Холина фенофибрат (Choline fenofibrate)

Активным веществом препарата является фенофиброевая кислота — активный метаболит холина фенофибрата. Активируя PPAR-альфа (альфа-рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом), фенофиброевая кислота усиливает липолиз и выведение из плазмы крови атерогенных липопротеинов с высоким содержанием триглицеридов путем активации липопротеинлипазы и уменьшения синтеза апопротеина CIII (ингибитора активности липопротеиновой липазы). Активация PPAR-альфа также приводит к усилению синтеза липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и апопротеинов AI и AII. Описанные эффекты фенофиброевой кислоты на липопротеины приводят к уменьшению содержания атерогенных липопротеинов низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП), к числу которых относится апопротеин B, и увеличению содержания фракции липопротеинов высокой плотности, к числу которых относятся апопротеины AI и AII. Кроме того, за счет коррекции нарушений синтеза и катаболизма ЛПОНП, фенофибрат повышает клиренс ЛПНП и снижает содержание плотных частиц ЛПНП небольшого размера, повышение которых наблюдается у пациентов с атерогенным фенотипом липидов — частым нарушением у пациентов с риском ишемической болезни сердца. Применение фенофибрата снижает концентрацию общего холестерина и триглицеридов при повышении концентрации ЛПВП. Не установлено преимуществ препарата по снижению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности по сравнению с монотерапией ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Фенофибрат в дозе, эквивалентной 135 мг препарата, не показал снижения частоты развития ишемической болезни сердца (ИБС) и смертности в большом рандомизированном контролируемом исследовании у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Основным плазменным метаболитом холина фенофибрата является фенофиброевая кислота. Концентрации фенофиброевой кислоты в плазме крови после назначения препарата в дозе 135 мг в капсулах с модифицированным высвобождением эквивалентны таковым при приеме капсулы 200 мг тонкодисперсного фенофибрата во время приема пищи.

Всасывание. Фенофиброевая кислота хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Абсолютная биодоступность фенофиброевой кислоты составляет приблизительно 81%. Максимальная концентрация фенофиброевой кислоты в плазме крови определяется в течение 4–5 часов после однократного приема натощак. Содержание фенофиброевой кислоты в плазме крови, согласно показателям Cmax и AUC, значительно не отличается при приеме натощак и после приема пищи.

Распределение. При длительном применении препарата концентрация фенофиброевой кислоты в плазме крови достигает постоянного значения в течение 8 дней. Постоянные концентрации фенофиброевой кислоты приблизительно равны двойной однократной дозе. Связывание с белками сыворотки крови составляет приблизительно 99%.

Биотрансформация. Фенофиброевая кислота первоначально коньюгируется с глюкуроновой кислотой, а затем выводится почками. Небольшое количество фенофиброевой кислоты декарбоксилируется до бензгидрольного метаболита, который, в свою очередь, коньюгируется с глюкуроновой кислотой и выводится почками. Данные по метаболизму in vivo указывают на то, что фенофиброевая кислота не подвергается окислению в значительной степени (например, системой изоферментов цитохрома P450).

Элиминация. После абсорбции препарат выводится почками в виде фенофиброевой кислоты и глюкуронида фенофиброевой кислоты. Период полувыведения фенофиброевой кислоты (Т½) — около 20 часов, что позволяет назначать препарат один раз в сутки.

• Комбинированная терапия с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) смешанной дислипидемии (тип IIa, IIb по Фредриксону) с целью снижения триглицеридов (ТГ) и повышения концентрации ЛПВП у пациентов с ИБС или с высоким риском развития ИБС (E78.2) (Капсулы с модифицированным высвобождением 45 мг, 135 мг)
• Снижение концентрации ТГ у пациентов с тяжелой гипертриглицеридемией (дислипидемия IV, V тип по Фредриксону) (E78.1, E78.3) (Капсулы с модифицированным высвобождением 45 мг, 135 мг)
• Снижение повышенной концентрации ЛПНП, общего холестерина, триглицеридов и АпоB и повышение концентрации ЛПВП у пациентов с первичной гиперлипидемией или смешанной дислипидемией (тип IIa, IIb, III, IV по Фредриксону) (E78.0, E78.2) (Капсулы с модифицированным высвобождением 45 мг, 135 мг)

• Гиперчувствительность к холина фенофибрату, фенофиброевой кислоте или фенофибрату;
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• печеночная недостаточность (включая билиарный цирроз печени и персистирующее нарушение функции печени неясной этиологии);
• заболевания желчного пузыря;
• острый или хронический панкреатит, за исключением острого панкреатита вследствие тяжелой гипертриглицеридемии;
• наличие в анамнезе фотосенсибилизации или фототоксичности при лечении фибратами или кетопрофеном;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• беременность;
• период лактации.

