Циклесонид (Ciclesonide)

Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Циклесонид проявляет низкое сродство к глюкокортикостероидным (ГКС) рецепторам. После ингаляции он с помощью ферментов превращается в лёгких в основной метаболит (дезциклесонид, С21-дезметилпропионилциклесонид), который обладает выраженной противовоспалительной активностью и поэтому считается активным метаболитом. Циклесонид подавляет воспалительные реакции в дыхательных путях и, таким образом, ослабляет симптомы бронхиальной астмы, улучшает функцию лёгких.

Клиническая эффективность и безопасность. В четырёх клинических исследованиях было показано, что циклесонид снижает гиперреактивность дыхательных путей на аденозинмонофосфат у гиперреактивных пациентов, причём максимальное действие наблюдалось при дозе 640 мкг. В другом исследовании предварительное лечение циклесонидом в течение семи дней значительно ослабило реакцию на ранней и поздней фазах после воздействия ингаляционного аллергена. Более того, было показано, что лечение ингаляционным циклесонидом снижает повышение количества воспалительных клеток (общее количество эозинофилов) и медиаторов воспаления в индуцированной мокроте. В контролируемом исследовании у 26 взрослых пациентов с астмой в течение 7 дней лечения измерялась 24-часовая AUC кортизола плазмы. По сравнению с плацебо при применении циклесонида в дозах 320, 640 и 1280 мкг/сут не наблюдалось статистически значимого снижения среднего временного показателя кортизола в плазме крови за 24 часа, а также не было выявлено дозозависимого эффекта. В клиническом исследовании с участием 164 мужчин и женщин, страдающих астмой, циклесонид применяли в дозах 320 мкг или 640 мкг/день в течение 12 недель. После применения 1 мкг и 250 мкг косинтропина не наблюдалось значительных изменений уровня кортизола в плазме крови по сравнению с плацебо. Двойные слепые плацебо-контролируемые исследования продолжительностью 12 недель у взрослых и подростков показали, что лечение циклесонидом привело к улучшению функции лёгких, определяемой по ОФВ₁ и пиковой скорости выдоха, улучшению контроля над симптомами астмы и снижению потребности в использовании ингаляционных бета₂-агонистов. В 12-недельном исследовании 680 пациентов с тяжёлой астмой, ранее получавших 500–1000 мкг флутиказона пропионата в день или его эквивалент, 87,3 % и 93,3 % пациентов не испытывали обострений во время лечения циклесонидом в дозе 160 или 640 мкг соответственно и применяли назначенную дозу в течение всего периода исследования. В конце 12-недельного исследования результаты показали статистически значимую разницу между дозами циклесонида 160 мкг и 640 мкг в день в отношении возникновения обострения после первого дня исследования: 43 пациента/339 (12,7 %) в группе 160 мкг в день и 23 пациента/341 (6,7 %) в группе 640 мкг в день (коэффициент риска = 0,526; p = 0,0134). Обе дозы циклесонида привели к одинаковым значениям ОФВ₁ через 12 недель. Нежелательные реакции, связанные с проведённым лечением, наблюдались у 3,8 % и 5 % пациентов, получавших циклесонид в дозе 160 или 640 мкг в сутки соответственно. Не проводилось исследований по сравнению суточных доз 160 мкг, 320 мкг и 640 мкг у пациентов с тяжёлой астмой. Другое 52-недельное исследование с участием 367 пациентов с лёгкой и умеренной астмой не выявило существенной разницы во влиянии более высоких доз циклесонида (320 или 640 мкг в день) по сравнению с более низкой дозой (160 мкг в день) на контролирование астмы.

Всасывание. Циклесонид вводится с пропеллентом HFA-134a и этанолом в виде аэрозольного раствора, демонстрируя линейную зависимость между различными дозами, силой ингаляции и системным воздействием. Пероральное или внутривенное введение меченного радиоактивным изотопом циклесонида показало, что степень абсорбции составляет 24,5 %. При приёме препарата внутрь биодоступность как циклесонида, так и активного метаболита незначительна (<0,5 % для циклесонида и <1 % для метаболита) в связи со значительным влиянием пресистемного метаболизма. Накопление циклесонида у здоровых пациентов в лёгких — свыше 50 %. В соответствии с этой цифрой системная биодоступность для активного метаболита после ингаляционной дозы — свыше 50 %. Так как биодоступность активного метаболита при приёме циклесонида внутрь менее 1 %, проглоченная доля ингаляционного средства не оказывает системного воздействия.

