы, концентрат, раствор для приема внутрь [1, 2, 3]).

Панкреатит - Редко (капсулы, концентрат, раствор для приема внутрь [1, 2, 3]).

Тошнота - Нечасто (капли глазные [4]).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатотоксичность (повышение концентрации билирубина и активности ферментов печени) - Очень часто (капсулы, концентрат, раствор для приема внутрь [1, 2, 3]).

Холестаз, желтуха, гепатит, печеночная недостаточность (в постмаркетинговый период) - Частота неизвестна (капсулы, концентрат, раствор для приема внутрь [1, 2, 3]).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Гипертрихоз - Очень часто (капсулы, концентрат, раствор для приема внутрь [1, 2, 3]).

Акне, сыпь - Часто (капсулы, концентрат, раствор для приема внутрь [1, 2, 3]).

Кожные аллергические реакции - Нечасто (капсулы, концентрат, раствор для приема внутрь [1, 2, 3]).

Сыпь - Нечасто (капли глазные [4]).

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечные спазмы, миалгия - Часто (капсулы, концентрат, раствор для приема внутрь [1, 2, 3]).

Мышечная слабость, миопатия - Редко (капсулы, концентрат, раствор для приема внутрь [1, 2, 3]).

Боль в нижних конечностях (синдром CIPS - calcineurin-inhibitor induced pain syndrome) - Частота неизвестна (капсулы, концентрат, раствор для приема внутрь [1, 2, 3]).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушение функции почек - Очень часто (капсулы, концентрат, раствор для приема внутрь [1, 2, 3]).

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Менструальные боли, гинекомастия - Редко (капсулы, концентрат, раствор для приема внутрь [1, 2, 3]).

Общие нарушения и реакции в месте введения

Усталость, лихорадка, отек - Часто (капсулы, концентрат, раствор для приема внутрь [1, 2, 3]).

Увеличение массы тела - Нечасто (капсулы, концентрат, раствор для приема внутрь [1, 2, 3]).

Поверхностные травмы глаза (из-за соприкосновения флакона с поверхностью глаза при инстилляции) - Частота неизвестна (капли глазные [4]).

Симптомы

Данные о передозировке ограничены. При приеме внутрь циклоспорина в дозе до 10 г (около 150 мг/кг) в большинстве случаев отмечаются незначительно выраженные проявления: рвота, головокружение, головная боль, тахикардия. В отдельных случаях - нарушение функции почек средней степени тяжести. При случайной парентеральной передозировке у недоношенных детей в неонатальном периоде зафиксированы тяжелые токсические осложнения [3, 5]. При применении глазных капель передозировка маловероятна вследствие низкой концентрации [4].

Лечение

Специфического антидота не существует. Симптоматическая терапия. В течение первых 2 часов после приема внутрь возможно удаление препарата путем промывания желудка или вызова рвоты. Циклоспорин практически не выводится при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля [3, 5].

Ингибиторы CYP3A4 (повышающие концентрацию циклоспорина)

Различные лекарственные средства повышают концентрацию циклоспорина в плазме/цельной крови путем ингибирования его метаболизма изоферментом CYP3A4. К ним относятся: хлорохин; антибиотики-макролиды (эритромицин, азитромицин, кларитромицин); противогрибковые препараты (кетоконазол, и в меньшей степени флуконазол, итраконазол, вориконазол); дилтиазем, никардипин, верапамил; метоклопрамид; пероральные контрацептивы; даназол; метилпреднизолон в высоких дозах; аллопуринол; амиодарон; холевая кислота и ее производные; ингибиторы протеазы ВИЧ; иматиниб; колхицин; нефазодон.

При одновременном применении у пациентов после трансплантации необходим частый мониторинг концентрации циклоспорина и возможная коррекция дозы. Особое внимание: применение эритромицина одновременно с циклоспорином может значительно увеличить концентрацию последнего в крови, что особенно актуально при лечении атопического дерматита [1, 3, 5].

У пациентов с нетрансплантационными показаниями - тщательный контроль функции почек и нежелательных реакций.

Индукторы CYP3A4 (снижающие концентрацию циклоспорина)

Ряд препаратов снижает концентрацию циклоспорина путем индукции CYP3A4: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафциллин, сульфадимидин (при в/в введении), орлистат, триметоприм (при в/в введении), рифампицин, октреотид, пробукол, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан [1, 3, 5].

Рекомендация: у пациентов после трансплантации - частый мониторинг концентрации циклоспорина при назначении или отмене индукторов CYP3A4; при необходимости - коррекция дозы.

Нефротоксические препараты

При одновременном применении с нефротоксическими средствами необходим тщательный контроль функции почек. К ним относятся: аминогликозиды (гентамицин, тобрамицин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, маннитол, мелфалан, ко-тримоксазол, ванкомицин, НПВП (диклофенак, индометацин, напроксен, сулиндак), блокаторы Н₂-рецепторов гистамина (циметидин, ранитидин), метотрексат. Одновременного применения с такролимусом следует избегать (увеличение нефротоксичности) [1, 3, 5].