При одновременном приеме со статинами необходимо дополнительно ознакомиться с разделом «Противопоказания» инструкции по медицинскому применению соответствующего статина.

• Гипотиреоз;
• злоупотребление алкоголем;
• пожилой возраст;
• отягощенный анамнез по наследственным мышечным заболеваниям;
• одновременный прием пероральных антикоагулянтов;
• одновременный прием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов).

Беременность. Нет данных о применении препарата беременными женщинами. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат не должен применяться во время беременности, за исключением случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли фенофиброевая кислота с грудным молоком; выделение фенофиброевой кислоты с молоком не исследовано на животных. Решение о продолжении грудного вскармливания или продолжении терапии должно приниматься только после сопоставления пользы грудного вскармливания с потенциальным риском для грудного ребенка и пользы терапии для матери.

В источниках данные о влиянии холина фенофибрата на фертильность не представлены.

Перед назначением препарата в качестве монотерапии или при одновременном приеме со статинами должна быть назначена соответствующая гиполипидемическая диета, которая должна соблюдаться и во время лечения. Капсулы с модифицированным высвобождением следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой, независимо от приема пищи. Максимальная суточная доза — 135 мг.

Взрослые, комбинированная терапия с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) при смешанной дислипидемии: возможен одновременный прием препарата в дозе 135 мг со статином у пациентов со смешанной дислипидемией; суточная доза может быть принята в то же время, что и статин, согласно рекомендациям дозировки для каждого препарата. Комбинированная терапия максимальной дозы статина с холина фенофибратом клинически не изучена, вследствие чего ее следует избегать за исключением случаев, когда польза терапии превышает возможный риск.

Взрослые, тяжелая гипертриглицеридемия: начальная доза составляет 45 мг или 135 мг один раз в сутки. Дозировка должна быть индивидуально подобрана в зависимости от реакции пациента и откорректирована в случае необходимости после повторных определений липидов в интервале 4–8 недель. Максимальная доза составляет 135 мг один раз в сутки.

Взрослые, первичная гиперлипидемия или смешанная дислипидемия: доза составляет 135 мг один раз в сутки.

Пожилые пациенты: выбор дозы должен осуществляться с учетом функции почек.

Пациенты с почечной недостаточностью: лечение должно быть начато с дозы 45 мг один раз в сутки у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–80 мл/мин). Доза может быть увеличена только после оценки влияния препарата на почечную функцию и концентрацию липидов. Следует избегать назначения препарата пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Инфекции и инвазии

Назофарингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Снижение гемоглобина — Часто

Снижение количества лейкоцитов — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Головокружение — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Тромбоэмболия (легочная эмболия, тромбоз глубоких вен) — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе, тошнота, рвота, диарея, метеоризм, запор, диспепсия — Часто

Панкреатит — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печеночных» трансаминаз (АЛТ, АСТ) — Часто

Холелитиаз — Нечасто

Гепатит — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная аллергия (сыпь, зуд, крапивница) — Часто

Алопеция — Нечасто

Реакции фоточувствительности — Нечасто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечные нарушения (миалгия, миозит, мышечные спазмы и слабость), артралгия, боль в спине, боль в конечностях — Нечасто

Острый некроз скелетных мышц (рабдомиолиз) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Половая дисфункция — Нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение концентрации креатинина в крови — Часто

Увеличение концентрации мочевины в крови — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Интерстициальный легочный процесс — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышенная утомляемость, боль — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Случаи передозировки не описаны.

Лечение. Специфический антидот неизвестен. При передозировке показана общая поддерживающая терапия, включая контроль показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Выведение неабсорбированного препарата должно быть достигнуто путем вызывания рвоты или промывания желудка, поддержание проходимости дыхательных путей. Гемодиализ неэффективен, поскольку фенофиброевая кислота в значительной степени связывается с белками плазмы крови.

Пероральные антикоагулянты

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении фенофиброевой кислоты с пероральными антикоагулянтами группы кумарина. Фенофиброевая кислота усиливает действие непрямых коагулянтов и может повышать риск кровотечений, что приводит к увеличению протромбинового времени/МНО. Рекомендуется проводить регулярный контроль протромбинового времени/МНО и подбор дозы перорального антикоагулянта до момента стабилизации показателей с целью предотвращения геморрагических осложнений.