Распределение. После внутривенного введения здоровым пациентам циклесонид быстро распределяется вследствие его высокой липофильности. Объём распределения составляет в среднем 2,9 л/кг для циклесонида и 12,1 л/кг для дезциклесонида. Процент циклесонида, связанного с белками плазмы, — около 99 %, и процент активного метаболита — 98–99 %, что показывает почти полное связывание циркулирующего циклесонида/активного метаболита с белками плазмы.

Биотрансформация. Циклесонид гидролизуется до биологически активного метаболита посредством фермента эстеразы в лёгких. Активный метаболит циклесонида, главным образом, метаболизируется до гидроксилированных неактивных метаболитов посредством катализа с участием изофермента CYP3A4. Клиренс циклесонида составляет около 152 л/час и дезциклесонида — около 228 л/час, что свидетельствует о высокой степени экстракции вещества печенью.

Элиминация. Циклесонид выводится, главным образом, с калом как после перорального, так и после внутривенного введения, что говорит о преимущественном выделении его с жёлчью.

Особые группы. Пациенты с астмой: различий фармакокинетических параметров у пациентов с лёгкой формой астмы по сравнению со здоровыми людьми не выявлено. Пожилые люди: по данным популяционной фармакокинетики пожилой возраст не влияет на системную экспозицию активного метаболита. Почечная недостаточность: так как активный метаболит не выводится через почки, исследования у пациентов с ослабленной почечной функцией не проводились. Печёночная недостаточность: нарушение функции печени может повлиять на выведение кортикостероидов; у пациентов с печёночной недостаточностью отмечены удлинённый период полувыведения и небольшое увеличение времени удержания дезциклесонида (активного метаболита) в крови, вследствие чего не исключается накопление этого вещества при приёме препарата в высоких дозах. Дети: фармакокинетические параметры дезциклесонида идентичны для детей и взрослых.

• Бронхиальная астма у взрослых и подростков старше 12 лет (Аэрозоль для ингаляций дозированный (все дозировки))

• Гиперчувствительность к циклесониду.
• Детский возраст до 12 лет.

• Лёгочный туберкулёз в активной или хронической форме.
• Бактериальные, вирусные или грибковые инфекции дыхательных путей.

Беременность. Контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. Тем не менее после ингаляционного приёма препарата концентрация циклесонида в сыворотке крови очень низкая, следовательно, воздействие на эмбрион и потенциальная токсичность, влияющая на репродуктивную функцию, незначительны. В исследованиях на животных было показано, что применение глюкокортикостероидов вызывает пороки развития. Как и другие ингаляционные глюкокортикостероиды, циклесонид следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода. Следует использовать самую низкую эффективную дозу циклесонида, необходимую для достижения адекватного контроля астмы. Детей, рождённых от матерей, получавших кортикостероиды во время беременности, следует тщательно наблюдать на предмет гипоадренализма.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли циклесонид с грудным молоком при ингаляционном введении. Применение циклесонида у кормящих женщин следует рассматривать только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для ребёнка.

В источниках не указано.

Аэрозоль для ингаляций дозированный (взрослые и подростки старше 12 лет):

Дозируют индивидуально. Начальная доза должна быть подобрана в зависимости от тяжести состояния. При достижении оптимального клинического эффекта дозу следует снизить до минимальной, необходимой для контроля проявлений заболевания. Улучшение проявлений заболевания наступает в течение 24 часов после применения препарата. Максимальный эффект от лечения, как и с другими ингаляционными ГКС, достигается после 2–3-месячного применения. Препарат следует применять в течение длительного периода ежедневно; пациенты не должны прекращать лечение даже при отсутствии симптомов астмы.

Рекомендуемая доза составляет 160 мкг 1 раз в сутки; эта доза обеспечивает достижение контроля симптомов астмы у большинства пациентов. Препарат предпочтительно следует применять вечером, хотя применение дозы утром также считается эффективным; окончательное решение о времени введения дозы остаётся на усмотрение врача. У пациентов с тяжёлой астмой, а также при уменьшении или постепенной отмене терапии пероральными ГКС может применяться более высокая доза — до 640 мкг в сутки (по 320 мкг дважды в сутки). Доза циклесонида должна соответствовать тяжести заболевания пациента. После достижения контроля над симптомами астмы доза может быть постепенно снижена до минимально возможной, при которой сохраняется эффективный контроль заболевания; снижение дозы до 80 мкг 1 раз в сутки может быть эффективной поддерживающей дозой для некоторых пациентов.