Рекомендация: тщательный контроль концентрации креатинина в плазме крови. При выявлении выраженного нарушения функции почек - снижение дозы совместно применяемого препарата или рассмотрение альтернативной терапии.

Особо: одновременное применение диклофенака и циклоспорина может значительно повышать биодоступность диклофенака вследствие подавления его метаболизма при «первом прохождении». НПВП с выраженным эффектом первого прохождения через печень (диклофенак) следует применять в меньших дозах, чем у пациентов, не получающих циклоспорин.

При применении с производными фиброевой кислоты (безафибрат, фенофибрат) возможно обратимое нарушение функции почек - необходим контроль [1, 3, 5].

Препараты, концентрация которых повышается при совместном применении с циклоспорином

Поскольку циклоспорин является ингибитором CYP3A4 и P-гликопротеина, он замедляет клиренс и повышает плазменные концентрации субстратов этих белков:

- Дигоксин: зафиксированы случаи тяжёлой гликозидной интоксикации; необходимо тщательное клиническое наблюдение и возможное снижение дозы дигоксина.

- Статины (ловастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин, флувастатин): риск мышечной токсичности (миопатия, рабдомиолиз); необходимо снижение дозы статина или временная отмена при появлении симптомов миопатии.

- Колхицин: риск токсических эффектов (миопатия, нейропатия), особенно у пациентов с нарушением функции почек.

- Эверолимус и сиролимус: существенное увеличение концентраций последних; обратимое увеличение концентрации креатинина при высоких дозах циклоспорина.

- Дабигатран: повышение концентрации (ингибирование P-гликопротеина); риск кровотечений.

- Алискирен: увеличение Cmax в 2,5 раза и AUC в 5 раз; соблюдать осторожность.

- Репаглинид: возможное повышение концентрации и риск гипогликемии.

- Амбризентан: возможное увеличение концентраций обоих препаратов.

- Бозентан: возможное увеличение концентрации бозентана в плазме.

- Антрациклины (доксорубицин, митоксантрон, даунорубицин): при применении циклоспорина в высоких дозах у онкологических пациентов - повышение концентрации антрациклинов [1, 3, 5].

Препараты, концентрация которых снижается при совместном применении с циклоспорином

Микофенолат натрия/микофенолат мофетил: снижение средней экспозиции микофеноловой кислоты на 20-50% по сравнению с другими иммунодепрессантами.

Элтромбопаг: снижение AUC на 18-24% и Cmax на 25-39% (клинически не значимо) [3, 5].

Рекомендация: при назначении микофенолата совместно с циклоспорином учитывать сниженную экспозицию и необходимость коррекции дозы при переходе на другой иммунодепрессант. При одновременном применении элтромбопага - мониторинг эффекта.

Калийсберегающие препараты

Одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II или препаратами калия повышает риск выраженной гиперкалиемии.

Рекомендация: контроль содержания калия в крови при совместном применении. При выявлении выраженной гиперкалиемии - коррекция терапии [1, 3, 5].

Лерканидипин

При одновременном применении циклоспорина и лерканидипина отмечается увеличение AUC лерканидипина в 3 раза и AUC циклоспорина на 21%.

Рекомендация: соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина и лерканидипина; при необходимости - мониторинг концентраций обоих препаратов и коррекция доз [3, 5].

Нифедипин

Одновременное применение нифедипина и циклоспорина может усиливать гиперплазию десен; при уже имеющейся гиперплазии следует избегать нифедипина [3, 5].

Живые аттенуированные вакцины

Применение циклоспорина, как иммунодепрессанта, снижает иммунный ответ на вакцины; живые аттенуированные вакцины на фоне иммуносупрессии могут вызвать диссеминированную инфекцию.

Рекомендация: избегать применения живых аттенуированных вакцин во время лечения циклоспорином [1, 3, 5].

Метотрексат

При применении у пациентов с ревматоидным артритом возможно суммирование нефротоксичности циклоспорина и метотрексата.

Рекомендация: соблюдать осторожность; тщательный контроль функции почек и концентрации метотрексата в крови [3, 5].

Репаглинид

При одновременном применении циклоспорина и репаглинида возможно увеличение концентрации репаглинида в плазме крови и увеличение риска развития гипогликемии.

Рекомендация: при совместном применении - мониторинг гликемии и при необходимости коррекция дозы репаглинида.

Амбризентан

При одновременном продолжительном применении амбризентана и циклоспорина возможно увеличение концентрации обоих препаратов в плазме крови.

Рекомендация: соблюдать осторожность; при необходимости - мониторинг концентраций обоих препаратов.

Производные фиброевой кислоты

При одновременном применении циклоспорина с производными фиброевой кислоты (безафибрат, фенофибрат) возможно развитие обратимого нарушения функции почек с соответствующим увеличением концентрации креатинина.

Рекомендация: контроль функции почек. При развитии выраженных нарушений - прекращение совместного применения.

