Хлорпротиксен (Chlorprothixene)

Хлорпротиксен является нейролептиком, производным тиоксантена. Оказывает антипсихотическое, выраженное седативное и умеренное антидепрессивное действие [1,2].

Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Антипсихотическое действие нейролептиков связывают с блокадой дофаминовых рецепторов, а также, возможно, блокадой 5-НТ (5-гидрокситриптаминовых) рецепторов. In vivo хлорпротиксен обладает высоким сродством к дофаминовым рецепторам типа D1 и D2. Хлорпротиксен также обладает высоким сродством к 5-НТ2-рецепторам, α1-адренорецепторам, гистаминовым (Н1) и холинергическим мускариновым рецепторам. Профиль рецепторного связывания хлорпротиксена очень сходен с таковым у клозапина, однако он обладает примерно в 10 раз более высоким сродством к дофаминовым рецепторам [1,2].

В ходе всех поведенческих исследований, проводимых с целью оценки нейролептической активности (блокирование дофаминовых рецепторов), было подтверждено, что хлорпротиксен является сильнодействующим нейролептиком. В рамках экспериментальных моделей in vivo была выявлена корреляция между сродством к дофаминовым D2 рецепторам in vitro и средней суточной дозой антипсихотического препарата, назначаемого перорально [2].

В клинической практике хлорпротиксен применяется при высоких дозировках (низкая активность) как нейролептик широкого спектра действия, обладающий седативным эффектом, который назначается в соответствии со значительным количеством показаний к применению [2].

Хлорпротиксен уменьшает выраженность либо устраняет тревогу, обсессии, психомоторное возбуждение, беспокойство, бессонницу, а также галлюцинации, бред и другие психотические симптомы. Очень низкая частота развития экстрапирамидных эффектов (около 1 %) и поздней дискинезии (около 0,05 %) свидетельствуют, что хлорпротиксен может с успехом использоваться для поддерживающей терапии пациентов с психотическими расстройствами [1,2].

Низкие дозы хлорпротиксена обладают антидепрессивным эффектом, что делает полезным применение препарата при психических расстройствах, характеризующихся тревогой, депрессией и беспокойством. Также при терапии хлорпротиксеном уменьшается выраженность ассоциированных психосоматических симптомов. Хлорпротиксен не вызывает привыкания, зависимости или формирования толерантности. Кроме того, хлорпротиксен потенцирует действие анальгетиков, обладает собственным анальгетическим эффектом, а также противозудным и противорвотным действием [1,2].

Всасывание. При приеме внутрь максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается примерно через 2 часа (диапазон 0,5–6 часов). Средняя биодоступность хлорпротиксена при приеме внутрь составляет около 12 % (диапазон 5–32 %) [1,2].

Распределение. Кажущийся объем распределения (Vdβ) составляет около 15,5 л/кг. Связывание с белками плазмы крови составляет более 99 %. Хлорпротиксен проникает через плацентарный барьер [1,2].

Биотрансформация. Метаболизм хлорпротиксена осуществляется преимущественно путем сульфоокисления и N-деметилирования боковой цепи. В меньшей степени выражено гидроксилирование кольца и N-окисление. Хлорпротиксен определяется в желчи, что свидетельствует о наличии кишечно-печеночной циркуляции препарата. Метаболиты хлорпротиксена лишены нейролептической активности [1,2].

Элиминация. Период полувыведения (T1/2) составляет около 16 часов (диапазон 4–33 часа). Средний системный клиренс (Cls) соответствует примерно 1,2 л/мин. Экскреция хлорпротиксена осуществляется с калом и мочой [1,2].

Особые группы пациентов. У женщин, кормящих грудью, хлорпротиксен в незначительных количествах выделяется с молоком. Показатель соотношения концентрации препарата в материнском молоке и в плазме крови варьирует от 1,2 до 2,6. Не было обнаружено различий концентраций в плазме крови или скорости выведения между контрольной группой и группой пациентов, страдающих алкоголизмом, независимо от того были ли последние во время исследования трезвыми или в состоянии острой интоксикации [1,2].