Особые группы пациентов: пациенты пожилого возраста, пациенты с нарушением функции почек, пациенты с нарушением функции печени — коррекция дозы не требуется.

Дети: режим дозирования у подростков старше 12 лет не отличается от режима дозирования для взрослых. Безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте до 12 лет не установлены, данных недостаточно.

Способ применения: ингаляционно.

Инфекции и инвазии

Грибковые инфекции полости рта — Нечасто

Нарушения со стороны иммунной системы

Ангионевротический отёк — Редко

Гиперчувствительность — Редко

Психические нарушения

Психомоторная гиперактивность — Частота неизвестна

Нарушения сна — Частота неизвестна

Тревога — Частота неизвестна

Депрессия или агрессивность (преимущественно у детей) — Частота неизвестна

Изменение поведения (преимущественно у детей) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Усиленное сердцебиение — Редко

Нарушения со стороны сосудов

Повышение артериального давления — Редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Дисфония — Нечасто

Кашель после ингаляции — Нечасто

Парадоксальный бронхоспазм — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Нечасто

Рвота — Нечасто

Неприятный вкус — Нечасто

Боль в животе — Редко

Диспепсия — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Экзема — Нечасто

Кожная сыпь — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Ощущение раздражения и першения в горле — Нечасто

Сухость слизистой оболочки полости рта и глотки — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Острая: ингаляционное применение однократной дозы 2880 мкг циклесонида у здоровых добровольцев переносилось хорошо; вероятность острых токсических эффектов вслед за передозировкой ингаляционного циклесонида низка; после острой передозировки специального лечения не требуется. Хроническая: после продолжительного введения 1280 мкг циклесонида не наблюдалось клинических признаков подавления надпочечников, однако если превышение рекомендованной дозы продолжается в течение сверхдлительного периода времени, некоторая степень подавления надпочечников не может быть исключена.

Лечение. После острой передозировки необходимость специфического лечения отсутствует. Рекомендуется контролировать функцию надпочечников. В случаях передозировки циклесонидом терапия может быть продолжена дозой, достаточной для поддержания терапевтического эффекта.

Мощные ингибиторы CYP3A4

Данные in vitro показывают, что изофермент CYP3A4 является основным ферментом, вовлечённым в метаболизм активного метаболита циклесонида — дезциклесонида — у человека. В исследованиях лекарственного взаимодействия между циклесонидом и кетоконазолом, мощным ингибитором изофермента CYP3A4, воздействие активного метаболита дезциклесонида увеличивалось примерно в 3,5 раза, тогда как воздействие циклесонида не менялось. Исходя из этого, следует избегать одновременного применения потенциальных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола и ритонавира или нелфинавира) и циклесонида, за исключением случаев, когда польза превышает повышенный риск системных побочных эффектов кортикостероидов. Исследование взаимодействия циклесонида и эритромицина — субстрата изофермента CYP3A4 — не показало никаких взаимодействий между двумя веществами.

Препарат не показан для лечения астматического статуса или других острых эпизодов астмы, требующих интенсивных терапевтических мер, и не предназначен для снятия обострений астмы, при которых требуется ингаляционный бронходилататор короткого действия.

Печёночная недостаточность. Данных о применении у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью нет. Возможно повышенное воздействие препарата у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью, поэтому этих пациентов следует контролировать на предмет возможных системных эффектов.

Нарушение функции надпочечников. Преимущества ингаляционного циклесонида должны свести к минимуму потребность в пероральных стероидах. Однако у пациентов, переведённых с пероральных стероидов, сохраняется риск нарушения резерва надпочечников в течение значительного времени после перевода на ингаляционный циклесонид; вероятность появления соответствующих симптомов может сохраняться в течение некоторого времени. Этим пациентам может потребоваться специализированная консультация для определения степени поражения надпочечников перед плановыми процедурами. Возможность остаточного нарушения реакции надпочечников всегда следует учитывать в неотложных и плановых ситуациях, которые могут вызвать стресс, и учитывать соответствующее лечение кортикостероидами.