Мониторинг концентрации циклоспорина в крови

У пациентов после трансплантации важен контроль концентрации циклоспорина в крови для обеспечения адекватной иммуносупрессии и безопасности. Предпочтительны специфические моноклональные антитела или метод ВЭЖХ. У пациентов с трансплантатом печени рекомендовано параллельное использование специфических и неспецифических антител. Мониторинг AUC в первые 4 часа (AUC_0-4) или мониторинг через 2 часа (C₂) после приема позволяют более точно определить биодоступность, чем C₀-мониторинг. При нетрансплантационных показаниях рутинный мониторинг концентрации в крови не имеет существенного значения, за исключением случаев рецидива заболевания [1, 3, 5].

Нефротоксичность

В первые недели терапии возможно обратимое и дозозависимое повышение концентраций креатинина и мочевины. При длительном лечении - риск структурных изменений почек (артериолярный гиалиноз, атрофия канальцев, интерстициальный фиброз). У пациентов с трансплантатом почки эти изменения необходимо дифференцировать с хроническим отторжением. При нефротическом синдроме у пациентов со стероидозависимой нефропатией с минимальными изменениями, получающих циклоспорин более года, следует рассмотреть биопсию почек [1, 3, 5].

Гепатотоксичность

Возможно обратимое дозозависимое повышение концентрации билирубина и активности ферментов печени. В постмаркетинговый период зафиксированы случаи холестаза, желтухи, гепатита, печеночной недостаточности (в ряде случаев с летальным исходом - преимущественно у пациентов с сопутствующими заболеваниями, получавших циклоспорин совместно с другими гепатотоксическими препаратами) [3, 5].

Контроль АД

Требуется регулярный мониторинг артериального давления. При повышении АД - антигипертензивная терапия препаратами, не влияющими на фармакокинетику циклоспорина [3, 5].

Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования

При длительной иммуносупрессии возрастает риск лимфом и других злокачественных новообразований (особенно кожи). Риск связан со степенью и длительностью иммуносупрессии, а не с конкретным препаратом. При выявлении лимфопролиферативных заболеваний, злокачественных новообразований или предопухолевых состояний - лечение отменить. Следует избегать применения комбинированных иммуносупрессивных режимов без строгой необходимости [3, 5].

Инфекции

Применение предрасполагает к бактериальным, грибковым, паразитарным и вирусным инфекциям (часто условно-патогенными возбудителями). Зафиксирована реактивация полиомавирусных инфекций (ВК-нефропатия, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия с JC вирусом). Требуется профилактика и своевременное лечение [3, 5].

Ультрафиолетовое излучение

Пациенты (особенно при псориазе) должны избегать избыточного солнечного облучения, УФ-Б, ПУВА-терапии в связи с повышенным риском злокачественных новообразований кожи [3, 5].

Вакцинация

Живые аттенуированные вакцины противопоказаны в период лечения; иные вакцины могут быть менее эффективны [3, 5].

Изменения биохимического состава крови

Возможна обратимая гиперлипидемия (контроль до и через 1 месяц после начала лечения; при выявлении - диета с ограничением жиров и/или снижение дозы). Циклоспорин повышает риск гиперкалиемии и усиливает выведение магния, что может привести к симптоматической гипомагниемии, особенно в перитрансплантационном периоде (контролировать содержание магния в крови, особенно при появлении неврологической симптоматики) [5]. При гиперурикемии - контроль концентрации мочевой кислоты [3, 5].

Атопический дерматит

Доброкачественная лимфаденопатия нередко связана с обострениями и разрешается самостоятельно. При персистирующей лимфаденопатии - биопсия лимфоузлов для исключения лимфомы. Активную инфекцию вирусом простого герпеса следует лечить до начала терапии циклоспорином. Наличие у пациента инфекции кожных покровов, вызванной Staphylococcus aureus, не является абсолютным противопоказанием, но требует адекватного лечения антибактериальной терапией. Следует избегать одновременного применения эритромицина и циклоспорина при атопическом дерматите [5].

Переход с одной лекарственной формы на другую

Переход со стандартной формы на микроэмульсионную (и обратно) или с одного препарата циклоспорина на другой требует врачебного контроля и мониторинга концентрации циклоспорина в крови. Раствор для приема внутрь и мягкие желатиновые капсулы микроэмульсионной формы биоэквивалентны между собой [3, 5].

Кистозный фиброз

Необходим контроль лабораторных показателей у пациентов с кистозным фиброзом; у них возможно нарушение абсорбции ингибиторов кальциневрина [5].

Пожилые пациенты

У пациентов пожилого возраста следует особенно тщательно контролировать функцию почек. У пациентов с ревматоидным артритом в возрасте ≥ 65 лет при терапии циклоспорином в течение 3-4 месяцев чаще развивалась систолическая артериальная гипертензия и увеличение концентрации креатинина [5].

Некоторые нежелательные реакции циклоспорина (головокружение, нарушения зрения) могут отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Требуется соблюдать осторожность. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от указанных видов деятельности [1, 2, 3, 5].

При применении глазных капель: если после инстилляции временно снижается четкость зрения, до ее восстановления не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания [4].