• Гиперчувствительность к хлорпротиксену;
• Повышенная чувствительность к препаратам группы тиоксантенов;
• Сосудистый коллапс, угнетение сознания любого происхождения (в том числе вызванное приемом алкоголя, барбитуратов или опиатов), кома;
• Известные некоррегируемые гипокалиемия или гипомагниемия;
• Наличие в анамнезе пациентов клинически значимых сердечно-сосудистых заболеваний (например, брадикардии (частота сердечных сокращений меньше 50 ударов в минуту), недавно перенесенного инфаркта миокарда, декомпенсированной сердечной недостаточности, сердечной гипертрофии, аритмий, при которых назначают антиаритмики IA и III классов), желудочковых аритмий или полиморфной желудочковой тахикардии по типу «пируэт» (Torsade de Pointes);
• Врожденный синдром удлиненного интервала QT или приобретенный удлиненный интервал QT (QTc свыше 450 мсек у мужчин и 470 мсек у женщин);
• Одновременный прием с препаратами, значительно удлиняющими интервал QT.

• Органические заболевания головного мозга;
• Умственная отсталость;
• Судорожные расстройства;
• Тяжелая печеночная и почечная недостаточность;
• Беременность, период грудного вскармливания;
• Возраст до 18 лет (из-за недостаточности проведения контролируемых клинических исследований);
• Феохромоцитома;
• Пролактин-зависимые опухоли;
• Выраженная артериальная гипотензия и ортостатическая дисрегуляция;
• Болезнь Паркинсона;
• Болезни системы кроветворения;
• Гипертиреоз;
• Нарушение мочеиспускания, задержка мочи;
• Стеноз привратника (пилоростеноз), кишечная непроходимость;
• Психоорганический синдром;
• Заболевания печени, почек и сердечно-сосудистой системы на поздних стадиях;
• Тяжелая псевдопаралитическая миастения;
• Доброкачественная гиперплазия предстательной железы;
• Сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе и наличие случаев удлиненного интервала QT в семейном анамнезе;
• Пациенты пожилого возраста с факторами риска развития инсульта.

Беременность. Клинический опыт применения хлорпротиксена у беременных женщин ограничен. Препарат не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для пациентки превышает возможный риск для плода. Новорожденные, подвергающиеся воздействию нейролептиков (в том числе хлорпротиксена) во время третьего триместра беременности, подвержены риску развития нежелательных реакций, в том числе экстрапирамидных симптомов и/или синдрома «отмены», которые могут варьировать по степени тяжести и продолжительности после родов. Были зафиксированы случаи возбуждения, повышенного и пониженного тонуса, тремора, сонливости, респираторного дистресс-синдрома, а также нарушений питания. Поэтому новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением неонатолога. Исследования влияния на репродуктивную функцию у животных не показали увеличения частоты аномалий плода или других вредных влияний на репродукцию [1,2].

Лактация. Поскольку хлорпротиксен обнаруживается в грудном молоке в незначительных концентрациях, препарат вряд ли будет оказывать негативное воздействие на ребенка при применении в терапевтических дозах. Доза, попадающая в организм ребенка, составляет около 2 % от суточной материнской дозы, скорректированной по массе тела. Грудное вскармливание может быть продолжено во время лечения хлорпротиксеном, если это считается клинически необходимым, однако рекомендуется проводить наблюдение за ребенком, в особенности в течение первых 4-х недель после родов [1,2].

При применении хлорпротиксена были зафиксированы такие нежелательные реакции, как гиперпролактинемия, галакторея, аменорея, нарушения эякуляции, а также эректильная дисфункция. Эти нежелательные реакции могут оказывать отрицательное влияние на сексуальную функцию и фертильность женщин и/или мужчин. В случае появления клинически значимых гиперпролактинемии, галактореи, аменореи или проявлений сексуальной дисфункции необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозировки (если это возможно) или отмене препарата. Указанные нежелательные реакции являются обратимыми после отмены препарата. Потенциальное влияние лекарственного средства на фертильность на животных не изучалось [1,2].

Способ применения. Внутрь, целиком, запивая водой [1,2].