Перевод пациентов, получавших лечение пероральными ГКС, на циклесонид и их последующее ведение нуждается во внимании, так как восстановление сниженной функции надпочечников, вызванной продолжительной системной терапией ГКС, может занять некоторое время. У пациентов, принимавших системные ГКС в течение длительного периода времени или в высокой дозе, может наблюдаться подавление функции надпочечников; их функция надпочечников должна отслеживаться регулярно, а доза системных ГКС должна уменьшаться постепенно (после приблизительно одной недели — с уменьшением ежедневной дозы на 1 мг преднизолона или его эквивалент; для поддерживающей дозы преднизолона свыше 10 мг ежедневно могут оказаться целесообразными осторожно предпринятые большие снижения дозы на протяжении недельных интервалов). Некоторые пациенты могут испытывать чувство недомогания во время постепенной отмены системного ГКС, несмотря на сохранение или даже улучшение дыхательной функции; такие пациенты должны быть обследованы с целью исключения надпочечниковой недостаточности. При переводе пациентов с приёма системных ГКС на ингаляционную терапию могут проявляться аллергические реакции (например, аллергический ринит, экзема), которые раньше подавлялись системными препаратами; эти аллергии должны быть пролечены симптоматически антигистаминными средствами и/или средствами местного применения, включающими ГКС местного применения.

Любой ингаляционный ГКС может вызывать системные эффекты, особенно при длительном применении в высоких дозах, хотя вероятность их возникновения при применении ингаляционных ГКС намного ниже, чем при лечении пероральными ГКС. Возможные системные эффекты включают синдром Кушинга, кушингоидные черты, угнетение функции надпочечников, задержку роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракту и глаукому, центральную серозную хориоретинопатию, психомоторное возбуждение, нарушение сна, тревогу, депрессию или агрессию (особенно у детей). Поэтому при терапии бронхиальной астмы важно снижать дозу ингаляционного ГКС до самой низкой дозы, обеспечивающей эффективный контроль над симптомами. У пациентов, переведённых с пероральной терапии ГКС на ингаляционное лечение циклесонидом, может сохраняться снижение функции коры надпочечников в течение значительного периода времени после перевода; в подобных случаях рекомендуется проводить контроль резервной функции коры надпочечников и всегда иметь в виду возможность остаточного нарушения функции надпочечников в неотложных и плановых стрессовых ситуациях.

В случае недостаточного ответа на терапию ингаляционными ГКС или в случае обострения бронхиальной астмы следует рассмотреть вопрос об усилении ГКС-терапии (увеличение дозы препарата или курс пероральных ГКС), а при подозрении на инфекцию — о необходимости применения антибиотиков.

Парадоксальный бронхоспазм с усилением хрипов и другие симптомы сужения бронхов, появившиеся непосредственно после ингаляции, должны быть купированы при помощи ингаляции бронходилататора быстрого действия, что обычно приводит к быстрому облегчению. Пациент должен быть осмотрен, и терапия должна продолжаться только в том случае, если после взвешенного рассмотрения ожидаемый эффект выше, чем возможный риск. Должна быть принята во внимание взаимосвязь между степенью тяжести астмы и общей предрасположенностью к острым бронхиальным реакциям.

Следует избегать одновременного лечения кетоконазолом или другими мощными ингибиторами CYP3A4, за исключением случаев, когда польза превышает повышенный риск системных побочных эффектов кортикостероидов.

Нарушение зрения. Может наблюдаться при системном и местном применении кортикостероидов. Если у пациента наблюдаются такие симптомы, как нечёткость зрения или другие нарушения зрения, следует рассмотреть возможность направления пациента к офтальмологу для оценки возможных причин, которые могут включать катаракту, глаукому или редкие заболевания, такие как центральная серозная хориоретинопатия.

Дети. Препарат противопоказан детям до 12 лет. Действие ингаляционных ГКС при длительном применении у детей до конца не выяснено. Врач должен постоянно наблюдать за развитием роста детей, принимающих ГКС в течение длительного периода; если рост замедляется, терапия должна быть пересмотрена с целью уменьшения дозы ингаляционного ГКС, по возможности до наименьшей дозы, с помощью которой поддерживается постоянный контроль за проявлениями астмы. Доза может быть уменьшена у пациентов, нуждающихся в пероральных ГКС.

Циклесонид не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.