Циклоспорин

Поскольку применение циклоспорина может приводить к нефротоксичности с уменьшением клиренса креатинина и повышением концентрации креатинина в сыворотке крови, а почечная экскреция — основной путь выведения препаратов группы фибратов, включая фенофиброевую кислоту, существует риск, что взаимодействие данных препаратов приведет к снижению почечной функции. Необходимо тщательно взвесить пользу и риск применения фенофиброевой кислоты в сочетании с иммунодепрессантами и другими потенциально нефротоксическими препаратами и использовать наименьшую эффективную дозу.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

При одновременном приеме фенофибрата или фенофиброевой кислоты с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы может возрастать риск развития тяжелого токсического воздействия на мышцы. Подобная комбинированная терапия должна назначаться с осторожностью, а пациенты должны тщательно обследоваться на предмет проявлений токсического повреждения мышц (см. раздел «Особые указания»). Клинически значимые фармакокинетические взаимодействия с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатин, флувастатин, правастатин, розувастатин и симвастатин) и эзетимибом не выявлены, однако фармакодинамическое взаимодействие не может быть исключено. Коррекции дозы фенофиброевой кислоты или одновременно принимаемых препаратов не требуется.

Гипогликемические препараты для приема внутрь

Не выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между фенофибратом или фенофиброевой кислотой и росиглитазоном, метформином, глимепиридом, а также омепразолом. Коррекции дозы холина фенофибрата или одновременно принимаемых препаратов не требуется. В исследовании in vitro с использованием микросом печени человека показано, что фенофиброевая кислота не является ингибитором изоферментов CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 или CYP1A2 цитохрома P450. В терапевтических концентрациях фенофиброевая кислота является слабым ингибитором изоферментов CYP2C8, CYP2C19 и CYP2A6, а также умеренным ингибитором изофермента CYP2C9.

Скелетные мышцы. Монотерапия фибратами и статинами увеличивает риск развития миозита и миопатии, связанных с рабдомиолизом. Данные экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что риск рабдомиолиза повышается при одновременном приеме фибратов и статинов. Риск серьезного токсического воздействия на мышцы, по всей видимости, увеличивается у пожилых пациентов и у больных с сахарным диабетом, почечной недостаточностью или гипотиреозом. Миопатию можно заподозрить у пациентов с диффузными миалгиями, болезненностью мышц или мышечной слабостью и/или выявленным повышением активности КФК (креатинфосфокиназы). Пациенты должны немедленно сообщить о возникновении необъяснимых болей в мышцах, болезненности или мышечной слабости, особенно если данные симптомы сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У пациентов, предъявляющих подобные жалобы, необходимо определить активность КФК. В случае значительного повышения активности КФК (более чем в 5 раз от верхней границы нормы) или диагностировании миозита или миопатии, препарат и статин должны быть отменены.

Почечная функция. При применении препарата в качестве монотерапии или в сочетании со статинами у пациентов отмечалось обратимое повышение концентрации креатинина в сыворотке крови. Повышение концентрации креатинина, в целом, было стабильным в течение времени без признаков дальнейшего увеличения при длительной терапии, с тенденцией к возврату к начальным значениям после отмены лечения. Клиническое значение данных наблюдений не установлено. У пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется проводить контроль почечной функции. Контроль почечной функции необходимо проводить пациентам с риском развития почечной недостаточности, а именно пациентам пожилого возраста и пациентам с сахарным диабетом. Лечение должно быть отменено в случае увеличения концентрации креатинина более чем на 50% от верхней границы нормы. Рекомендуется определять концентрацию креатинина на протяжении первых 3 месяцев после начала лечения, а также периодически после его окончания.

Функция печени. При применении препарата в дозе 135 мг один раз в сутки в качестве монотерапии или при одновременном приеме с низкими или средними дозами статинов наблюдается повышение активности «печеночных» трансаминаз (АСТ, АЛТ) в сыворотке крови. Имеются данные о том, что при терапии фенофибратом в течение нескольких недель — лет происходит развитие гепатоцеллюлярного, хронического активного и холестатического гепатита. Имеются сообщения о чрезвычайно редких случаях цирроза печени, сопровождающихся хроническим активным гепатитом. На протяжении всего лечения необходим регулярный контроль функции печени, включая активность АЛТ и АСТ в сыворотке крови. Лечение должно быть прекращено при повышении уровня ферментов более чем в 3 раза от верхней границы нормы.

Панкреатит. При терапии препаратами группы фибратов были зарегистрированы случаи панкреатита. Возникновение панкреатита может быть связано с отсутствием эффекта от лечения у больных с тяжелой гипертриглицеридемией, прямым воздействием лекарственного средства или вторичным явлением, обусловленным камнем в желчных протоках или формированием осадка с обструкцией общего желчного протока.

Нет данных о влиянии холина фенофибрата на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Однако имеются сообщения о развитии головокружения и повышенной утомляемости в период лечения (см. раздел «Нежелательные лекарственные реакции»). Это следует учитывать при выполнении вышеуказанных действий.