Режим дозирования. Дозировка подбирается индивидуально в зависимости от состояния пациента. Как правило, в начале лечения назначаются небольшие дозы, которые увеличиваются до оптимального эффективного уровня так быстро, как это возможно в зависимости от терапевтического отклика [1,2].

• Шизофрения и другие психозы. Маниакальные состояния. Лечение начинают с 50–100 мг в сутки, постепенно наращивая дозу до достижения оптимального эффекта, обычно до 300 мг/сутки. В отдельных случаях доза может быть увеличена до 1200 мг в сутки. Поддерживающая доза обычно составляет 100–200 мг в сутки. Суточную дозу обычно делят на 2–3 приема, учитывая седативное действие хлорпротиксена, рекомендуется назначать меньшую часть суточной дозы в дневное время, а большую часть — вечером [1,2].
• Абстинентный синдром при алкоголизме и наркоманиях. Суточная доза, разделенная на 2–3 приема, составляет 500 мг в течение периода длительностью до 7 дней. После исчезновения проявлений абстиненции доза постепенно снижается. Поддерживающая доза 25–75 мг в сутки позволяет стабилизировать состояние, уменьшает риск развития очередного запоя. Может потребоваться дальнейшее уменьшение дозы [1,2].
• Депрессивные состояния, неврозы, психосоматические расстройства. Препарат может применяться при депрессиях, особенно сочетающихся с тревогой, напряжением, в качестве дополнения к терапии антидепрессантами или самостоятельно, а также при неврозах и психосоматических нарушениях, сопровождающихся тревогой и депрессивными расстройствами, в дозе до 75 мг в сутки. Суточная доза, как правило, делится на 2–3 приема. Поскольку прием хлорпротиксена не вызывает развития привыкания или лекарственной зависимости, он может применяться длительно. Максимальная доза составляет 150 мг в сутки [1,2].
• Нарушения сна (бессонница). По 25 мг за 1 час до сна однократно [1,2].
• Эпилепсия и олигофрения, сочетающиеся с психическими нарушениями. Суточная доза составляет 50 мг и, как правило, делится на 2–3 приема. Суточная доза может быть увеличена до 75–100 мг в сутки. При эпилепсии следует сохранять адекватную дозировку противосудорожного средства [1,2].
• Боли (хронические боли). Способность хлорпротиксена потенцировать действие анальгетиков может быть использована при лечении пациентов с болями. В этих случаях хлорпротиксен назначают в дозах от 75 до 300 мг в сутки, возможно применение совместно с анальгетиками [1,2].

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста: дозировка подбирается индивидуально; диапазон доз составляет 25–75 мг в сутки [1,2].

Пациенты с нарушением функции печени: дозировку следует подбирать с осторожностью, а также по возможности проводить мониторинг уровня препарата в сыворотке крови [1,2].

Пациенты с нарушением функции почек: дозировку следует подбирать с осторожностью, а также по возможности проводить мониторинг уровня препарата в сыворотке крови [1,2].

Дети: безопасность и эффективность хлорпротиксена у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют [1,2].

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Сонливость, кома, судороги, шок, экстрапирамидные расстройства, гипертермия/гипотермия. В тяжелых случаях — почечная недостаточность. Изменения параметров ЭКГ, удлинение интервала QT, «пируэтная» желудочковая тахикардия (Torsade de Pointes), остановка сердца и желудочковые аритмии наблюдались при одновременной передозировке с препаратами, влияющими на сердечную деятельность [1,2].

Лечение. Симптоматическое и поддерживающее. Как можно раньше после приема должно быть произведено промывание желудка, рекомендуется применение активированного угля. Должны быть приняты меры, направленные на поддержание деятельности дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Не следует использовать адреналин, так как это может привести к последующему понижению АД. Судороги можно купировать диазепамом, а экстрапирамидные расстройства — бипериденом [1,2].

Доза от 2,5 г до 4 г может быть летальной (у детей примерно 4 мг/кг). Некоторые взрослые выживали после приема 10 г, 3-летний ребенок выжил после приема 1000 мг [1,2].

Средства, угнетающие ЦНС

Хлорпротиксен может усиливать седативное действие этанола и эффекты барбитуратов и других веществ, угнетающих центральную нервную систему (ЦНС) [1,2].

Гуанетидин и антигипертензивные препараты

Препарат не следует назначать вместе с гуанетидином и аналогично действующими средствами, так как нейролептики могут увеличивать или уменьшать эффект антигипертензивных препаратов; антигипертензивный эффект гуанетидина и аналогично действующих препаратов уменьшается [1,2].

Препараты лития

Одновременное применение нейролептиков и препаратов лития повышает риск нейротоксичности [1,2].

Трициклические антидепрессанты

Трициклические антидепрессанты и нейролептики взаимно ингибируют метаболизм друг друга [1,2].

Леводопа и адренергические препараты

Хлорпротиксен может снижать эффективность леводопы и адренергических препаратов [1,2].

Метоклопрамид и пиперазин

При одновременном применении метоклопрамида и пиперазина увеличивается риск развития экстрапирамидных симптомов [1,2].

Дисульфирам

Антигистаминный эффект хлорпротиксена может уменьшить или элиминировать симптоматику дисульфирам-этаноловой реакции [1,2].

Препараты, значительно удлиняющие интервал QT

Увеличение интервала QT на ЭКГ, связанное с лечением нейролептиками, может усугубляться при одновременном приеме других препаратов, которые значительно увеличивают интервал QT. Одновременное применение противопоказано со следующими препаратами: антиаритмические средства IA и III классов (например, хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид), некоторые антипсихотические препараты (например, тиоридазин), некоторые антибиотики из группы макролидов (например, эритромицин), некоторые антигистаминные препараты (например, терфенадин, астемизол), некоторые антибиотики из группы хинолонов (например, гатифлоксацин, моксифлоксацин), цизаприд и препараты лития. Следует избегать одновременного приема хлорпротиксена и указанных выше препаратов [1,2].

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики

Следует с осторожностью применять хлорпротиксен одновременно с препаратами, вызывающими электролитные нарушения (тиазидные и тиазидоподобные диуретики), и препаратами, способными повысить концентрацию хлорпротиксена в плазме крови, из-за возможного увеличения риска удлинения интервала QT и возникновения опасных для жизни аритмий [1,2].

Ингибиторы CYP2D6

Нейролептики метаболизируются изоферментами системы цитохрома Р450 в печени. Препараты, которые ингибируют изофермент CYP2D6 (например, пароксетин, флуоксетин, хлорамфеникол, дисульфирам, изониазид, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), пероральные контрацептивы, в меньшей степени — буспирон, сертралин или циталопрам), могут повышать концентрацию хлорпротиксена в плазме крови [1,2].

Антихолинергические препараты

Одновременное применение хлорпротиксена и лекарственных препаратов с установленным антихолинергическим действием усиливает их антихолинергические эффекты [1,2].

Другие антипсихотические средства

Следует избегать одновременного применения других антипсихотических препаратов [1,2].

Злокачественный нейролептический синдром. На фоне применения любого нейролептика существует вероятность развития злокачественного нейролептического синдрома (гипертермия, мышечная ригидность, флюктуация сознания, нестабильность вегетативной нервной системы). Пациенты с уже имеющимся психоорганическим синдромом, задержкой психического развития, а также лица, злоупотребляющие опиатами и алкоголем, составляют значительную долю среди летальных исходов. Лечение: отмена нейролептика, симптоматическая терапия и общие поддерживающие лечебные меры; могут оказаться эффективными дантролен и бромокриптин. После приема нейролептиков внутрь симптомы могут сохраняться на протяжении более одной недели [1,2].

Острые приступы глаукомы вследствие расширения зрачка могут возникать у пациентов с редким синдромом мелкой передней камеры глаза [1,2].

Контроль интервала QT. В связи с риском развития злокачественных аритмий препарат следует применять с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и у пациентов с наличием случаев удлиненного интервала QT в семейном анамнезе. До начала лечения следует обязательно провести исследование электрокардиограммы (ЭКГ). Препарат противопоказан, если интервал QTc на исходном уровне составляет более 450 мсек у мужчин и 470 мсек у женщин. Во время лечения необходимость проведения мониторинга ЭКГ должна оцениваться врачом с учетом индивидуальных особенностей пациента. В период лечения следует уменьшить дозировку в случае удлинения интервала QT или прекратить терапию, если QTc составляет > 500 мсек [1,2].

Электролитный баланс. Во время лечения рекомендуется проводить периодическую оценку водно-электролитного баланса [1,2].

Комбинация с антипсихотическими средствами. Следует избегать одновременного применения других антипсихотических препаратов [1,2].

Осторожность при сопутствующих заболеваниях. Как и другие нейролептики, препарат следует применять с осторожностью пациентам с психоорганическим синдромом, судорогами, заболеваниями печени, почек и сердечно-сосудистой системы на поздних стадиях, а также пациентам с тяжелой псевдопаралитической миастенией и доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с феохромоцитомой, пролактин-зависимыми опухолями, выраженной артериальной гипотензией и ортостатической дисрегуляцией, болезнью Паркинсона, болезнями системы кроветворения, гипертиреозом, нарушением мочеиспускания, задержкой мочи, стенозом привратника (пилоростенозом), кишечной непроходимостью [1,2].

Влияние на углеводный обмен. Как и другие психотропные средства, хлорпротиксен может изменить концентрацию инсулина и глюкозы в крови, поэтому пациентам с сахарным диабетом может потребоваться коррекция доз противодиабетических препаратов (инсулина или гипогликемических препаратов для приема внутрь) [1,2].

Длительная терапия. Пациенты, проходящие длительное лечение, особенно с применением высоких доз, подлежат тщательному контролю в динамике с периодической оценкой необходимости снижения поддерживающей дозы [1,2].

Венозная тромбоэмболия. Сообщалось о случаях развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) на фоне приема антипсихотических препаратов. В связи с тем, что пациенты, находящиеся на лечении антипсихотическими препаратами, часто входят в группу риска развития ВТЭ, до начала и во время лечения хлорпротиксеном необходимо определить факторы риска развития ВТЭ и предпринять меры предосторожности [1,2].

Приапизм. Сообщалось, что антипсихотические средства, обладающие адреноблокирующим действием, могут вызывать приапизм; возможно, что и хлорпротиксен также обладает этим свойством. В случае возникновения тяжелого приапизма может потребоваться медицинское вмешательство. Пациентов следует предупредить о необходимости экстренного обращения за медицинской помощью в случае появления объективных и субъективных признаков приапизма [1,2].

Пациенты пожилого возраста. По данным рандомизированных плацебо-контролируемых исследований в популяции пациентов с деменцией назначение некоторых атипичных нейролептиков сопровождалось примерно 3-кратным повышением риска цереброваскулярных нежелательных реакций. Механизм повышения риска неизвестен; подобное повышение риска нельзя исключить для иных нейролептиков и других групп пациентов. У пациентов с факторами риска развития инсульта препарат следует применять с осторожностью. Пациенты пожилого возраста особенно подвержены риску развития ортостатической гипотензии [1,2].

Данные двух больших наблюдательных исследований показали, что у пациентов пожилого возраста с деменцией, принимавших антипсихотические препараты, отмечалось незначительное повышение риска смерти по сравнению с пациентами, не принимавшими нейролептики. Достаточных данных для точной оценки величины риска и причин его повышения нет. Препарат не зарегистрирован для лечения поведенческих расстройств у пациентов пожилого возраста с деменцией [1,2].

Синдром «отмены». Резкое прекращение приема хлорпротиксена может сопровождаться возникновением реакций отмены. Наиболее частые симптомы — тошнота, рвота, анорексия, диарея, ринорея, потоотделение, миалгии, парестезии, бессонница, нервозность, тревога и ажитация. Пациенты могут также испытывать головокружение, дополнительное ощущение тепла и холода и тремор. Симптомы, как правило, начинаются в течение 1–4 дней после отмены и уменьшаются в течение 7–14 дней [1,2].

Препарат является лекарственным средством, обладающим седативным действием. У пациентов, получающих психотропные средства, могут отмечаться некоторые нарушения общего внимания и концентрации, поэтому они должны быть предупреждены о необходимости соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и работе с механизмами [1,2].